Glykopeptide Modell des Vancomycin Aglycons

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1 Glykopeptide Modell des Vancomycin Aglycons

2 Einleitung Sie sind ligopeptide, die mit einigen spezifischen Zuckermolekülen verbunden sind. Sie besitzen ein mittleres Molgewicht, die Zuckereinheiten sind komplizierte Moleküle. Diese Gruppe wurde bedeutend während der letzten Jahren.

3 Geschichte Vancomycin (1956), Actinoidin (1957), Ristocetin (1957), Ristomycin (1963), Avoparcin (1968), Teicoplanin. Sie werden im klinischen Praxis eingeführt, bevor man ihre Strukturaufklärung beendet hatte. Die wichtigste Antibiotika sind Vancomycin und Teicoplanin.

4 Andere Vertreter Ristocetin Das von Willebrand Jürgens-Syndrom ist die häufigste Blutgerinnungsstörung in unserer Bevölkerung. Als Diagnostikum wird es benutzt.

5 Avoparcin 1994 sind in Dänemark für die Therapie am Menschen 24 Kilogramm des hochwirksamen Antibiotikums Vancomycin eingesetzt worden, aber Kilogramm des ähnlichen Avoparcin als Tierfutter. Seit Januar 1996 darf Avoparcin in Deutschland nicht mehr angewandt werden.

6 Vancomycin (Vanco) Isolierung: aus Streptomyces orientalis (ocardia orientalis) (1956). Seine Purifizierung war zuerst problematisch, die erste Medikamente enthielten Verunreinigkeiten aus der Fermentlösung. (Es war als Mississippi Mud benannt.) Purifizierung heutzutage: durch Ionenaustauschchromatographie.

7 Struktur, chemische Eigenschaften I Me R Me C 2 R' Cl A B C 1a R = R' = 3a R = C 2 Cl R' = Cl Me E D Me Me vancomycin 4a R = R' = C 2 Cl 5a R = R' =

8 Struktur, chemische Eigenschaften II Es ist ein tricyclisches eptapeptid, die Bausteine sind: drei Phenylglycineinheiten, zwei chlorierte Tyrosine, - Metyl-D-Leucin, Asparagin. Der Kohlenhydratanteil besteht aus D-Glucose und ein spezieller Zuckereinheit, Vancosamin. (Seltene cis-amidbindungen).

9 Struktur, chemische Eigenschaften III Es verhält sich als eine amphotere Verbindung. Ihre Wasserlöslichkeit hängt von dem p-wert ab, bei p=4 hat eine höhere Löslichkeit, aber bei p=7 wird die Löslichkeit sehr erniedrigt (IP) (nur 15 mg/ml). Es bildet Komplexe. Es ist erhältlich als ydrochlorid oder als freie Base. Es wird in Kochsalzlösung oder in Dextrose gelöst.

10 Struktur, chemische Eigenschaften IV Kinetik Es wird parenteral verabreicht. Bei oraler Abgabe ist sie wegen der fehlender Resorption nicht wirksam. rale Bioverfügbarkeit = 0. albwertzeit: 7h, Plasmabindung: 10%, Bei i.v. ist die Ausscheidung %-renal.

11 Wirkungsmechanismus I

12 Wirkungsmechanismus II Wirkungsmechanismus ähnelt dem der ß-Lactam- Antibiotika, beide verhindern die Quervernetzung der Peptidoglakanstränge in der Bakterienzellwand.Die Synthese läuft in der Zelle ab. Das grosse Molekül muss mit ilfe eines Carriermoleküls (C 55 -Lipidmonophosphat) transportiert werden. Es ist ein wird kovalent mit dem Pentapeptid verbunden. Anschliessend wird die Glykaneinheit vervollständigt (5 Glycineinheit).

13 Wirkungsmechanismus III Bei den Glykopeptiden: Anlagerung an terminale D-Alanyl-D- Alanin-Reste (achweis für Wasserstoff-bückenbindung durch MR) querverbindender Pentapeptide, dadurch Behinderung des Angriffs der Transpeptidasen, welche die Quervernetzung durch Verknüpfung der kurzkettigen Peptide katalysieren, Störung der Zellwandsynthese. Andere Wege, wie die Glykopeptide bewirken: emmung der RA Synthese und Veränderung der Permeabilität der Membranen.

14 Wirkungstyp und Kinetik Wirkungstyp: bakterizide Wirkung auf proliferierende Keime. Kinetik und Metabolismus Es gibt eine renale Ausscheidung des Vancomycins als unveränderte Substanz.

