Vergleich diagnostischer Methoden des Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser-Syndroms anhand der VCUAM-Klassifikation

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1 Frauenklinik des Universitätsklinikums der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Direktor: Prof. Dr. M. W. Beckmann Vergleich diagnostischer Methoden des Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser-Syndroms anhand der VCUAM-Klassifikation Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Vorgelegt von Erika Wiesinger geboren in Fürth

2 Gedruckt mit der Erlaubnis der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. Jürgen Schüttler Referent: Prof. Dr. med. Andreas Müller Koreferent: Prof. Dr. med. Matthias W. Beckmann Tag der mündlichen Prüfung: 7. und 11. November 2011

3 I Inhaltsverzeichnis 1. Zusammenfassung Deutsch Englisch Einleitung Definition, Epidemiologie und Geschichtliches Embryologie und Pathomechanismus Klinik und Probleme Diagnosestellung Therapie Klassifikationen Fragestellung und Arbeitshypothese Material und Methoden Patientenkollektiv und Studiendesign Basisdaten VCUAM-Klassifikation Klinische Untersuchung Sonographie MRT Diagnostische LSK Statistik Ergebnisse Patientenkollektiv Untersuchungszeitraum Operationsalter und Voroperationen Anzahl der Untersuchungen Ergebnisse Vagina Ergebnisse Zervix Ergebnisse Uterus Ergebnisse Adnexe Ergebnisse Malformationen (Niere) Diskussion Datenerhebung und Statistische Auswertung Klinische Untersuchung... 28

4 II 5.3 Sonographie MRT LSK VCUAM-Klassifikation Fazit Literaturverzeichnis Abbildungs- und Tabellenverzeichnis Abkürzungsverzeichnis... 41

5 1 1. Zusammenfassung 1.1 Deutsch Klinische Untersuchung und MRT sind ausreichend zur Diagnostik des MRKH-Syndroms und zur Fehlbildungsklassifikation nach VCUAM 1) Fragestellung Für die Beurteilung genitaler Fehlbildungen bei Patientinnen mit Mayer-Rokitansky- Küster-Hauser (MRKH) Syndrom stehen folgende Untersuchungsmethoden zur Verfügung: klinische Untersuchung, Sonographie, Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) und Laparoskopie. Ziel der Untersuchung war der Vergleich der diagnostischen Methoden hinsichtlich der exakten Beurteilung der vorliegenden Fehlbildung. 2) Material und Methoden Die Beurteilung der Fehlbildung erfolgte anhand der VCUAM-Klassifikation. Folgende Referenzmethoden wurden für die einzelnen Organe festgelegt: Vagina klinische Untersuchung, Zervix, Uterus und Adnexe Laparoskopie und für die Beurteilung der Niere und ableitenden Harnorgane das MRT. Anschließend wurden bei 138 MRKH-Patientinnen die diagnostischen Verfahren hinsichtlich ihrer Übereinstimmung mit der jeweiligen Referenzmethode verglichen. 3) Ergebnisse: Verglichen mit der Referenzmethode war die Beurteilung der Vagina mit Hilfe des MRT nur bedingt möglich (Kappa=0.74), mit Hilfe der Sonographie und der Laparoskopie waren keine Aussagen zur Vagina möglich. Aussagen zur Zervix wurde mit Hilfe der bildgebenden Untersuchungsmethoden und der klinischen Untersuchung zu selten gemacht, so dass hier kein Vergleich mit der Laparoskopie möglich war. Eine sehr gute Beurteilung der Fehlbildungen des Uterus war mit Hilfe des MRT möglich (Kappa=0.93), die Sonographie (Kappa=0.83) zeigte ebenfalls häufig Übereinstimmungen. Mit keiner der diagnostischen Methoden war im Vergleich zur Referenzmethode eine exakte Beurteilung der Adnexe möglich. Hinsichtlich Nierenfehlbildungen zeigte sich eine gute Übereinstimmung in MRT und Sonographie (Kappa=0.87).

6 2 4) Schlussfolgerung Zur Beurteilung des Fehlbildungsspektrums bei MRKH-Patientinnen sind vor allem klinische Untersuchung und MRT, teilweise auch die Sonographie ausreichend. Die Beurteilung der Vagina ist nur durch eine suffiziente klinische Untersuchung, die der Adnexe nur mit Hilfe der Laparoskopie zufriedenstellend möglich, die meist im Rahmen der Anlage einer Neovagina ohnehin erfolgt. 1.2 Englisch Clinical examination and laparoscopy cannot be replaced by imaging techniques when diagnosing the MRKH-syndrome 1) Background: There are the following means of diagnosis for the identification of the genital malformations in patients with Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser-Syndrome (MRKHsyndrome): clinical examination, ultrasound imaging, magnetic-resonance-imaging (MRI) and laparoscopy. This study compared the different diagnostic means in order to best classify the genital malformations. 2) Methods: The VCUAM-classification was used for the assessment of the genital malformation. The following reference methods were settled for the individual organs: vagina clinical examination, cervix, uterus and adnexa laparoscopy, kidney MRI. The study analysed the concordance of the different diagnostic means with the reference methods in 138 patients with MRKH-syndrome. 3) Results: The vagina s reference method was compared with the MRI where a kappa of 0,74 was found, meaning that the MRI is a possible but not ideal method for the assessment of the vagina. Ultrasound and laparoscopy did not help to classify the vagina. It was not possible to assess the best classification of the cervix because the examination findings rarely mentioned the cervix separately. MRI was a very good means in terms of classifying the uterus (kappa = 0,93) but also ultrasound imaging showed a high rate of agreement (kappa = 0,83). None of the imaging methods was able to

7 3 achieve a sufficient classification of the adnexa. Both MRI and ultrasound imaging were good methods to find renal malformations (kappa = 0,87) 4) Conclusion: For the assessment of the uterus all 3 diagnostic methods (clinical rectal examination, ultrasound and MR-imaging) had good results of finding the correct classification in comparison with the laparoscopic findings. Malformations of the kidney were sufficiently found with the ultrasound imaging. None of the imaging methods could correctly classify the adnexa and vagina in comparison to the reference methods.

8 4 2. Einleitung 2.1 Definition, Epidemiologie und Geschichtliches Das Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser Syndrom bezeichnet eine kongenitale Aplasie des Uterus und der oberen zwei Drittel der Vagina. Es kommt als reine genitale Fehlbildung vor (Typ 1) oder auch mit weiteren assoziierten Fehlbildungen (Typ 2 oder MURCS-Assoziation) (33). Betroffen sind hier vor allem die Nieren und ableitenden Harnwege, das Skelett sowie seltener Herz und ZNS. Die häufigen Nierenfehlbildungen zeigen eine Nierenaplasie, eine Hufeisenniere oder eine ektope Lage. Ist das Skelettsystem betroffen, so handelt es sich meist um vertebrale Fehlbildungen wie zum Beispiel fusionierte Wirbel oder eine Skoliose, teilweise im Rahmen eines Klippel-Feil-Syndroms. Die seltenen kardialen Fehlbildungen kommen meist zusammen mit anderen Syndromen und Fehlbildungen vor. Zumeist handelt es sich um Septumdefekte oder eine Fallot-Tetralogie (32). Andere Autoren definieren den Typ 1 als Isolated oder typisches MRKH-Syndrom: nur Vagina und Uterus sind betroffen was dem caudalen Teil der Müller schen Gänge entspricht. Beim Typ 2 sind hier obligat die Tuben und meist auch Nieren betroffen (20). Weiterhin wird noch die MURCS-Assoziation unterschieden, bei der die Derivate der Müller-Gänge fehlgebildet sind, eine Nierenaplasie und eine cervicothoracale Somitendysplasie (=fusionierte Halswirbel) vorliegt. MRKH Syndrom: Einteilung Typisch Tuben, Ovarien und Nieren normal entwickelt Atypisch Fehlbildungen der Ovarien oder der Nieren MURCS Tabelle 1 Fehlbildungen des Skelettsystems und/oder des Herzens, Muskelschwäche, Nierenfehlbildung MURCS-Assoziation MU Aplasie der Müller-Gänge R Renale Aplasie CS Cervicothoracale Somiten Dysplasie Tabelle 2 Die Inzidenz wird mit 1 auf 4500 weibliche Neugeborene beschrieben (33), der Geburtenstatistik vom Jahr 2009 zufolge wurden in Deutschland also etwa 70 Kinder mit dieser Fehlbildung in diesem Jahr geboren. Es handelt sich wahrscheinlich um

