Neues zur Diagnostik und Therapie des oberflächlichen Urothelkarzinoms Fluoreszenzzystoskopie der neue Standard?

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1 Neues zur Diagnostik und Therapie des oberflächlichen Urothelkarzinoms Fluoreszenzzystoskopie der neue Standard? 28. April 2010 Dr. med. Roland Steiner, Klinik für Urologie Kliniken Sindelfingen, Klinikverbund Südwest

2 Photodynamische Diagnostik Blasenkarzinom (Epidemiologie/Ökonomie) Was ist Fluoreszenz, was ist Hexvix? Aktuelle Studienlage Erfahrungen aus unserer Klinik

3 Blasenkarzinom 5. - häufigste Karzinomerkrankung in Europa : 4. Stelle, : 12. Stelle Inzidenz steigt insbesondere ab 50. Lebensjahr Ferley J Ann Oncol 2007 Neu diagnostizierte Krebsfälle (Männer und Frauen) in Europa nach Art des Karzinoms (2006, Schätzwerte, Angaben in Tausend) Cancer Research UK

4 Blasenkarzinom Inzidenz / Mortalität: je nach Land unterschiedlich Inzidenz und Todesfälle bei Blasenkrebs 2002 Großbritannien Deutschland Spanien Todesfälle Inzidenz Frankreich Italien Anzahl der Patienten Datenbank GLOBOCAN 2002

5 Blasenkarzinom Therapie und Management von Blasenkarzinompatienten teurer als bei vielen anderen Krebsarten. Grund: Kombination aus zwei Faktoren: - Langes Überleben: 5-JÜR zwischen 79 % (Schweden) und 37 % (Polen) Tyczynski JE ENCR Cancer Fact Sheets Intensive und kostspielige Überwachung hohe Rezidivrate (bis 61 % im 1. Jahr) hohe Progressionsrate (bis 20 % im 1. und 2. Jahr) häufige Nachuntersuchungen (EAU: 2 bis 4 Zystoskopien im 1. Jahr, dann jährlich bis 5. Jahr) Oosterlinck W 2006 EAU Guidelines

6 Blasenkarzinom Medizinische Gesamtkosten: an 5. Stelle aller Krebsarten. Kosten pro Patient: von Diagnose bis Tod teuerstes Karzinom Botteman Pharmacoeconomics 2003 USA: 60 % der Kosten Behandlung 30 % der Kosten Komplikationen - Versterben in Tumorprogression: $ - Überleben ohne Progression: $ Avritscher Urology 2006

7 Blasenkarzinom Zwingende medizinische und ökonomische Notwendigkeit neue Diagnose- und Therapieverfahren zu etablieren Problem: multifokales und rezidivierendes Auftreten Erkennung und komplette Resektion aller planer atypischer (Cis) und sichtbar exophytisch wachsender Tumore ist die wichtigste Bedingung einer optimalen diagnostischen und therapeutischen Behandlung Fluoreszenzzystoskopie kann dazu Beitrag liefern

8 Grundprinzipien der Fluoreszenz angeregter Zustand (8x10-8 sec., energetisch ungünstig instabil) Schwingungsrelaxationen Anregung durch Absorption eines Photons Elektron auf Energiereichere Bahn angehoben Grundzustand Elektron Photoluminiszenz Emission (Deaktivierung unter Aussendung von Licht) Fluoreszenz endet sofort nach der Bestrahlung Phosphoreszenz Nachleuchten über Sekunden bis Stunden

9 5-Aminolävulinsäure 1965: Fluoreszenzmarkierung urothelialer Tumore mit Tetracyclinen Whitmore WF Trans Am Assoc Genitourin Surg : Erstbeschreibung 5-ALA (5-Aminolävulinsäure) Ausgangssubstanz der Hämbiosynthese Kriegmair M Urology 1994 Akkumulation (aktiver Transportmechanismus) photodynamisch aktiver Porphyrine in Blasenkarzinomzellen (überwiegend Protoporphyrin IX) Problem: Off-label-use

10 Aktuelle Studie mit ALA (2010) Prospektive, multizentrische (5) Studie Randomisierte Patienten (n = 300) mit V. a. oberflächlichen Blasentumor (nur WL-TUR / WL- plus PDD-TUR) WL-Kontrollen alle 3 Monate, dann 2 x jährlich

11 Aktuelle Studie mit ALA (2010) Ergebnis: Tumordetektionsrate unter PDD mit ALA nicht besser als unter WL Keine Verlängerung des rezidivfreien oder progressionsfreien Intervalls Eigenkritik (Vergleich mit bisherigen Studien): Knapp 50 % der Patienten wurden mit Rezidivtumor eingeschlossen (sonst mehr Erstdiagnosen) Prozentual relativ wenige High-grade-Tumore Keine ausreichende Schulung der Operateure ALA Hexylaminolävulinsäure

