8 Anhang ANHANG 239. Pharmakokinetik von KP46. Anhang B: Pharmakokinetik von KP1019

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1 ANHANG Anhang Anhang A: Pharmakokinetik von KP46 Anhang B: Pharmakokinetik von KP119 Anhang C: Populations-PK/PD Modell zur Platin-DNA-Addukt-Bildung in Leukozyten

2 24 ANHANG A Anhang A: Pharmakokinetik von KP46

3 ANHANG A 241 Ein- und Ausschlusskriterien KP46 Studie Einschlusskriterien Männer und Frauen älter als 18 Jahre (19 Jahre in Österreich); Frauen im gebärfähigen Alter werden eingeschlossen, wenn: o Negativer Schwangerschaftstest vor der Voruntersuchung und innerhalb 48 h vor Beginn der Behandlungsperiode und o Routinemäßige Verwendung adäquater Verhütungsmethoden und o Einverständnis, während der Studie keine Schwangerschaft zu planen Histologisch und zytologisch gesicherter maligner Tumor; Therapiemöglichkeiten sind ausgeschöpft oder keine adäquate Therapie steht zur Verfügung Keine Therapie der Tumorerkrankung (Chemo-, Hormon-, Immun oder Radiotherapie) innerhalb der letzten vier Wochen Lebenserwartung von drei Monaten ECOG-Performance-Status 2 Darüber hinaus musste die Leber-, Nieren- und Knochenmarksfunktion durch folgende Parameter bestätigt sein: o Leukozyten 3, 1 9 /L o Thrombozyten /L o Hämoglobin 1 g/l o Serumkreatinin 1,4 mg/dl o Kreatininclearance 6 ml/min o Bilirubin 2,5 mg/dl o AST und ALT 2,5 der oberen Grenze * bei normaler Leberfunktion, Freiwillige unterzeichnete Einverständniserklärung Ausschlusskriterien * Schwangerschaft und Stillzeit, unzureichende Methoden der Empfängnisverhütung Aktive Infektionen Schlecht kontrollierte Komedikation oder mit dem Studienprotokoll nicht vereinbare schwerwiegende maligne Erkrankungen Klinische bestätigte Hirnmetastasen oder Hirnhautkarzinose Alkohol- oder Drogenabhängigkeit Psychische oder emotionale Einschränkungen, die die Einverständniserklärung entkräften oder eine Einschränkung der Studienteilnahme bedeuten Fehlende Einverständniserklärung Bei Patienten mit Lebermetastasen bis zum fünffachen der oberen Grenze der Normalwerte

4 242 ANHANG A Patient 1 Dosis 6 mg (entsprechen 8,33 mg Gallium) Pharmakokinetik im Plasma Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach 14 Einnahmen von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Galliumkonzentration] 7 Ga-Konzentration [ g/l] Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach 1. (links) und 14. Einnahme (rechts) von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Galliumkonzentration] 7 Ga-Konzentration [ g/l]

5 ANHANG A 243 Pharmakokinetische Parameter (Nicht-kompartimentelle Analyse) 1. Einnahme # 14. Einnahme C max [ g/l] 15,5 * 25, AUC -24h [ g h/l] 363,6 384,3 AUC [ g h/l] n.e. n.a. CL/F [L/h] n.e. 21,7 t ½z [h] n.e. 198, V Z /F [L] n.e. 6193,1 # * n.e. n.a. Plasmakonzentrationen unterhalb LLOQ wurden in die Berechnung der PK-Parameter einbezogen der Maximalwert (66,6 g/l) wurde ausgeschlossen, da unplausibel nicht ermittelt, da z nicht abgeschätzt werden konnte nicht anwendbar Ausscheidung im Urin Individuelle Sammlungsintervalle Intervall [h] ** t [h] ** U cum 4 4, 2, , 1, , 18, , 11,28* , 36,14* * ** unvollständige Dokumentation und unvollständige Urinsammlung theoretische Intervalle wurden verwandt, da Dokumentation fehlte 24 h Sammelurin Einnahme t o -t z [h] U cum rel. U cum * AUC t tz [ g h/l] CL R (L/h) U rel. U ** 1. 23,4 18,56,22 n.b. n.b. n.b. n.b. 14. n.d. n.b. n.b. n.b. n.b. n.a. n.a. * relative ausgeschiedene kumulative Menge bezogen auf U cum /Dosis ** relative ausgeschiedene kumulative Menge bezogen auf die erste Dosis U /Dosis n.a. nicht anwendbar n.b. nicht berechnet aufgrund fehlender Informationen n.d. nicht dokumentiert