9 5 einen autosomal-dominanten Erbgang mit einer unvollständigen Penetranz und damit verschiedenen Formen der Ausprägung (32). Das Syndrom tritt meist sporadisch auf, kann aber auch familiär gehäuft auftreten, im Başkent University Adana Hospital in der Türkei wurde eine Familie behandelt, in der 5 Frauen von ähnlichen Fehlbildungen der Müller schen Gänge betroffen waren (48). Es wurden aber auch Fälle von monozygoten Zwillingen beschrieben, bei denen nur ein Zwilling von der Fehlbildung betroffen war (14). Es wird angenommen, dass der Gendefekt bei manchen das Vollbild eines MRKH-Syndroms verursacht, bei anderen zum Beispiel nur eine Nierenfehlbildung oder Wirbelsäulenfehlbildung (18). Auffällig wird das Syndrom meist in der Pubertät durch das fehlende Einsetzen der Periode (Amenorrhoe) oder die Unmöglichkeit der Kohabitation. Obwohl bei normalem weiblichen Karyotyp (46,XX) die Ovarien sowohl vorhanden als auch endokrin aktiv sind, kommt es zu einer primären Amenorrhoe bei ansonsten normaler Thelarche und Pubarche (33). Beschrieben wurde ein ähnliches Syndrom erstmals von Avicenna (AD ) und Albucasis (AD ), die auch von einer erfolgreichen korrektiven Therapie einer Vaginalaplasie berichteten. Jedoch können diese Berichte nicht genau mit dem heutigen MRKH-Syndrom in Verbindung gebracht werden, da es damals keine Untersuchungen des inneren Genitale gab. Beschrieben wurde das Erkrankungsbild, wie es heute bekannt ist erstmals vor 181 Jahren (1829), zunächst von dem Bonner Anatom und Physiologen Mayer (29), der von einem Uterus bipartitus sprach folgte eine weitere Fallbeschreibung von Rokitansky (44). Küster lieferte 1910 eine erste Literaturübersicht (25) gaben Hauser und Schreiner dem Syndrom erstmals den Namen Mayer-Küster-Rokitansky-Syndrom (21), aus dem später das Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser-Syndrom wurde. Obwohl über die Pathologie und Embryologie des MRKH-Syndroms viele Informationen vorliegen, bleibt die Ätiologie noch unklar. Diagnosestellung und vor allem Therapie werden mittlerweile an speziellen Zentren durchgeführt. Diese Arbeit untersucht nun die Wertigkeit einer neuen Klassifikation der genitalen Fehlbildungen und den aktuellen Goldstandard des Diagnoseprozesses. Abbildung 1: Vaginal- und Uterusaplasie 2.2 Embryologie und Pathomechanismus Über die embryologische Ursache des MRKH-Syndroms sind die Autoren noch uneinig (1). Zunächst wurden teratogene Noxen diskutiert, die Ende des 2. Embryo-

10 6 nalmonats die Derivate der Müller schen Gänge hemmen sollten (19, 21). Schmid- Tannwald und Hauser postulierten, dass es durch eine begrenzte medulläre Differenzierung der Gonade mit Faktor-X-Bildung [ ] als Zwischenspiel eines männlich determinierenden Entwicklungsschrittes bei einer sonst ungestörten weiblichen postgenetischen Gonaden- bzw. Geschlechtsdifferenzierung [ ] zu Aplasien der Müllerschen Gangderivate (45) kommen würde. Unbestritten ist jedoch, dass es sich um eine sogenannte Hemmungsfehlbildung der Müller schen Gangderivate handelt. Hierzu zunächst ein Blick auf die Embryonalentwicklung des Urogenitalsystems: (31, 43) Die Entwicklung der Genitalorgane ist eng mit der Entwicklung die Nieren und der ableitenden Harnwege verbunden. Dieser gemeinsame Ursprung erklärt auch, wieso Genitalfehlbildungen oft zusammen mit Fehlbildungen der Nieren oder der ableitenden Harnwege auftreten. Bei etwa 30% der Patientinnen mit Genitalfehlbildungen treten auch Nierenfehlbildungen auf (35). Sowohl harnproduzierende, harnableitende und Genitalorgane entwickeln sich aus der Urogenitalleiste, die sich zum größten Teil aus dem intermediären Mesoderm entwickelt. Aus deren medialen Teil, dem nephrogenen Strang entstehen die Harnorgane. Der laterale Teil, die Genitalleiste, ist der Ursprung der Genitalorgane. Die Nieren entwickeln sich in drei Generationen von exkretorischen Organen. Die erste Generation, die Vornieren (Pronephroi), verharrt beim Menschen in einem primitiven Stadium, wohingegen die zweite Generation, die Urnieren (Mesonephroi), sich nach einer kurzzeitigen Phase der Exkretion zu verschiedenen Anteilen des Genitalsystems umdifferenzieren. Aus den Nachnieren (Metanephroi) entwickeln sich die endgültigen Nieren des Menschen. Die Gonadenentwicklung beginnt in der 5. Fetalwoche an der medialen Seite der Urnieren. Im mittleren Drittel der Genitalleiste kommt es zu einer Zellproliferation des Zölomepithels und des darunter liegenden Mesenchyms. Gegen Ende der 5. Woche erreichen erste primordiale Keimzellen die Gonadenanlage. Die Urkeimzellen entstehen bereits in der 2. Woche aus Mesodermzellen im Primitivstreifen und sind in der 4. Woche im Endoderm des Dottersacks zu erkennen. Durch die Abfaltung des Embryos in der 5. Woche gelangt ein Teil des Dottersacks in den Embryonalkörper. Hierin sind auch die Primordialen Keimzellen enthalten, die dann in die Genitalleisten wandern. Die Gonaden entwickeln sich bis zur 7. Woche indifferent, das bedeutet, dass die Geschlechtsorgane bei beiden Geschlechtern gleich aussehen. Ein männlicher Phänotyp entwickelt sich nun sobald ein Y-Chromosom mit einem SRY-Gen vorhanden ist. Das weibliche Geschlecht entwickelt sich in dessen Abwe-