15 Wirkungsspektrum Wirkungsspektrum: es umfasst aerobe und anaerobe grampositive Bakterien, besonders Staphylokokken, Enterokokken und Clostridium difficile. (Schmalspektrum-Antibiotikum). Es wird gegen MRSA Stämme verwendet. Es ist wirksam nur gegen eisseria spp. aus gramnegativen Keimen. Synergismus mit Tobramycin und mit Gentamycin gegen S. aureus Stämme. Synergismus mit Cefoxitin gegen Staphylococcus epidermidis.

16 Indikation Indikation: es wird oral bei Pseudomembranosus colitis durch Clostridium difficile gegeben. och dazu ist es bei schweren Staphylokokken- und Enterokokkeninfektionen indiziert. Im allgemeinem werden die Glykopeptide parenteral verabreicht.

17 Resistenz I Vor kurzem wurde Vancomycin bei multiresistenten Keimen, besonders gegen MRSA Stämme benutzt. Aber es ist eine Resistenzentwicklung gegen dieses Antibiotikum zu beobachten. In Japan entdeckte man Vancomycin-resistenten Staphylokokken (GISA, VRSA) in Man findet Resistenzentwicklung bei Enterococcus faecium Keime (GREF).

18 Resistenz II Durch Austausch des terminalen D-Alanins werden Bakterien gegen Glykopeptide resistent. Diese Austausche können durch verschiedene Resistenz -Gene (Van A - E) verursacht werden. Van A ist am häufigsten und tritt v.a. bei E. faecium auf. (Die Van-Gene können auf andere Enterokokken, auch auf Staphylococcus aureus übertragen werden.)

19 Resistenz III Me C 2 Me Cl 2 2 C Cl 2 Me 2 + R R Me Me Me Et -Ac-D-Ala-D-Ala -Ac-D-Ala-D-But

20 Resistenz IV Die Bindung von -Ac-D-Ala-D-Ala an Vancomycin Aglycon

21 Resistenz IV Van-A behilft die Bildung von D-Ala-X Peptid (X=andere Aminosäure). Dann bindet das Vancomycin nicht an das Target (D-Ala-X Peptid). Das andere Enzym ist ähnlich wie α-ketoreductase. Das Van- synthetisiert die ydroxysäuren und Van-A katalysiert die Bildung von Estern zwischen D-Ala und Lac (Milchsäure) oder -But (α-ydroxybuttersäure).

22 ebenwirkungen Es besitzt konzentrationsabhängige totoxizität und kann ephrotoxizität verursachen. (In Kombination mit Aminoglykosiden war die Inzidenz höher.) Weitere Begleitererscheinungen sind die autreaktionen (Redman-Syndrom). Das Serum-Monitoring zur Vermeidung von Toxizität ist notwendig.

23 Inkompatibilität ac 3, eparin, Peniciline, Chloramphenicol Barbiturate. und

24 C 2 CC 3 C - Teicoplanin I 2 C Cl D A B C E R Isolierung: aus Actinoplanes teichomyceticus C 2 F Cl Teicoplanin A2 G + 3

25 Teicoplanin II Es ein Gemisch von fünf Komponenten (A2-1-A2-5), und ein ydrolyseprodukt, die nur in der Säureteil der Acyglucosaminstruktur geringfügig unterschiedlich sind. (Vier Verbindungen in kleineren Mengen - RS1-4). Es ist ein tetracyclisches eptapeptid, die Bausteine sind: fünf unterschiedlich hydroxilierte Phenylglycineinheiten, zwei chlorierte Tyrosine.

26 Teicoplanin III Der Kohlenhydratanteil besteht aus -Acyl-D-Glucosamin, D-Mannose und -Acetyl-D-glucosamin. Es enthält cis- Amidbindungen (sehr selten in der atur). Wegen der Acylgruppe (C 9 -C 11 ), verhält es als ein apolare Verbindung (erhöhte Lipofilität). Es ist amphipatisch und amphoter.

27 Teicoplanin IV Wirkungsmechanismus (siehe bei Vancomycin) Wirkungsspektrum: (siehe bei Vancomycin) Es kann mit Rifampicin kombiniert werden. ebenwirkungen Es besitzt totoxizität bei höheren Dosen und während längerer Verwendung. Es ist besser vertragbar als Vancomycin.

28 Teicoplanin V Kinetik Die albwertzeit: 70h sehr lang, Plasmabindung: 90%, es scheidet sich renal aus. Metabolismus: Es wird oxidiert an der Acylkette (50%). (A2-3 Komponente in Ω-1, Ω-2 Positionen). Diese Metabolite haben schwächere Wirkung.