7 ANHANG A 245 Pharmakokinetische Parameter (Nicht-kompartimentelle Analyse) 1. Einnahme # 14. Einnahme # C max [ g/l] 11,5 9,7 AUC -24h [ g h/l] 99,1 87,1 AUC [ g h/l] 162,1 n.a. CL/F [L/h] 42,8 79,7 t ½z [h] 18,8 433,2 V Z /F [L] 1163, ,1 # n.a. Plasmakonzentrationen unterhalb LLOQ wurden in die Berechnung der PK-Parameter einbezogen nicht anwendbar Ausscheidung im Urin Individuelle Sammlungsintervalle Intervall [h] t [h] U cum, 4, 4,,91 4, 8, 4, 2,3 8, 24, 16, 9,42 312, 316,1 4,1,5 316,1 32, 3,9 6,42 32, 336, 16, 12,92 336, 36,2 24,2 2,44 24 h Sammelurin Einnahme t o -t z [h] U cum rel. U cum AUC t tz [ g h/l] CL R (L/h) U rel. U 1. # 23,95 9,42,14 99,1,95 15,4, # 48,12 2,44,29 14,5,145 n.a. n.a. ** n.a. relative ausgeschiedene kumulative Menge bezogen auf die erste Dosis U /Dosis nicht anwendbar

8 246 ANHANG A Patient 3 Dosis 5 mg (entsprechen 6,94 mg Gallium) Pharmakokinetik im Vollblut Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Vollblut nach 14 Einnahmen von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Gallium-Konzentration] 3 Ga-Konzentration [ g/l] Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Vollblut nach 1. (links) und 14. Einnahme (rechts) von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Galliumkonzentration] 3 Ga-Konzentration [ g/l]

9 ANHANG A 247 Pharmakokinetik im Plasma Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach 14 Einnahmen von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Galliumkonzentration] 4 Ga-Konzentration [ g/l] Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach 1. (links) und 14. Einnahme (rechts) von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Galliumkonzentration] 4 Ga-Konzentration [ g/l]

10 248 ANHANG A Pharmakokinetische Parameter (Nicht-kompartimentelle Analyse) 1. Einnahme # 14. Einnahme C max [ g/l] 5,5 37,7 AUC -24h [ g h/l] 79,3 638,6 AUC [ g h/l] 12,5 n.a. CL/F [L/h] 67,7 1,9 t ½z [h] 9,9 93,7 V Z /F [L] 966,1 1468,6 # n.a. Plasmakonzentrationen unterhalb LLOQ wurden in die Berechnung der PK-Parameter einbezogen nicht anwendbar Ausscheidung im Urin Individuelle Sammlungsintervalle Intervall [h] t [h] U cum, 4,7 4,7,29 4,7 8, 3,3,61 8, 23, 15, 16,34 311,6 315,5 3,9 4,33 315,5 319,4 3,9 9,56 319,4 335,4 16, 23,34 335,4 359,4 24, 37,78 24 h Sammelurin Einnahme t o -t z [h] U cum rel. U cum AUC t tz [ g h/l] CL R (L/h) U rel. U 1. # 23, 16,34,24 79,3,26 21,11, ,8 37,78, ,,33 n.a. n.a. # n.a. Plasmakonzentrationen unterhalb LLOQ wurden in die Berechnung der PK-Parameter einbezogen nicht anwendbar