11 7 senheit durch den fehlenden Einfluss der männlichen Hormone (Testosteron und Anti-Müller-Hormon: AMH), die im fetalen Hoden gebildet werden. Die Ovarialanlagen sind bis zur 10. Woche von den indifferenten Gonadenanlagen nicht zu unterscheiden. Ab der 12. Woche proliferieren vor allem die Keimzellen (Oogonien) und führen so zu einer deutlichen Verbreiterung der Rinde im Vergleich zum Mark. Bis zum Ende des 7. Monats entwickeln sich hier die Primordialfollikel, die bis zur Wiederaufnahme der Meiose ab der Pubertät in der Prophase verharren. Die Oberfläche des Ovars wird durch eine dünne Bindegewebskapsel (Tunica albuginea) abgetrennt, es bekommt ebenfalls eine eigene mesenteriale Aufhängung das Mesovar. Die für die Entwicklung des weiblichen Genitales verantwortlichen Genitalgänge werden als Ductus paramesonephrici bezeichnet oder auch als Müller-Gänge. Die beim männlichen Genital entscheidenden Wolff-Gänge degenerieren bei der Frau zu funktionslosen Überresten den Gartner-Gängen. Die Müller-Gänge entwickeln sich im kranialen Abschnitt der Urogenitalleiste. Sie entwickeln sich auch ohne hormonellen Einfluss der Ovarien weiter. Aus den kranialen, nicht verschmolzenen Anteilen der Müller-Gänge entwickeln sich die Eileiter oder Tubae uterinae. Die kaudalen Abschnitte der Müller-Gänge fusionieren in der Mitte und es bildet sich ein gemeinsames Lumen der Uterovaginalkanal. Hieraus entstehen der Uterus sowie der obere Abschnitt der Vagina. Aus einer mesenchymalen Umhüllung entstehen Uterusmuskulatur und Perimetrium. Normalerweise zeigt sich zum Ende der 12. Woche der Uterus in seiner typischen Form (49). Abbildung 2: Diagramm zur Entwicklung der inneren Genitalgänge. MDt (grün): Müller-Gang, der sich aus dem Zölomepithel entwickelt, ohne Beteiligung des Wolff-Gangs (WD, grau), MDw (hellblau): Müller-Gang, der sich vom Wolff-Gang abspaltet, G: Gonade, Me: Mesonephros, GL: kaudales Gonadenband, I: Inguinalband des Mesonephros, Cc: Canalis cervicovaginalis, S: Sinus urogenitalis Wichtig ist, dass es zu einer korrekten Absorption des Septums, das durch die beiden Müller-Gänge zunächst gebildet wird, kommt. Hierfür zeichnet sich das Bcl-2- Protein verantwortlich (26), das eine entscheidende Rolle bei der Apoptose spielt. Fehlt das Bcl-2-Gen, persistiert das Septum. Das Vaginalepithel entwickelt sich aus dem Sinus urogenitalis und dem dort entstehenden Müller-Hügel, sowie den Sinuvaginalhöckern. Es bildet sich eine so genannte Vaginalplatte, zusammen mit dem distalen Ende des Uterovaginalkanals. Es wird jedoch auch eine Beteiligung der

12 8 Wolff-Gänge diskutiert. Das Lumen der Vagina bildet sich durch eine Apoptose der Zellen in der Mitte. Die randständigen Zellen bilden später das Vaginalepithel. Ein Teil des äußeren Genitales der Frau ist die Klitoris, die sich aus der Phallusanlage entwickelt. Die Urethralfalten verschmelzen im hinteren Teil zu dem Frenulum labiorum pudendi, die nicht fusionierten Anteile bilden die Labia minora. Die Labia majora entwickeln sich aus den Genitalwülsten, aus ihnen entstehen außerdem der Mons pubis und die Commissura laborium posterior und anterior. Beim MRKH-Syndrom kommt es nun zu einer Fehlentwicklung von Vagina und Uterus zwischen der 4. und 12. Embryonalwoche (36). Wie schon erwähnt kann es isoliert oder mit anderen Fehlbildungen assoziiert auftreten. Über den genauen Pathomechanismus ist man sich noch uneinig. Studien, in denen Schwangerschaften untersucht wurden, konnten kein spezifisches auslösendes Agens (z.b. Drogen, bestimmte Krankheiten, teratogene Substanzen) nachweisen. Eine andere Theorie geht davon aus, dass es sich um eine polygene oder multifaktorielle Vererbung handelt, die eine niedrige Penetranz besitzt (32). Hierfür spricht auch, dass assoziierte Fehlbildungen auch bei Verwandten ersten Grades der betroffenen gehäuft auftreten. Trotzdem wird momentan nach einem Genort gesucht, der für die Fehlentwicklungen in Frage kommt. Eine Beteiligung eines defekten AMH-Rezeptors oder Anti-Müller- Hormons an der Entstehung des MRKH-Syndroms konnte bisher nicht nachgewiesen werden (24, 27, 37, 40). Auch die Blutspiegel des Anti-Müller-Hormons waren im Durchschnitt bei den MRKH-Patientinnen ebenso hoch wie die der Kontrollgruppe. Genauer betrachtet, hatten jedoch 10% der MRKH-Gruppe einen erhöhten AMH- Spiegel, so dass noch keine endgültige Prognose zu dem Einfluss des AMHs an der Entstehung des MRKH-Syndroms getroffen werden kann (37). Auch bei Genen, die eine bedeutende Rolle in der embryonalen Frühentwicklung spielen (wie etwa WT1 (51), PAX2 (52), HOXA7-HOXA13 (11) oder PBX1 (11)), konnte keine eindeutige Beteiligung nachgewiesen werden. Eine Mutation des WT4 Gens jedoch wurde sowohl in experimentellen Mausstudien (50), als auch bei einer Patientin mit phänotypischen MRKH-Syndrom (7) nachgewiesen. Allerdings handelt es sich hier um eine Form des Hyperandrogenismus. Patientinnen mit Hyperandrogenismus wurden in unserer Studie jedoch nicht eingeschlossen. Bei Patientinnen mit assoziierten renalen Fehlbildungen konnte gelegentlich eine Mutation des TCF2-Gens nachgewiesen werden (28). Zusammenfassend bleibt jedoch zu sagen, dass es bisher noch nicht gelungen ist, einen spezifischen Genloci für das MRKH-Syndrom ausfindig zu ma-

13 9 chen. Das unterstützt weiterhin die Hypothese, dass es sich um eine multifaktorielle und polygenetische Ursache handelt. Die fehlende Vagina wird in der Regel durch das Fehlen des Uterus bzw. des Uterovaginalkanals bedingt, da dieser über die Bildung der Sinuvaginalhöcker die Vaginalentwicklung induziert. So entstehen normalerweise aus dem Uterovaginalkanal die oberen 75% der Vagina, was erklärt warum bei den MRKH-Patientinnen meist noch ein Vaginalgrübchen von 1-2cm vorhanden ist. Abbildung 3 a) Entwicklung der Vagina. Cc: Canalis cervicovaginalis, B: Harnblase, Suv: Septum urethrovaginale, MHw: Müller scher Hügel, Up: Urethra primitiva, S: Sinus urogenitalis, P: Perineum, R: Rectum, Bs: Bulbus sinovaginalis, Vs: Vaginaltasche des Sinus urogenitalis, F: Fornix vaginae, H: Hymen. b) Fetus 9 Wochen. c) Fetus 13 Wochen. d) Fetus 17 Wochen 2.3 Klinik und Probleme Bei Patientinnen mit MRKH-Syndrom zeigt sich, wie erwähnt, eine Vaginal- und Uterusaplasie. Klinisch auffällig wird dies meist in der Pubertät durch eine ausbleibende Periode oder einen frustranen Kohabitationsversuch. Es ergeben sich folgende Probleme für die Patientin, die alle bei der Therapieplanung mit bedacht werden müssen. Zum einen ist die Unmöglichkeit der Kohabitation zu nennen, die entsprechende Probleme in Sexualität und Partnerschaft mit sich bringt. Durch das Fehlen des Uterus ist ein Austragen einer Schwangerschaft nicht möglich. Eventuelle assoziierte Fehlbildungen können ebenfalls gesundheitliche Schwierigkeiten bereiten. Neben diesen durch die Fehlbildung bedingten physischen Unzulänglichkeiten, kommt auf die Patientin durch die Mitteilung der Diagnose ein psychisches Verarbeitungsproblem zu, die auch eine eventuell bestehende oder geplante Partnerschaft vor Probleme stellen kann. Es können sich außerdem Störungen des Selbstwertgefühls in Bezug auf die Sexualität und die Unvollkommenheit als Frau zeigen. Eine Studie aus Hobart (Tasmanien) zeigte, dass Frauen mit MRKH-Syndrom bei einer Selbsteinstufungsskala, die psychischen Stress und Selbstwertgefühl misst, signifikant pathologischere Werte erzielten als die gesunde Vergleichsgruppe (5, 22). 2.4 Diagnosestellung Wegweisend für die Diagnosestellung ist zunächst die Anamnese. Sie spielt eine wichtige Rolle, da hier oft schon die Verdachtsdiagnosen eingeschränkt werden können. Typisch für das MRKH-Syndrom ist ein Ausbleiben der Regelblutung oder ein

