Risikominimierung in der systemischen Krebstherapie

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1 Landesverband NRW Köln, 7. Oktober 7 Risikominimierung in der systemischen Krebstherapie Gutachten des Sachverständigenrates 7 Kooperation und Verantwortung. Voraussetzungen einer zielorientierten Gesundheitsversorgung S. 6 Prof. Dr. Ulrich Jaehde Pharmazeutisches Institut, Klinische Pharmazie Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Homepage: Risiken in der systemischen Krebstherapie Der Fall Betsy Lehman 99 Medikationsfehler Unerwünschte Wirkungen - Fehlende Supportivtherapie - Interaktionen - Überdosierung Unwirksame Therapie - Tumorresistenz - Unterdosierung - Interaktionen - Non-Compliance DOCTOR'S ORDERS KILLED CANCER PATIENT by Richard A. Knox When 9-year-old Betsy A. Lehman died suddenly last Dec. at Boston's Dana-Farber Cancer Institute, near the end of a grueling threemonth treatment for breast cancer, it seemed a tragic reminder of the risks and limits of high-stakes cancer care. Die Patientin erhielt aufgrund der ärztlichen Verordnung Cyclophosphamid d- g/m² Körperoberfläche täglich g/m² und nicht g/m² Die Patientin verstarb an der Überdosierung Hochdosis-Carboplatin x mg/m² Carboplatin ( h Infusion) Compliance unter Capecitabin-Therapie Schema: Wochen Therapie ( x täglich) + Woche Pause Patient Tägliche Compliance =, % Pt-Konz. im Ultrafiltrat [µg/ml]. Patient JB n = 9 Patient Tägliche Compliance = 6, %. Zeit [d]

2 Risikominimierung in der systemischen Krebstherapie Individuelle Therapie INDIVIDUALISIERUNG Individuelle Therapie Individuelle Betreuung AUSWAHL des optimalen Arzneimittels Auf den Patienten zugeschnittene DOSIERUNG Dosisindividualisierung nach Körperoberfläche Berechnung der Körperoberfläche (KOF) nach Du Bois und Du Bois: KOF = Körpergewicht, [kg]. Körpergröße,7 [cm].,78 EDITORIAL Body-Surface Area as a Basis for Dosing of Anticancer Agents: Science, Myth, or Habit? Empirische Dosierung Dosis Konz. Effekt(e) J Clin Oncol 6: (998) Body-Surface Area-Based Dosing Does Not Increase Accuracy of Predicting Cisplatin Exposure By Felix E. de Jongh et al. J Clin Oncol 9: 7-79 () Pharmakokinetische Dosisindividualisierung Dosis Konz. Effekt(e) Kriterien für die Anwendung eines TDM Enge therapeutische Breite Hohe interindividuelle Variabilität der PK und PD Keine Möglichkeit von Routinebestimmungen geeigneter pharmakodynamischer Zielgrößen Korrelation zwischen PK und PD Hochrisiko-Patienten

3 TDM von Methotrexat Identifizierung von Patienten mit hohem Toxizitätsrisiko Methotrexat-Plasmakonz. (µm) Hohes Risiko? Geringes Risiko. 6 8 Zeit nach Applikation (h) nach Evans et al. 99 Evans et al. New Engl J Med 8: 99- (998) Dosisindividualisierung von Zytostatika bei ALL Dosierung nach Ziel-AUC B-ALL Konz. EXPOSITION TUMORREMISSION AUC TOXIZITÄT Evans et al. New Engl J Med 8: 99- (998) Zeit D = AUC CL % Abnahme der Thrombozytenzahl AUC-Dosierung von Carboplatin Beziehung zwischen AUC und Thrombozytopenie vorbehandelt PK/PD-Beziehungen Egorin et al. 98 unvorbehandelt AUC (µg h/ml) CL (ml/min) 9 7 Individuelle Einflussfaktoren auf CL 6 8 CL CR (ml/min) AUC-Dosierung von Carboplatin Abschätzung der Clearance Calvert et al. (989) CL ind = GFR + Chatelut et al. (99) D ind = Ziel-AUC CL ind 8 Gewicht ( -, 7 Alter) CL ind=, Gewicht+ x,686 Serumkreatinin-Konz. (Frauen)

4 Festlegung der Ziel-AUC für Hochdosis-Carboplatin Vorhersage der Clearance für Hochdosis-Carboplatin Patienten mit Nephrotoxizität (%) Patienten mit Ototoxizität (%) Patienten mit verschiedenen Tumoren n = 7 Alter: - 9 Jahre 7 Ziel- AUC 7 Ziel- AUC CL KR Infusionszeit: h, h, 96 h erklärt 6 % der Variabilität CL KR, Infusionszeit erklärt 66 % der Variabilität < > < >. Carboplatin-AUC (mg. min/ml) Kloft, Siegert, Jaehde. Br J Cancer CL ind =.. CL KR +.. Inf.zeit +.. Größe. erklärt 7 % der Variabilität D ind = Ziel-AUC CL ind Kloft, Siegert, Jaehde. Br J Cancer Pharmakodynamische Dosisindividualisierung Dosisindividualisierung aufgrund optimaler Biomarker-Zeitprofile? Verzögerung Dosis Konz. Effekt(e) Biomarker Plasmakonzentration Patient Individuelle Betreuung Subjektive und objektive Probleme Pharmazeutische Betreuung von Patientinnen mit Mamma- und Ovarialkarzinomen Betreuungsmaßnahmen Ergebnisparameter gemäß Plan beobachten Umsetzung Empfehlung kontinuierlicher Prozess Probleme analysieren Ziel (neu) definieren Betreuungsplan Beratung der Patienten zur Arzneimitteltherapie Beratung der Patienten zu möglichen unerwünschten Wirkungen der Therapie Beratung zu komplementären Therapiemöglichkeiten Interaktions-Check Optimierung der Supportivtherapie (v.a. leitliniengerechte antiemetische Prophylaxe)