12 Hexylaminolävulinsäure Problem: Veresterung Eindringen von 5-ALA in die Zellen beeinträchtigt durch geringe Lipophilie Hexylester Hexylaminolävulinat (Hexvix ) schnellere intrazelluläre Aufnahme durch passive Diffusion (Tumorzellen hierbei durchlässiger als Normalzellen) Anreicherung Verhältnis Tumorzelle : normale Zelle = 20 : 1 Lange N Br Cancer 1999

13 Hexylaminolävulinsäure Protoporphyrin IX wird durch Enzym Ferrochelatase zu Häm verstoffwechselt (Enzymaktivität abhängig von Anwesenheit von Fe 2+ ) Rasch proliferierende Tumorzellen haben erhöhten Bedarf an Eisen Akkumulation von Protoporphyrin Hexvix : seit 2007 zur Diagnostik des Blasenkarzinoms in 27 europ. Staaten durch die EMEA zugelassen

14 Fluoreszenz-Zystoskopiegeräte Kurzpass-Filter Langpass-Filter im Okular des Zystoskopes Farbkontrast zwischen roter Fluoreszenz der Neoplasie und des blau dargestellten normalen Urothels Xenon- Lichtbogenlampe Anregungslicht 375 bis 440 nm Blaue Lichtquelle 440 nm Fluoreszenz (x 10) 400 nm 800 nm 400 nm 800 nm

15 Zulassungsstudie für Hexvix Prospektive, randomisierte Phase-III- Multizenterstudie (28 europäische und nordamerikanische Prüfzentren) n = 766 Patienten mit V. a. multiple papilläre Blasentumore (Erstdiagnose oder Rezidive) Randomisierung: - Weißlicht-Zystoskopie - Weißlicht-Zystoskopie plus Blaulichtzystoskopie Stenzl A European Urology 2009

16 patients detected (%) Zulassungsstudie für Hexvix - Bei 17 % wurde mind. 1 weiterer Ta-/T1-Tumor gefunden - Bei 32 % der Cis-Patienten wurde der Tumor nur durch Hexvix entdeckt CIS-Nachweisrate verbessert um 46 % % 90% White light cystoscopy Hexvix cystoscopy 28 von 41 Patienten 37 von 41 Patienten Prozentsatz der CIS-Patienten mit mind. 1 nachgewiesener Läsion

17 Zulassungsstudie für Hexvix Anzahl Patienten mit Ta/T1 Rezidiv nach 9 Monaten Hexvix (36 %) Weißlicht (46 %) Signifikante Reduktion der Rezidivrate um 21 % bei Patienten mit Ta/T1

18 Zulassungsstudie für Hexvix Schlussfolgerung: Hexvix führt bei nicht muskelinvasiven Blasentumoren zu einer Reduktion des Residualtumors durch eine gesteigerte Detektionsrate Signifikante Senkung der Rezidivraten nach 9 Monaten

19 Aktueller Review (2010)

20 Aktueller Review (2010) Rezidivfreiheit nach x Jahren unter Weißlicht und PDD

21 Aktueller Review (2010) Tumordetektionsrate unter Weißlicht und PDD

22 Aktuelle Metaanalyse (2010) 17 prospektive Studien (1990 bis 2008) Randomisierte Patienten mit V. a. oberflächlichem Blasentumor (nur WL-TUR / WL- plus PDD-TUR)

23 Aktuelle Metaanalyse (2010) Ergebnis: Tumordetektionsrate unter PDD für - Ta/T1/Cis um 20 % - Cis alleine um 39 % R0-Resektionsrate Verlängerung des rezidivfreien Intervalls plus Kosten Quality of life

24 Problem aus der Praxis Zytologie positiv Endoskopie unauffällig hilft die Fluoreszenzzystoskopie weiter? Münchner Arbeitsgruppe ( ): n = 77, positive Zytologie, unauffällige Endoskopie Tumornachweis bei 63 Patienten (82 %) alleinigst durch PDD (Cis 42 %, pta-1/g %) n = 271, negative Zytologie, unauffällige Endoskopie Tumornachweis bei 43 Patienten (16 %) alleinigst durch PDD (Cis 14 %, pta-1/g %) Karl A BJU 2009

25 Daten aus Sindelfingen (Stand 23. April 2010) Einsatz von Hexvix seit April 2009 bei 140 Patienten Seit Oktober 2009 bei allen Blasentumorresektionen, außer bei endoskopisch nicht beherrschbaren Tumoren - Erstdiagnose/Rezidiv: 98 Patienten - Nachresektion: 42 Patienten 160 Urothelkarzinome diagnostiziert - 30 % Cis n = 22 (16 %) - 22 % ptag1 n = 23 (16 %) - 13 % ptag2 n = 12 ( 9 %) - 12 % pt1g3 n = 13 ( 9 %)

26 Daten aus Sindelfingen (Stand 23. April 2010) Bisher 1 Patient mit allergischer Reaktion, ansonsten keine Nebenwirkungen aufgefallen (Zulassungsstudien < 5 %, KI: Schwangerschaft, Porphyrie)