11 ANHANG A 249 Patient 4 Dosis 9 mg (entsprechen 12,495 mg Gallium) Pharmakokinetik im Vollblut Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Vollblut nach 14 Einnahmen von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Galliumkonzentration] 8 Ga-Konzentration [ g/l] Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Vollblut nach 1. (links) und 14. Einnahme (rechts) von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Galliumkonzentration] 8 Ga-Konzentration [ g/l]

12 25 ANHANG A Pharmakokinetik im Plasma Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach 14 Einnahmen von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Galliumkonzentration] 1 Ga-Konzentration [ g/l] Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach 1. (links) und der 14. Einnahme (rechts) von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Galliumkonzentration] 1 Ga-Konzentration [ g/l]

13 ANHANG A 251 Pharmakokinetische Parameter (Nicht-kompartimentelle Analyse) 1. Einnahme # 14. Einnahme C max [ g/l] 1,4 92,1 AUC -24h [ g h/l] 17,9 1657, AUC [ g h/l] 315, n.a. CL/F [L/h] 39,7 7,5 t ½z [h] 19,3 21, V z /F [L] 111,8 2285,1 # n.a. Plasmakonzentrationen unterhalb LLOQ wurden in die Berechnung der PK-Parameter einbezogen nicht anwendbar Ausscheidung im Urin Individuelle Sammlungsintervalle Intervall [h] t [h] U cum, 4,7 4,7,79 4,7 8, 3,3 3,37 8, 23, 15, 5,77 312,3 316,3 4, 9,53 316,3 32,4 4,1 43,9 32,4 335, 14,6 8,76 335, 359,1 24,1 294,6 24 h Sammelurin Einnahme t o -t z [h] U cum rel. U cum AUC t tz [ g h/l] CL R (L/h) U rel. U 1. # 23, 5,77,5 17,9,34 1,71, ,8 294,6 2,36 316,4,98 n.a. n.a. # n.a. Plasmakonzentrationen unterhalb LLOQ wurden in die Berechnung der PK-Parameter einbezogen nicht anwendbar

15 ANHANG A 253 Pharmakokinetische Parameter (Nicht-kompartimentelle Analyse) 1. Einnahme # 14. Einnahme C max [ g/l] 13,5 14,3 AUC -24h [ g h/l] 57,4 291,9 AUC [ g h/l] n.e. n.a. CL/F [L/h] n.e. 14,6 t ½z [h] n.e. 141,5 V Z /F [L] n.e , # n.e. n.a. Plasmakonzentrationen unterhalb LLOQ wurden in die Berechnung der PK-Parameter einbezogen nicht ermittelt, da z nicht abgeschätzt werden konnte nicht anwendbar Ausscheidung im Urin Individuelle Sammlungsintervalle Intervall [h] t [h] U cum, 4, 4, n.b. 4, 24, 2, 11,27 * 311,4 315,9 4,5 4,66 315,9 319,9 4, 17,5 319,9 335,9 16,9 3,1 * unvollständige Urinsammlung n.b. nicht berechnet, da Galliumkonzentration < LLOQ 24 h Sammelurin Einnahme t o -t z [h] U cum rel. U cum AUC t tz [ g,h/l] CL R (L/h) U rel. U 1. # 24, n.b. n.b. 57,4 n.b. n.b. n.b ,5 3,1,98 n.b. n.b. n.a. n.a. # Plasmakonzentrationen unterhalb LLOQ wurden in die Berechnung der PK-Parameter einbezogen n.a. nicht anwendbar n.b. nicht berechnet aufgrund fehlender Informationen