29 euere Glykopeptide (aus Vancomycin)I Cl ritavancin 3 C C 3 In der dritten Phase 3 C 2 C 3 Cl C 2 2 C 3

30 euere Glykopeptide (aus Teicoplanin) II C Dalbavancin Cl Cl In der zweiten Phase C 3

31 Streptogramine (Pristinamycine)) I Sie werden zusammen Macroliden und Lincosamiden als MLS Antibiotika benannt. Sie sind in Kreuzresistenz miteinander. Die Struktur von diesen Antibiotika ist sehr unterschiedlich. Sie gehören zu den Peptid-Antibiotika.

32 Streptogramine II 3 C (C 3 ) 2 C C 3 STREPTGRAMI A (C 3 C 2 ) 2 C 2 C 2 S 2 Isolierung aus S. graminofaciens (1953) RP 54476

33 Streptogramine III C 3 C 2 R C C 2 5 C 3 C 2 S RP STREPTGRAMI B

34 Streptogramine III Sie werden in zwei Gruppen eingeteilt. Die Streptogramine A (oder M) sind ungesättigte macrocyclische (23) Lactone, die Streptogramine B (oder S) sind exadepsipeptide. Sie besitzen sehr geringe Wasserlöslichkeit (schlecht zur Therapie). Ihre partialasynthetische Abkömmlinge werden parenteral verwendet.

35 Streptogramine IV Semisynthetische Derivate Quinupristin (RP57669 Streptogramin-B-Derivat) Dalfopristin (RP54476 Streptogramin-A-Derivat) Die allein nur schwach aktiven Antibiotika werden in einem Verhältnis von 30/70 Kombiniert (: Synercid).

36 Streptogramine V Wirkungstyp Die Kombination ist bakterizid. Indikation I: Aufgrund der synergistischen Wirkung durchbricht Synercid die zunehmende Resistenz von Enterococcus faecium gegen das seit 30 Jahren als Reserveantibiotikum verwendete Vancomycin. Ebenso ist es indiziert bei schweren Staphylokokken-Infektionen (inkl. Methicillin- Resistenz).

37 Streptogramine V Indikation II: Synercid ist zugelassen: bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie, aut- und Weichteilinfektionen und klinisch relevanten Infektionen durch Vancomycin-resistente Enterococcus faecium (VREF).

38 Streptogramine VI Wirkungsmechanismus Streptrogramine hemmen die Proteinbiosynthese. Bemerkenswert ist zunächst, dass es eine enge Wechselwirkung zwischen den beiden Molekülen gibt. Beide Antibiotika gleichzeitig an die 50S Untereinheit binden, eine rra Base (A E. coli) muss eine ganz spezifische Konformation einnehmen. (erhöhte Affinität)

39 Streptogramine VII Resistenz 1. Die Modifikation des Angriffpunktes Die Methylierung von A2058, einer Base die praktisch in allen bakteriellen rganismen konserviert ist. (Die sogenannte MLS B -Resistenz, sie besitzen überlappende Bindungsstellen) 2. Die Inaktivierung des Wirkstoffes enzymatisch (ydrolase, Lactonase, Acetyltransferase) 3. Der schnelle Transport des Wirkstoffes (Efflux).

40 Streptogramine VIII Metabolismus Synercid wird unabhängig von Cytochrom P450 oder Glutathiontransferasen in aktive auptmetabolite umgewandelt. Interaktionen Synercid ist ein emmstoff der Monooxygenase CYP3A4 Vorsicht: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln z.b. Indinavir, ifedipin

41 Streptogramine IX Kinetik Plasmabindung liegt im mittleren Bereich, die Gewebegängigkeit ist gut, in den Liquor gehen diese Antibiotika nicht. albwertzeit Dalfopristin: 30 min, Quinupristin:60 min.

42 Streptogramine X ebenwirkungen Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen, autreaktionen Reaktionen an der Infusionsstelle, einschließlich Entzündung, Schmerzen, Schwellung, periphere Ödeme, Phlebitis (Venenentzündung) Leber: Anstieg von Gesamtbilirubin und konjugiertem Bilirubin, Gelbsucht

43 euere Streptogramine I Ein neues orales Streptogramin RPR Es besteht aus Pristinamycin I B (Gruppe B, R=C 3 ) und Pristinamycin II B (Gruppe A mit Pyrrolidin Ring) 45/55 m/m%.

44 euere Streptogramine II Diese Kombination ist aktiv gegen grampositive Keime (S. aureus (auch MRSA), S. epidermidis, Streptococcus spp. E. faecium (auch VRE), als auch die gramnegative Keime (eisseria spp., Legionella spp., Clostridium spp. usw.).