14 10 missglückter Versuch des ersten Geschlechtsverkehrs. Die Patientinnen erhalten dann eine klassisch gynäkologische Untersuchung. Hierzu gehört eine sorgfältige Inspektion des äußeren Genitale und der sekundären Geschlechtsmerkmale, sowie ein Versuch der vaginalen Palpation und im Idealfall auch eine rektale Palpation, wobei sich eine nicht oder rudimentär angelegte Scheide zeigt. Als Differentialdiagnose ist bei der gynäkologischen Untersuchung vor allem an eine Hymenalatresie zu denken. Hierbei imponiert der Introitus jedoch meist als bläulich-livide, prall gefüllte Hervorwölbung, da sich in der Vagina und später auch in Uterus und Tuben das Menstruationsblut sammelt, das nicht abfließen kann (Hämatokolpos). Auch bei der rektalen Tastuntersuchung fühlt man einen prall-elastischen Tumor. Beim MRKH- Syndrom hingegen findet sich eher eine Einwölbung von wenigen Zentimeter. Rektal tastet man weder Vagina, Cervix noch einen normal ausgeprägten Uterus, gelegentlich können jedoch rudimentäre Uterushörner tastbar sein. Die Ovarien sind selten tastbar. Eine gynäkologische Spekulumeinstellung ist aufgrund der nicht vorhandenen Vagina unmöglich. Die gynäkologische Untersuchung bildet als erste Stufe der Diagnostik eine wichtige Basis für die Verifizierung der Verdachtsdiagnose. Abbildung 4: Unterschiedliche Manifestationen eines MRKH-Syndroms, links mit Hymenalsaum Abbildung 5 & 6: Differentialdiagnose Hämatokolpos Die nächste Stufe der Diagnostik ist die Sonographie. Der vaginalen Sonographie fällt in der Gynäkologie und Geburtshilfe eine zentrale Rolle zu. Auch bei der Diagnose des MRKH-Syndroms kann eine Sonographie zur Diagnosesicherung beitragen, durchgeführt allerdings von abdominal oder rektal. Der Ultraschall bietet folgende Vorteile: es handelt sich um eine nichtinvasive Untersuchungsmethode bei der man zeitgleich mit der Untersuchung die Befunde erheben kann. Zusätzlich ist es eine kostengünstige Untersuchung. Ultraschallgeräte gehören in der gynäkologischen Praxis zur Grundausstattung wodurch flächendeckend Zugang zur sonographischen Untersuchung gewährleistet wird. Für die korrekte Interpretation des Ultraschallbildes bedarf es jedoch großer Erfahrung und Routine. Selbst wenn man diese besitzt, kann es mitunter schwierig sein bestimmte Strukturen wie etwa die Ovarien aufgrund von Darmüberlagerungen darzustellen.

15 11 Abbildung 7 & 8: Schematische Darstellung der verschiedenen Ultraschallmethoden: transvaginal, transabdominell, transrektal Die letzte Stufe der nichtinvasiven Untersuchungen ist die Magnetresonanztomographie. Bei der MRT-Untersuchung wird idealerweise eine Aufnahme des kleinen Beckens sowie der Nieren und der ableitenden Harnwege einschließlich Urogramm mit Kontrastmittel gemacht. Dieses wird in einem kindergynäkologischen Zentrum durch einen speziell geschulten Radiologen standardisiert befundet. Die Magnetresonanztomographie ist eine Standarduntersuchung zur Diagnose des MRKH-Syndroms. Im Vergleich zur sonographischen Untersuchung sind die Kosten jedoch vergleichsweise hoch. Es liegen vereinzelt Studien vor, in denen die diagnostische Wertigkeit im Bezug auf das MRT untersucht wird (39) erschien eine Studie von Pompili, die MRT-Befunde mit den Ergebnissen der Laparoskopie verglich. Das MRKH- Syndrom konnte in 56 Fällen mit einer Spezifität und Sensitivtät von jeweils 100% durch das MRT nachgewiesen werden. In 61% der Fälle konnte das MRT auch bilaterale Uterusknospen identifizieren, in 18% einseitige. Die Sensitivität für das MRT in Bezug auf die Uterusknospen im Vergleich mit den Ergebnissen aus der Laparoskopie betrug 81,42% (k=0,55). Diese Daten unterstützen die Hypothese, dass das MRT ein weniger invasives und kostengünstigeres Diagnosemittel als die diagnostische Laparoskopie ist. So könnte den Patientinnen in Zukunft der heute oftmals übliche diagnostisch-laparoskopische Eingriff erspart bleiben. Während das MRKH- Syndrom an sich meist mittels MRT diagnostiziert werden kann, sind Informationen zu den tubaren Verhältnissen schwierig zu bekommen (2). Die diagnostische Laparoskopie gilt in Deutschland als Goldstandard in der Diagnostik der genitalen Malformationen und insbesondere im Falle des MRKH-Syndroms (36). Hierbei kann der Unterbauchsitus sicher beurteilt werden, vor allem die bei anderen Untersuchungsmethoden schwierig zu beurteilbaren Adnexe können dargestellt werden. Eine Beurteilung der Nieren, außer im Falle des Vorliegens einer Beckenniere, ist jedoch bei der LSK nicht möglich. Trotz der minimalinvasiven Technik der Laparoskopie, bleibt die Operation mit geringen aber vorhandenen Risiken verbunden. Außerdem behält die Patientin für einige Tage eine Robinsondrainage und kann durch das für das Pneumoperitoneum benutzte Gas unter Bauchschmerzen leiden. Eine vollständige Diagnostik des MRKH-Syndroms umfasst weitere Untersuchungen. Dazu gehören eine Hormonspiegelerhebung (LH, FSH, Östrogen), eine Chromosomenanalyse