17 ANHANG A 255 Pharmakokinetische Parameter (Nichtkompartimentelle Analyse) 1. Einnahme # 14. Einnahme C max [ g/l] 2,3 26,1 AUC -24h [ g h/l] 43,6 613,2 AUC [ g h/l] n.e. n.a. CL/F [L/h] n.e. 99,6 t ½z [h] n.e. 169,1 V Z /F [L] n.e ,6 # n.e. n.a. Plasmakonzentrationen unterhalb LLOQ wurden in die Berechnung der PK-Parameter einbezogen nicht ermittelt, da z nicht abgeschätzt werden konnte nicht anwendbar Ausscheidung im Urin Individuelle Sammlungsintervalle Intervall [h] t [h] U cum, 4, 4, n.b. 4, 8, 4, n.b. 8, 24, 16, 1,72 311,3 315,8 4,5 6,2 315,8 319,8 4, 8,31 319,8 335,8 14, 27,63 n.b. nicht berechnet, da Galliumkonzentration < LLOQ 24 h-sammelurin Einnahme t o -t z [h] U cum rel. U cum AUC t tz [ g h/l]] CL R (L/h) U rel. U 1. 24, n.b. n.b. 43,6 n.b. n.b. n.b ,4 27,63,45 613,2,45 n.a. n.a. n.a. nicht anwendbar n.b. nicht berechnet aufgrund fehlender Informationen

18 256 ANHANG A Patient 7 Dosis 9 mg (entsprechen 124,95 mg Gallium) Pharmakokinetik im Vollblut Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Vollblut nach 14 Einnahmen von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Galliumkonzentration] 4 Ga-Konzentration [ g/l] Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Vollblut nach 1. (links) und 14. Einnahme (rechts) von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Galliumkonzentration] 4 Ga-Konzentration [ g/l]

19 ANHANG A 257 Pharmakokinetik im Plasma Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach 14 Einnahmen von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Galliumkonzentration] 5 Ga-Konzentration [ g/l] Gallium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach 1. (links) und 14. Einnahme (rechts) von KP46 [ KP46-Gabe, gemessene Galliumkonzentration] 5 Ga-Konzentration [ g/l]

20 258 ANHANG A Pharmakokinetische Parameter (Nichtkompartimentelle Analyse) 1. Einnahme # 14. Einnahme C max [ g/l] 83, 392, AUC -24h [ g h/l] 1283, 8553,1 AUC [ g h/l] 3619,6 n,a, CL/F [L/h] 34,5 14,6 t ½z [h] 29, 13,8 V Z /F [L] 1444,4 2756,4 # n.a. Plasmakonzentrationen unterhalb LLOQ wurden in die Berechnung der PK-Parameter einbezogen nicht anwendbar Ausscheidung im Urin Individuelle Sammlungsintervalle Intervall [h] t [h] U cum, 3,9 3,9,69 3,9 8, 4,1 13,16 8, 21,9 13,9 39,88 31, 314,2 4,2 89,2 314,2 318,3 4,1 137,71 318,3 334,5 16,2 31,69 334,5 359, 24,5 731,65 24 h Sammelurin Einnahme t o -t z [h] U cum rel. U cum AUC t tz [ g h/l] CL R (L/h) U rel. U 1. # 21,92 39,88,3 1283,,31 112,21, , 731,65, ,4,46 n.a. n.a. # Plasmakonzentrationen unterhalb LLOQ wurden in die Berechnung der PK-Parameter einbezogen n.a. nicht anwendbar