27 Daten aus Sindelfingen (Stand 23. April 2010) PDD Sensitivität Spezifität Gesamt 96 % 27 % ED/Rezidiv 98 % 18 % Nachresektion 88 % 37 % Weißlicht Gesamt 78 % 66 % ED/Rezidiv 83 % 53 % Nachresektion 59 % 83 %

28 Daten aus Sindelfingen (Stand 23. April 2010) Zum Vergleich: Stenzl A Urologe A 2008

29 Spezifität Falsch-positive Befunde häufig nach initialer TUR (Re-TUR/Nachresektion) Instillationstherapie (insbes. BCG) Filbeck T Urology 1999, Grimbergen MCM Eur Urol 2003 chronisch entzündlichen Veränderungen Plattenepithelmetaplasien einfachen flachen Hyperplasien weisen in hohem Maße genetische Veränderungen wie bei papillären Low-grade- Tumoren auf Hypothese: Vorstufe des papillären Urothelkarzinoms??? Obermann EC J Urol 2003, Oers JM Int J Canc 2006

30 Spezifität Hypothese: Falsch-positiv-Rate niedriger als bei einer Bewertung nur auf histopathologischer Basis??? Spezifität damit doch höher!!! Empfehlung: Fluoreszenzzystoskopie möglichst nicht innerhalb von 6 Wochen nach TUR-Blase oder BCG-Instillation Penkoff J AUA 2007

31 Daten aus Sindelfingen (Stand 23. April 2010) Carcinoma in situ (48 Cis-Befunde, 22 Patienten): 54 % (26) nur durch Hexvix entdeckt Hexvix erhöht Detektionsrate um 2,3 fache Bei 11 Patienten (50 %) unter Weißlicht Tumor übersehen. ptag1 (35 ptag1-befunde, 23 Patienten): 9 % (3) nur durch Hexvix entdeckt Hexvix erhöht Detektionsrate um 1,1 fache Bei 2 Patienten (9 %) unter Weißlicht Tumor übersehen.

32 Daten aus Sindelfingen (Stand 23. April 2010) Zum Vergleich: Zaak D Urologe A 2007

33 Carcinoma in situ

34 Europäische Guidelines (2010)

35 Europäische Guidelines (2010)

36 Europäische Guidelines (2010) Arbeitsgruppe europäischer Meinungsbildner empfiehlt den Einsatz von Hexvix bei folgenden Indikationen: Blasentumorerstdiagnose Blasentumorrezidiv Positive Urinzytologie und negative WL-Zystoskopie Nachsorge von Cis und multilokulären Tumoren Verbesserung von WL-Resektionen In der Praxis: Alle Patienten!

37 EAU-Leitlinien EAU-Leitline 2005 zur Diagnose und Behandlung des Cis: Die Fluoreszenzzystoskopie unter Verwendung von Hexylaminolävulinsäure macht Areale in der Harnblase sichtbar, bei denen ein Verdacht auf CIS besteht und die im Rahmen einer Standard-Weißlichtzystoskopie nicht erkannt werden. Mijden Eur Urol 2005 EAU-Leitlinie 2008 zur Diagnose und Behandlung des Cis: Es wurde bestätigt, dass fluoreszenzgestützte Biopsien und Resektionen bei der Detektion von malignen Tumoren, insbesondere CIS, eine höhere Empfindlichkeit aufweisen als herkömmliche Verfahren. Babjuk M EAU 2008

38 Zukunft: Fluoreszenzzytologie vielversprechende Weiterentwicklung der Urinzytologie Problem: Ex-vivo-Inkubation von Urothelzellen nicht möglich - bisherige Photosensitizer nur in-vivo anwendbar (topische Instillation) invasive Technik Tauber S Der Urologe 2007

39 Laserscanningmikroskopie Histologische In-vivo-Beurteilung des Urothels (ohne Gewebeaufbereitung oder Färbemethoden) In der Ophtalmologie etabliert (Hornhaut) Bisher nur ex-vivo an histologischen Präparaten erfolgreich erprobt Normales Urothel in 20 µm Tiefe Nohr-Westphal C Der Urologe 2009

40 Laserscanningmikroskopie Erkennung zytologischer und histologischer Indikatoren: Kern-Plasma-Relation, Kerndichte, Störung der Gewebearchitektur, Kernprominenz z. B. Cis: Verschiebung der Kern-Plasma-Relation bei wenig gestörter Epithelstruktur Malignes Urothel mit Kernatypien

41 Zusammenfassende Beurteilung Fluoreszenzzystoskopie erhöht die Detektionsrate für Cis (in unserer Klinik um 54 %) und papilläre Tumore (Ta/T1) erhöht über die gesteigerte Detektionsrate und die exaktere TUR das rezidivfreie Überleben entdeckt urotheliale Hyperplasien mit genetischen Veränderungen wie bei papillären Low-grade- Tumoren ( Vorläuferläsionen) Allen Blasentumorpatienten wird die Fluoreszenzzystoskopie angeboten.

42 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!