16 12 durch ein humangenetisches Institut, sowie gegebenenfalls eine Ovarialbiopsie. Durch diese Untersuchungen kann ein AGS oder die testikuläre Femininisierung sicher ausgeschlossen werden, beziehungsweise das MRKH-Syndrom bestätigt werden (36). Abbildung 9: Intraoperatives Bild eines MRKH-Syndroms: linkes Ovar mit Tube und Uterushornrudiment 2.5 Therapie Kommt es also zu der Diagnose eines MRKH-Syndroms so muss ein passender Therapieplan zusammen mit der Patientin erstellt werden. Da, wie eben erörtert, eine enorme psychische Belastung auf die Patientin zu kommt, ist eine psychotherapeutische Mitbetreuung zu empfehlen, wie sie routinemäßig an auf die Krankheit spezialisierten Zentren durchgeführt wird. Außerdem existieren in Deutschland derzeit 3 Selbsthilfegruppen, jeweils in Tübingen, Erlangen und Hannover (34). Der zweite Schritt ist das Korrigieren der Fehlbildung, soweit die heutige Medizin es zulässt. Dies geschieht durch das Formieren einer sogenannten Neovagina. Sie kann sowohl konservativ als auch chirurgisch geschaffen werden. Die Frank sche Dehnung mittels eines Dilatators ist wohl die gebräuchlichste konservative Methode. Frank beschrieb sie erstmals 1938 (16). Hierbei werden Hegar-Stifte zunächst durch den Gynäkologen, später durch die Patientin selbst appliziert wodurch eine Neovagina geschaffen werden soll. Vorraussetzung für diese Methode ist allerdings, dass ein ausreichend großes Vaginalgrübchen zu Beginn der Behandlung vorhanden ist (2-4cm). Die Erfolgsquote beträgt zwischen 78 (42) und 92% (41). Die aktuellste, 2007 durchgeführte Studie brachte in 86% der Fälle zufrieden stellende Ergebnisse für die Patientinnen (23). Chirurgisch kommen derzeit drei Operationstechniken in Betracht (54). Bei der Abbe-McIndoe-Operation wird zunächst ein Raum zwischen Blase und Rectum geschaffen, der dann mit einem Spalthauttransplantat (nach McIndoe/Banister), Peritonealtransplantat (nach Friedberg-Favydov) oder auch einem Labia-minora- Transplantat ausgekleidet wird. Hierfür verwendet man ein Vaginalphantom, das die erste Zeit intravaginal liegenbleibt. Als weitere OP-Methode kommt eine sogenannte Sigmascheide (LASV: Laparascopically assisted sigmoid colon vaginoplasty) in Betracht. Dabei wird ein Transplantat aus dem Sigmoid als neue Scheide eingesetzt. Auch hier ist die Erfolgsquote, eine ausreichend große Scheide anzulegen, hoch (13), es kann jedoch durch die Sekretion des Darmepithels zu unangenehmem Ausfluss

17 13 und Gerüchen kommen. Die dritte Operationstechnik, die Vecchietti-Operation, wird vor allem in Europa häufig durchgeführt, jedoch meist als laparoskopische Abwandlung der Originalversion von 1979 (53). Vecchietti benutzte ein Vaginalphantom mit daran angebrachten Spannungsfäden. Das Phantom wurde während einer Laparotomie eingesetzt und die Spannfäden durch die Bauchhöhle an der Außenseite der Bauchdecke wieder ausgeleitet. Durch das Nachspannen der Fäden konnte innerhalb von 7-8 Tagen eine Neovagina geschaffen werden (17). Bei der Heidelberg- Tübingen-Variante der Vecchietti-OP, der sogenannten laparoskopischen Neovagina nach Wallwiener/Brucker in Modifikation der Vecchietti-Technik, wird nun die Laparotomie durch eine Laparoskopie ersetzt. Zunächst wird hier der Douglas-Raum eröffnet und ein Tunnel zwischen Blase und Rectum gebildet. Anschließend werden unter endoskopischer Sicht die Spannfäden angebracht publizierte die Arbeitsgruppe um Brucker eine neue Technik, bei der nur noch ein (anstatt vorher 3) suprapubischer Trokar benötigt wird. Außerdem wird der Tunnel zwischen Rectum und Blase nicht mehr scharf geschaffen (9). Abbildung 10, 11, 12, 13: Laparoskopische Neovagina nach Wallwiener/Brucker in Modifikation der Vecchietti-Technik Ist die Neovagina einmal geschaffen worden, ist regelmäßiger Geschlechtsverkehr oder das Tragen des Vaginalphantoms unerlässlich, da es sonst zu Verwachsungen der Scheidenwände und damit zu einer Atrophie der Neovagina kommt. Trotz der zahlreichen Möglichkeiten eine Neovagina zu schaffen, bleibt das Problem der Infertilität der Patientin bestehen. In manchen Ländern besteht die Möglichkeit der Leihmutterschaft nach einer Eizellspende und In-vitro-Befruchtung, die auch schon erfolgreich durchgeführt wurde (6, 15). Abbildung 14: Postoperatives Ergebnis nach einer Spanndauer von 4 Tagen, Einbringen des Vaginalphantoms 2.6 Klassifikationen Während für den Patienten vor allem anderen die optimale Behandlung im Vordergrund steht, ist es für den Kliniker auch von Bedeutung, Krankheiten zu klassifizieren, um die Kommunikation darüber zu erleichterten und zu vereinheitlichen. Versuche, die genitalen Fehlbildungen der Frau zu klassifizieren, wurden schon viele unternommen, wobei man unterschiedliche Ansatzpunkte wählte. Die erste Klassifika-

18 14 tion stammt von Strassmann aus dem Jahr 1907 (47). Er nimmt hier als erster eine Unterteilung in Uterus bilocularis (septus, subseptus) und Uterus bifidus (bicornis, didelphys) vor. Anhand dieser groben, lediglich auf den Uterus begrenzten Einteilung, war eine Zuordnung vieler Fehlbildungen nicht möglich. Aus diesem Grund schlug Buttram 1979 (12) eine in sechs Untergruppen gegliederte Klassifikation vor. Diese wurde 1988 von der American Fertility Society (AFS) (heute die American Society of Reproductive Medicine oder ASRM) überarbeitet (3). Die ASRM- Klassifikation teilt die Fehlbildungen in sieben Gruppen ein: 1. Agenesie und Hypoplasie, 2. Uterus unicornis, 3. Uterus didelphys, 4. Uterus bicornis, 5. Uterus septus, 6. Uterus arcuatus und 7. Anomalien, die mit dem DES-Syndrom verwandt sind. Abbildung 15: Klassifikaton der AFS Abbildung 16: Übersicht über die uterinen Fehlbildungen Hierbei ist es nötig, die anderen Genitalorgane gesondert zu beurteilen. Die Arbeitsgruppe um Acién schlägt vor, einige Gruppen zusammenzuschließen, da ihnen der embryologische Fehlbildungsmechanismus gemein ist (2). Die Einschränkungen der genannten Klassifikationen liegen in der fehlenden Möglichkeit, Varianzen der Malformation in exakte Organuntergruppen einzuteilen. Sie beschränken sich in erster Linie auf den Uterus und die Vagina, und vernachlässigen Fehlbildungen der Adnexe und assoziierte Fehlbildungen, die in Abhängigkeit der genitalen Malformation in bis zu 30% vorliegen. Aus diesem Grund wurde 2005 an der Frauenklinik Erlangen die VCUAM-Klassifikation entwickelt (35). Sie ist angelehnt an die im Bereich der Onkologie vielfach verwendeten TNM-Schemata. Hier werden die inneren und äußeren Genitalorgane der Frau in Untergruppen aufgeteilt: V für Vagina, C für Zervix, U für Uterus, A für Adnexe, M für sonstige Malformationen. Damit wurde es möglich, auch komplexe Fehlbildungen durch die Klassifikation verständlich zu machen. Vor allem im klinischen Alltag verbessert die VCUAM-Klassifikation die korrekte Kommunikation über Fehlbildungen des weiblichen Genitaltraktes. Außerdem werden assoziierte Fehlbildungen der einzelnen Organsysteme berücksichtigt. Ein Case- Report aus Indien, in dem die VCUAM-Klassifikation angewendet wird, bestätigt, dass die neue VCUAM-Klassifikation der AFS-Klassifikation überlegen ist, da sie jedes Genitalorgan einzeln abbildet, einfach zu verstehen und reproduzierbar ist, und die Adnexe sowie andere Malformationen des Körpers mit einbezieht (46). Da etwa