21 ANHANG B 259 Anhang B: Pharmakokinetik von KP119

22 26 ANHANG B Ein- und Auschlusskriterien der KP119-Studie Einschlusskriterien Männer und Frauen älter als 18 Jahre (19 Jahre in Österreich); Frauen im gebärfähigen Alter werden eingeschlossen, wenn: o Negativer Schwangerschaftstest vor der Voruntersuchung und innerhalb 48 h vor Beginn der Behandlungsperiode und o Routinemäßige Verwendung adäquater Verhütungsmethoden und o Einverständnis, während der Studie keine Schwangerschaft zu planen Histologisch und zytologisch gesicherter maligner Tumor; Therapiemöglichkeiten sind ausgeschöpft oder keine adäquate Therapie steht zur Verfügung Keine Therapie der Tumorerkrankung (Chemo-, Hormon-, Immun- oder Radiotherapie) innerhalb der letzten vier Wochen Lebenserwartung von drei Monaten ECOG-Performance-Status 2 Darüber hinaus musste die Leber-, Nieren- und Knochenmarksfunktion durch folgende Parameter bestätigt sein: o Leukozyten 3, 1 9 /L o Thrombozyten /L o Hämoglobin 1 g/l o Serumkreatinin 1,4 mg/dl o Kreatininclearance 6 ml/min o Bilirubin 2,5 mg/dl o AST und ALT 2,5 der oberen Grenze * bei normaler Leberfunktion Freiwillige unterzeichnete Einverständniserklärung Ausschlusskriterien * Schwangerschaft und Stillzeit, unzureichende Methoden der Empfängnisverhütung Aktive Infektionen Schlecht kontrollierte Komedikation oder mit dem Studienprotokoll nicht vereinbare schwerwiegende maligne Erkrankungen Klinische bestätigte Hirnmetastasen oder Hirnhautkarzinose Alkohol- oder Drogenabhängigkeit Psychische oder emotionale Einschränkungen, die die Einverständniserklärung entkräften oder eine Einschränkung der Studienteilnahme bedeuten Fehlende Einverständniserklärung Bei Patienten mit Lebermetastasen bis zum fünffachen der oberen Grenze der Normalwerte

23 ANHANG B 261 Patient 1 Dosis: 25 mg (entsprechen 5,32 mg Ruthenium) Pharmakokinetik im Plasma Ruthenium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach sechs Applikationen von KP119 [ gemessene Rutheniumkonzentration, abgeschätzte Rutheniumkonzentration] 3. Ru-Konzentration [mg/l] Ruthenium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach der 1. (links) und 5. Applikation (rechts) von KP119 [ gemessene Rutheniumkonzentration, abgeschätzte Rutheniumkonzentration] 3. Ru-Konzentration [mg/l]

24 262 ANHANG B Pharmakokinetische Parameter im Plasma 1. Applikation 5. Applikation Alle Applikationen C max [mg/l] 1,26 2,63 2,63 AUC [mg h/l] 88, t ½ 1 [h] 4,28 1,86 4,14 t ½ z [h] 8,6 9,3 151 CL [ml/min],95,61,59 V ss [L] 6,41 4,75 7,46 Ausscheidung im Urin Individuelle Sammlungsintervalle Sammlungs- Intervall[h] t [h] C av [mg/l] U cum [mg] CL R (ti ti-1) [ml/min], 1,63 1,63 1,14,2,14 1,63 4,13 2,5 1,1,8,42 4,13 8,38 4,25,87,16,36 8,38 14,1 5,75,74,23,27 14,1 68,6 Keine quantitative Urinsammlung * 68,6 71,3 2,63,4 -,172 71,3 166,6 Keine quantitative Urinsammlung * 166,6 17,4 3,75 1,96 -,7 17,4 331,6 Unvollständige Dokumentation 331,6 338,6 7, - ***,1 ** - *** 338,6 342,6 4, 2,12,113,22 342,6 352,6 1, 1,88,227,1 352,6 356,9 4,25 1,77,26,74 356,9 43,9 Keine quantitative Urinsammlung * 43,9 47,9 4, 1,22 -,192 47,9 411,4 3,5 2,25 -, ,4 671,6 Keine quantitative Urinsammlung * * Annahme ausgehend von geringem Urinvolumen ** unvollständige Urinsammlung *** nicht abgeschätzt, da Intervallmitte vor Ende der Infusion lag

25 ANHANG B h-sammelurin Applikation t o -t z [h] U cum rel. U cum AUC t tz [ g h/l] CL R (L/h) U rel. U 1. 14,1,2,46 12,5,31,16 3, ,8,26 n.a. 39,1,111 n.a. n.a. n.a. nicht anwendbar