5 Studiendesign Multizentrisch, prospektiv, kontrolliert Konsekutive Rekrutierung n=7 KONTROLLGRUPPE Dokumentation Outcome-Messung n= INTERVENTIONSGRUPPE Dokumentation Outcome-Messung + Pharm. Betreuung Untersuchte Endpunkte NAUSEA UND EMESIS Complete Response Emesis Schweregrad der Emesis Schweregrad der Nausea LEBENSQUALITÄT Generische Lebensqualität (EQ-D) Krankheitsspezifische Lebensqualität (EORTC QLQ-C) Kumulierte Wahrscheinlichkeit des kompletten Ansprechens (Antiemese) Complete Response Emesis Einfluss einer Pharmazeutischen Betreuung p (log rank) <, PATIENTENZUFRIEDENHEIT PS-CaTE-Fragebogen Liekweg, Westfeld, Univ. Bonn, 6 6 Tag des. Erbrechens Liekweg, Westfeld 6 Zyklus Endpunkt Lebensqualität EORTC QLQ-C-Fragebogen Überhaupt nicht Wenig Mäßig Sehr. Bereitet es Ihnen Schwierigkeiten, sich körperlich anzustrengen (z.b. eine schwere Einkaufstasche zu tragen)?. Bereitet es Ihnen Schwierigkeiten, einen längeren Spaziergang zu machen? Veränderung von t bis t Skala Globaler Gesundheitszustand Nach - Zyklen Veränderung von t bis t Nach -6 Zyklen n= n= 7 9 p =,7 p =,

6 Globale Gesundheit Funktionsskalen Skala QL Anzahl der Items Items (V.) 9, Endpunkt Patientenzufriedenheit mit der Information PS-CaTE-Fragebogen Körperliche Funktionalität Rollenfunktion PF RF bis 6, 7 Subskalen Emotionale Funktionalität Kognitive Funktionalität Soziale Funktionalität Symptomskalen EF CF SF bis, 6, 7 Gesamtzufriedenheit Items Krebsbehandlung Unerwünschte Wirkungen Komplementäre Behandlungsoptionen Informationsquellen Fatigue FA,, 8 Nausea und Emesis Schmerz Dyspnoe Schlafstörung Appetitverlust Obstipation Diarrhö NV PA DY SL AP CO DI, 9, Mit der Information zu den möglichen Nebenwirkungen meiner Behandlung bin ich zufrieden. trifft auf keinen Fall zu trifft eher nicht zu unsicher trifft zu trifft voll zu Finanzielle Schwierigkeiten FI 8 Patientenzufriedenheit mit der Information Pharmazeutische Betreuung von Patienten mit Bronchialkarzinomen Betreuungsmaßnahmen Skalenwerte an t Globalzufriedenheit (p=,) Krebsbehandlung (p=,) Nebenwirkungen (p=,) Kompl. Behandlungsoptionen (p=,9) Informationsquellen (p=,8) Beratung der Patienten zur Arzneimitteltherapie Beratung der Patienten zu möglichen unerwünschten Wirkungen der Therapie Beratung zu komplementären Therapiemöglichkeiten Interaktions-Check Optimierung der Supportivtherapie M. Höckel, AK Harburg n= 9 + TDM von Cisplatin, Carboplatin und Etoposid + Genotypisierung (Polymorphismen der Glutathion-S-Transferase) TDM von Etoposid Patienten mit NSCLC, behandelt im Thoraxzentrum Hamburg Dosierung: - mg/m² Blutentnahmen: ca. min und h nach Infusionsende TDM von Etoposid Populationspharmakokinetisches Modell (WinNonMix ) Dosis: -8 mg/m² n=6 Plasmakonz. [mg/l] CL D V P V c CL CL =, (CL KR /6),9 [L/h] V C = 7,7 (KG/76) [L] CL D =, [L/h] V p = 6, [L] CEV t CEV t Cis/Eto t Cis/Eto t Carbo/Eto t Carbo/Eto t Cis/Eto neo t Cis/Eto neo t Charanek Höckel, Hardel 6

7 TDM von Etoposid Beispiel eines Populations repräsentativen Parameter Patienten I (ADAPT) Pharmazeutische Betreuung von Patienten unter per os applizierter Chemotherapie Betreuungsmaßnahmen Konz. [mg/l] Beratung der Patienten zur Arzneimitteltherapie Beratung der Patienten zu möglichen unerwünschten Wirkungen der Therapie Beratung zu komplementären Therapiemöglichkeiten Interaktions-Check Optimierung der Supportivtherapie + Compliance-Messungen mit Hilfe der MEMS -Technologie Zeit [h] Hardel Take-Home-Messages Die systemische Krebstherapie ist mit besonderen Risiken für den Patienten verbunden. Durch individuelle Therapie und Betreuung können diese Risiken minimiert werden. Klinische Pharmazeuten können u.a. mit Dosisindividualisierung und Pharmazeutische Betreuung wichtige Beiträge leisten. Strategien zur breiten Implementierung sind längst überfällig. 7