19 15 30% der Patientinnen mit genitalen Fehlbildungen auch an renalen Fehlbildungen leiden und auch andere assozierte Fehlbildungen (MURCS) vorkommen, ist vor allem die Mitaufnahme der Malformationen in die Klassifikation sinnvoll. Auch eine Studie der Frauenkliniken Erlangen und Tübingen aus dem Jahr 2007 in der Fehlbildungen von 211 Patienten mit der VCUAM-Klassifikation beschrieben wurden, konnte zeigen, dass die Klassifikation verschiedene genitale Fehlbildungen, darunter auch Fehlbildungen von MRKH-Patientinnen, präzise beschreiben konnte (38). Auch die Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.v. (AWMF) empfiehlt in ihren aktuellen Leitlinien die Verwendung der VCUAM- Klassifikation zur Beschreibung der genitalen Fehlbildungen bei der Frau (4). 2.7 Fragestellung und Arbeitshypothese Diese Arbeit untersucht nun die VCUAM-Klassifikation im klinischen Alltag. Da bei Patientinnen mit MRKH eine komplexe Fehlbildung in allen 5 Kategorien der VCUAM-Klassifikation vorkommen kann, wird die VCUAM-Klassifikation der Anforderung der kompletten Klassifikation als erste gerecht. Es bleibt zu klären in wie weit die Klassifikation mit den diagnostischen Methoden vereinbar ist. Durch diese Arbeit sollen sowohl die Klassifikation wie auch die verschiedenen diagnostischen Methoden auf ihre Relevanz überprüft werden. Dazu wird jedes Merkmal in den einzelnen Untersuchungen anhand der Klassifikation verglichen. Das Ziel ist es, eine klare Aussage zu der diagnostischen Wertigkeit der jeweiligen Untersuchungsmethode in Bezug auf die einzelnen Organe zu erlangen. Die Auswertung ist durch den Hintergrund motiviert, die diagnostischen Untersuchungen für den Patienten so gering und minimalinvasiv wie möglich zu gestalten. Das Hauptaugenmerk liegt hier auf der diagnostischen Laparoskopie, wie sie in vielen Häusern in Deutschland noch als Goldstandard der Diagnostik des MRKH-Syndroms durchgeführt wird. Als Alternative dazu wird eine Kombination aus Anamnese, klinischer gynäkologischer Untersuchung, Ultraschall und MRT vorgeschlagen. Es soll untersucht werden, ob anhand dieser Kombination aus Untersuchungen eine umfassende Diagnosestellung des MRKH-Syndroms möglich ist und man folglich auf die diagnostische LSK verzichten kann.

20 16 3. Material und Methoden 3.1 Patientenkollektiv und Studiendesign Es handelt sich um eine retrospektive Auswertung von Daten der Universitätsfrauenklinik Erlangen und der Universitätsfrauenklinik Tübingen. Beide Kliniken sind Zentren für Kindergynäkologie und insbesondere auf die Behandlung des MRKH- Syndroms spezialisiert. Eingeschlossen wurden Patientinnen, die sich im Zeitraum von 2000 bis Februar 2009 in den beiden Frauenkliniken im Rahmen der Diagnosestellung oder der Behandlung des MRKH-Syndroms vorstellten. Voraussetzung war, dass sie sich entweder einer diagnostischen oder einer interventionellen Laparoskopie bzw. Laparotomie unterzogen. Es wurden ausschließlich Patientinnen mit MRKH-Syndrom, also einem normalen weiblichen Chromosomensatz, ausgewählt. Patientinnen, die unter einer testikulären Femininisierung (Androgenrezeptorresistenz) oder einem Androgenitalen Syndrom leiden oder andere genitale Fehlbildungen aufwiesen, wurden ausgeschlossen, da bei diesen Patienten die Diagnose MRKH als unsicher, beziehungsweise als nicht zutreffend galt. Außerdem mussten Patientinnen, bei denen keine ausreichenden Unterlagen zu den untersuchten diagnostischen Methoden vorlagen, ausschlossen werden. 3.2 Basisdaten Die Stammdaten der Patientinnen wurden den Krankenakten entnommen. Dazu gehören Alter, Diagnosen und Nebendiagnosen, sowie Angaben über Voroperationen. Soweit verfügbar, wurden die Krankenakten der mit behandelnden Kollegen, Fachärzte und Hausärzte, mit einbezogen. 3.3 VCUAM-Klassifikation Die VCUAM-Klassifikation wurde 2005 durch die Universitätsfrauenklinik in Erlangen veröffentlicht, um die Klassifikation der genitalen Fehlbildung zu vereinfachen. Erstmals lag somit eine suffiziente Klassifikation der genitalen Fehlbildungen vor. Verwendet wird ein Schema, das in Anlehnung an das in der Onkologie verwendete TNM-Schema entstanden ist. Jede Einheit (= Merkmal) (das entsprechende Organ bzw. Organsystem) bekommt zu dem jeweiligen Buchstaben mit dem es belegt ist, eine Zahl oder Zahl-Buchstabenkombination zugeordnet, die die entsprechende Fehlbildung (= Merkmalsausprägung) beschreibt. Da sich die Schwere der Fehlbildungen nicht im klassischen Sinn steigert, kann man nicht von einer ordinalen Zu-

21 17 nahme der Fehlbildungsausprägungen sprechen. Es wird deshalb eine nominale Skalierung verwendet. Auch Merkmale, die durch die Untersuchung nicht erkannt werden konnten oder nicht untersucht wurden, können klassifiziert werden. Die Original VCUAM-Klassifikation sieht hierfür lediglich ein # für beide Fälle vor. Bei dieser Auswertung der Daten wurde für # die Unterscheidung zwischen dem Merkmal u und n vorgenommen. u bedeutet untersucht, aber konnte nicht eindeutig festgestellt werden und n steht für nicht untersucht. Diese Unterscheidung war notwendig, um eine anfängliche Differenzierung zwischen den Untersuchungsversagern und den nicht untersuchten zu erhalten. In die statistische Auswertung flossen jedoch nur die mit der Merkmalsausprägung u versehenen Merkmale ein. Außerdem wurde bei der Betrachtung der Malformationen bei Erstellung der jeweiligen Klassifikation für die Patientin jeweils nur die renalen Malformationen berücksichtigt, da keine ausreichenden Untersuchungen der anderen Fehlbildungsmöglichkeiten von allen Patientinnen vorlagen. Die VCUAM-Klassifikation wurde nun für die einzelnen diagnostischen Untersuchungsmethoden erstellt, wobei auf eine Unabhängigkeit der Untersucher für die jeweils zu vergleichenden diagnostischen Methoden geachtet wurde. Folgende Formel beschreibt das typische MRKH-Syndrom mithilfe der VCUAM-Klassifikation: V5b C2b U4b A0 M0. Vagina (V) 0 1a 1b 2a 2b 3 4 5a 5b S1 S2 S3 C + # unauffällig partielle Hymenalatresie komplette Hymenalatresie inkomplettes Scheidenseptum < 50 % komplettes Scheidenseptum/ Duplex Introitusstenose Hypoplasie einseitige Atresie komplette Atresie Sinus urogenitalis (tiefe Konfluenz) Sinus urogenitalis (mittlere Konfluenz) Sinus urogenitalis (hohe Konfluenz) Kloake sonstige unbekannt

22 18 Cervix (C) 0 1 2a 2b + # unauffällig Cervix duplex Atresie/ Aplasie einseitig Atresie/ Aplasie beidseitig sonstige unbekannt Uterus (U) 0 1a 1b 1c 2 3 4a 4b + # unauffällig arcuatus subseptus < 50 % des Cavum subseptus > 50 % des Cavum bicornis, duplex hypoplastischer Uterus einseitig rudimentär oder aplastisch beidseitig rudimentär oder aplastisch sonstige unbekannt Adnexe (A) 0 1a 1b 2a 2b 3a 3b + # unauffällig Fehlbildung Tube einseitig, Ovarien unauffällig Fehlbildung Tube beidseitig, Ovarien unauffällig Hypoplasie/ Streakgonade einseitig (ggf. inkl. Fehlbildung Tube) Hypoplasie/ Streakgonade beidseitig (ggf. inkl. Fehlbildung Tube) Aplasie einseitig Aplasie beidseitig sonstige unbekannt assoziierte Fehlbildungen (M) 0 R S C N + # unauffällig Renales System Skelett System Kardiales System Neuro Sonstige Unbekannt Tabelle 3: VCUAM-Klassifikation

23 Klinische Untersuchung Alle Patientinnen erhielten eine klassisch gynäkologische Untersuchung. Hierzu gehört eine sorgfältige Inspektion des äußeren Genitale und der sekundären Geschlechtsmerkmale sowie ein Versuch der vaginalen Palpation und im Idealfall auch eine rektale Palpation. Die Untersuchung erfolgte durch auf die Behandlung des MRKH-Syndroms spezialisierte Fachärzte. 3.5 Sonographie Die sonographische Untersuchung ist eine moderne, nicht invasive Methode, mit der es möglich ist Körperstrukturen unterschiedlicher Dichte, sowie Bewegungen darzustellen. Der Ultraschall basiert auf dem piezoelektischen Effekt. Hierbei erzeugen und empfangen piezoelektrische Kristalle im Schallkopf die Ultraschallwellen (30). Im Ultraschall lassen sich Vagina, Zervix und Korpus uteri sowie die Ovarien beurteilen. Die Tuben können nur bei entzündlichen Schwellungen oder tumorösen Veränderungen dargestellt werden (10). Bei den Patientinnen wurde sowohl eine Ultraschalluntersuchung der Nieren als auch des inneren Genitales durchgeführt. Zur Darstellung des inneren Genitales kamen sowohl die transabdominelle, die transrektale als auch die introitussonographische Durchführung in Betracht. Verwendet wurden beispielsweise folgende Geräte: Voluson 730 Expert von GE Healthcare, Toshiba Xario von Toshiba Medical Systems sowie Elegra und Sonoline Sienna von Siemens Healthcare. Verwendet wurden sowohl endokavitäre Schallköpfe (3,3-10MHz) für den rektalen beziehungsweise introitussonographischen Schall als auch lineare und konvexe Schallköpfe (2-7MHz) für die abdominellen Untersuchungen. Abbildung 17: Sonographisches Bild mit Uterusrudiment und Ovar Abbildung 18: Zentrale Lage einer Hufeisenniere im Bereich des oberen kleinen Beckens 3.6 MRT Bei der MRT-Untersuchung werden Bilder durch die Messung des Verhaltens der Protonen des Gewebes, die durch ein Magnetfeld angeregt werden, erzeugt. Man unterscheidet hierbei zwischen T1- und T2-Sequenzen. Zusätzlich gibt es noch die Möglichkeit mit Kontrastmittel zu arbeiten (10). Die Patientinnen erhielten eine MRT-Untersuchung um das innere Genitale, Form, Lage und Größe der Nieren sowie die ableitenden Harnwege zu beurteilen. Es wurde hierzu ein 1,5-Tesla-MRT-

24 20 Gerät verwendet. Die ableitenden Harnwege sind am besten auf einer T2- gewichteten Aufnahme darstellbar. Außerdem könnte in der T2-gewichteten Turbo- Spin-Echo-Sequenz die zonale Anatomie eines eventuell vorhandenen Uterus dargestellt werden. Die T1-gewichtete Bildgebung eignet sich zur Darstellung der Organe im kleinen Becken. Waren die Bilder der T2-Aufnahme der Harnwege nicht ausreichend, wurde im Anschluss noch eine Aufnahme mit Kontrastmittel durchgeführt. Man verwendete dafür Gadolinium. 3.7 Diagnostische LSK Alle Patientinnen wurden standardisiert laparoskopiert, beziehungsweise laparotomiert, teilweise im Rahmen einer rein diagnostischen Laparoskopie, teilweise als Bestandteil der Vecchietti-Operation. Nach der Lagerung auf dem Längstisch und der ordnungsgemäßen Desinfektion folgte zunächst die Narkoseuntersuchung. Daraufhin führte man bei der Laparoskopie durch eine subumbilikale Stichinzision die V.-Kanüle ein und es kam zu einer Insufflation von CO 2 -Gas. Als nächstes wurde das Optiktrokar eingeführt. Nach Stichinzisionen führte man drei 5mm Arbeitstrokare im Unterbauch ein. Als nächster Schritt wurde eine Spülzytologie entnommen. Darauf hin wurde der Situs durch den Operateuer gesichtet und beschrieben, insbesondere wurde auf die Oberbauchorgane, den Uterus, die Adnexe sowie den Douglas schen Raum geachtet. Zur Dokumentation wurden mit der Kamera Bilder aufgenommen. Bei Notwendigkeit konnte auch eine Ovarialbiopsie entnommen werden. Durch die Laparoskopie konnte der Tuben- und Ovarialstatus sicher erhoben werden. Zur Beurteilung der Nieren eignete sich die Laparoskopie jedoch nicht, lediglich die Harnleiter konnten im Verlauf dargestellt werden. 3.8 Statistik Es handelt sich um die Auswertung bereits erhobener Daten, also um eine retrospektive Auswertung. Die verwendete Klassifikation ist nominalskaliert. Die Merkmalsausprägungen, die angenommen werden können, sind qualitativ. Es wurden zunächst absolute Häufigkeiten erhoben, daraus erfolgte die Berechnung der relativen Häufigkeiten. Die Untersucher waren voneinander unabhängig. Die Messung der Übereinstimmung zweier Diagnosemethoden wurde mit dem ĸ-Koeffizienten nach Brennan und Prediger (1981) durchgeführt (8). Folgende Formel wurde verwendet:

25 21 wobei max(pi) die maximale Übereinstimmungsrate der häufigsten Merkmalsausprägung darstellt und Pii die Gesamtübereinstimmungsrate (Konkordanz) aller möglichen Merkmalsausprägungen. ĸ kann man mit einem Korrelationskoeffizienten vergleichen. Hierbei werden zwei gleichberechtigte Merkmale untersucht um die Stärke des Zusammenhangs, in diesem Fall der Übereinstimmung, zu beschreiben. Bei totaler Übereinstimmung ist ĸ = 1, bei einem zufallsverteiltem Ergebnis ist ĸ = 0. Negatives ĸ bedeutet, dass die beiden Methoden entgegengesetzt diagnostizieren. Folglich ist es umso besser, je größer ĸ ist. Als Näherungswert kann man einen Wert von ĸ > 0,7 als gut einstufen, einen Wert von ĸ > 0,85 als sehr gut. Dies sind jedoch keine absoluten Werte, es ist nötig die Ergebnisse im medizinischen Kontext zu interpretieren. Zur statistischen Berechnung wurde das Programm R-System for statistical computing verwendet.

26 22 4. Ergebnisse 4.1 Patientenkollektiv Insgesamt konnten 138 Patientinnen aus den Behandlungszentren Erlangen und Tübingen in die retrospektive Auswertung eingeschlossen werden. 4.2 Untersuchungszeitraum Die Patientinnen, die zwischen dem und dem operiert wurden, wurden in die retrospektive Auswertung mit eingeschlossen. 4.3 Operationsalter und Voroperationen Das durchschnittliche Operationsalter der Patientinnen bei der Vecchietti-Operation betrug 19,80 Jahre. Eine diagnostische LSK hatten, aus unterschiedlichsten Gründen, 71 der 138 Patientinnen erhalten, das entspricht 51,45% des Gesamtkollektivs. 4.4 Anzahl der Untersuchungen Insgesamt konnten 138 Patientinnen in die retrospektive Auswertung eingeschlossen werden. Alle Patientinnen erhielten eine klinisch-gynäkologische Untersuchung sowie eine Laparoskopie (bzw. in einem Fall eine Laparotomie). 69 Patientinnen wurden sonographisch untersucht, das sind 49,29% des Gesamtkollektivs. Bei der Ultraschalluntersuchung wurde transabdomineller, introitussonographischer und transrektaler Ultraschall als eine Untersuchungsmethode zusammengefasst. Folgenderweise waren die Anteile der einzelnen Methoden: 44% wurden von transabdominell geschallt, 0,3% introitussonographisch untersucht und 16,7% von transrektal. Bei 13,8% wurden zwei verschiedene Ultraschalluntersuchungsmethoden angewendet. Bei 22,2% der Patientinnen fand sich keine Angabe über die verwendete Untersuchungsmethode. Die Nieren wurden immer von abdominal, beziehungsweise dorsolateral untersucht. Es wurde bei 91 Patientinnen (65,94% des Gesamtkollektivs) eine MRT-Untersuchung durchgeführt, bei der das kleine Becken und das harnbildende und ableitende System dargestellt wurde. Außerdem wurde bei acht Patientinnen nur eine MRT-Aufnahme der Nieren und ableitenden Harnwege gemacht. Insgesamt konnten die Nieren so auf 99 Aufnahmen beurteilt werden.

27 23 Untersuchungsbefunde Anzahl Anzahl der Untersuchungen V C U A M Kategorie Klinische U LSK MRT Sonogarphie Abbildung 19: Gesamtanzahl der Untersuchungsbefunde der einzelnen Organe 4.5 Ergebnisse Vagina Alle Patientinnen erhielten eine gynäkologische Untersuchung. In der VCUAM- Klassifikation wurde die Scheide ( V ) 134-mal (97,1%) mit einer 5b (komplette Atresie) bewertet, viermal (2,9%) trat die Ausprägung 4 (Hypoplasie) auf. Verglichen wurde die klinische Untersuchung in diesem Fall mit den MRT-Ergebnissen. Hier wurden 83-mal Angaben zur Scheide gemacht. Dreimal (3,6%) wurde dabei eine normale Scheide ( V = 0 ) gesehen, 13-mal (15,7%) eine Hypoplasie ( V = 4 ) sowie 65-mal (78,3%) eine komplette Atresie ( V = 5b ). Zweimal (2,4%) konnte die Scheide nicht eindeutig erkannt werden und erhielt deswegen die Merkmalsausprägung u. Die klinische Untersuchung der Scheide, die hier als Goldstandard für das Merkmal V gilt, wurde mit den Ergebnissen der MRT-Untersuchung verglichen. Der ĸ-Koeffizient nach Brennan und Prediger erreicht einen Wert von ĸ = 0,74. Da ein Wert von ĸ > 0,7 als gut einzustufen ist, zeigt das Ergebnis, dass die MRT-Untersuchung für die Beurteilung der Scheide eine ausreichende Übereinstimmung mit der klinisch-gynäkologischen Untersuchung ergibt. Bei der Bewertung der Scheide mittels Sonographie, konnte aufgrund der kleinen Fallzahl von 14 keine aussagekräftige Berechnung durchgeführt werden, ĸ wurde deshalb nicht definiert.

28 Ergebnisse Zervix Die Zervix wurde in den wenigsten Fällen gesondert von den Untersuchern in ihren Berichten erwähnt. Deshalb sind die Fallzahlen für die Bewertung von C nicht ausreichend um eine sinnvolle Berechnung von ĸ durchzuführen. 4.7 Ergebnisse Uterus Bei der Beurteilung des Uterus ( U ) wurden die größten Fallzahlen erreicht. Als Goldstandard für die Diagnosestellung wurden die Ergebnisse der LSK festgelegt. Mit ihnen wurden die MRT-Untersuchung, die Sonographie als auch die klinische Untersuchung verglichen. Bei der diagnostischen LSK wurde 138-mal (100%) von einer Uterusaplasie ( U = 4b ) berichtet. Bei dem Vergleich von LSK und MRT fanden 91 Befunde Eingang in die Berechnung von ĸ. 88-mal (96,7%) konnte im MRT die Uterusaplasie festgestellt werden, zweimal (2,2%) zeigte das MRT einen hypoplastischen Uterus ( U = 3 ), einmal (1,1%) wurde von einem Uterus bicornis berichtet. ĸ erreichte beim Vergleich von LSK und MRT einen Wert von 0,93, was einer außerordentlich hohen Übereinstimmung entspricht. Die Sonographie wurde aus 69 Werten berechnet, ĸ wurde mit 0,83 definiert. Die Sonographie zeigt in 61 Fällen (88,4%) eine Uterusaplasie und einmal (1,4%) einen hypoplastischen Uterus. 7-mal (10,1%) konnte der Uterus nicht eindeutig befundet werden ( U = u ). Die klinische Untersuchung wurde nur 23-mal durchgeführt, trotzdem wurde ĸ berechnet und erlangte einen Wert von 0,83. Aufgrund der kleinen Fallzahl ist die Aussagekraft über die Wertigkeit der Untersuchung natürlich geringer als bei den anderen beiden Untersuchungsmethoden. Die klinische Untersuchung stellte 21-mal (91,3%) eine Uterusaplasie fest, zweimal (8,7%) konnte kein eindeutiges Urteil gefällt werden. 4.8 Ergebnisse Adnexe Zur Bewertung der Adnexe ( A ) wurden die Ergebnisse der LSK als bisheriger Goldstandard zum Vergleich herangezogen. Da bei der klinischen Untersuchung nur dreimal Angaben zu den Adnexen gemacht wurden, konnte hier kein ĸ berechnet werden. Eine MRT-Untersuchung lieferte in 87 Fällen Informationen zu den Adnexen, wobei 64-mal (73,6%) unauffällige Adnexe ( A = 0 ) gefunden wurden, je einmal 3a (Aplasie einseitig), 3b (Aplasie beidseitig), sowie einmal ein Tumor, der in der VCUAM-Klassifikation nicht berücksichtigt wird. 20-mal (23,0%) konnte keine eindeutige Aussage zu den Adnexen mittels MRT-Untersuchung getroffen