26 264 ANHANG B Patient 2 Dosis: 5 mg (entsprechen 1,64 mg Ruthenium) Pharmakokinetik im Plasma Ruthenium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach sechs Applikationen von KP119 [ gemessene Rutheniumkonzentration, abgeschätzte Rutheniumkonzentration] 5. Ru-Konzentration [mg/l] Ruthenium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach der 1. (links) und 5. Applikation (rechts) von KP119 [ gemessene Rutheniumkonzentration, abgeschätzte Rutheniumkonzentration] 5. Ru-Konzentration [mg/l]

27 ANHANG B 265 Pharmakokinetische Parameter im Plasma 1. Applikation 5. Applikation Alle Applikationen C max [mg/l] 1,96 4,24 4,67 AUC [mg h/l] t ½ 1 [h] 5,21 5, 7,71 t ½ z [h] CL [ml/min],88,55,49 V ss [L] 8,67 8,97 1,5 Ausscheidung im Urin Individuelle Sammlungsintervalle Sammlungs- Intervall [h] t [h] C av [mg/l] U cum [mg] CL R (ti ti-1) [ml/min], 5,3 5,3 1,72,19,35 5,3 1,5 5,18 1,36,39,45 1,5 2,1 9,57 1,11,76,58 2,1 239,7 Keine quantitative Urinsammlung * 239,7 336,9 Keine quantitative Urinsammlung * 336,9 341,1 4,22 3,86,18, ,1 347,5 6,38 3,42,197,68 347,5 354,8 7,32 3,14,315,86 354,8 357,3 2,55 3,2,379,138 * Annahme ausgehend von geringem Urinvolumen 24 h-sammelurin Applikation t o -t z [h] U cum rel. U cum AUC t tz [ g h/l] CL R (L/h) U rel. U 1. 2,1,8,75 27,4,46,52 5,2 5. 2,4,38 n.a. 69,2,91 n.a. n.a. n.a. nicht anwendbar

28 266 ANHANG B Patient 3 Dosis: 1 mg (entsprechen 2,127 mg Ruthenium) Pharmakokinetik im Plasma Ruthenium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach sechs Applikationen KP119 [ gemessene Rutheniumkonzentration, abgeschätzte Rutheniumkonzentration] 1. Ru-Konzentration [mg/l] Ruthenium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach der 1. (links) und 5. Applikation (rechts) [ gemessene Rutheniumkonzentration, abgeschätzte Rutheniumkonzentration] 1. Ru-Konzentration [mg/l]

29 ANHANG B 267 Pharmakokinetische Parameter im Plasma 1. Applikation 5. Applikation Alle Applikationen C max [mg/l] 4,46 7,33 7,96 AUC [mg h/l] t ½ 1 [h] 6,9 7,62 1,6 t ½ z [h] 9, CL [ml/min] 1,2,65,72 V ss [L] 7,63 1,9 9,37 Ausscheidung im Urin Individuelle Sammlungsintervalle Sammlungs- Intervall [h] t [h] C av [mg/l] U cum [mg] CL R (ti ti-1) [ml/min], 1,42 1,42 -**,7 -** 1,42 4,75 3,33 3,66,25,25 4,75 7,25 2,5 3,24,36,22 7,25 9,17 1,92 2,99,5,41 9,17 11,2 2, 2,81,65,44 11,2 14,2 3, 2,63,8,32 14,2 22,2 8, 2,33,124,39 22,2 24,8 2,67 2,14,139,43 24,8 335,4 Keine quantitative Urinsammlung* 335,4 337,7 2,25 -**,112 -** 337,7 34,2 2,5 6,47,27,98 34,2 343,7 3,5 6,9,285,61 343,7 345,6 1,92 5,82,356,17 345,6 349,2 3,58 5,59,518, ,2 351,7 2,5 5,39,62, ,7 358,6 6,92 5,14,917, ,6 359,6 1,3 4,98,951,19 359,6 48,4 Keine quantitative Urinsammlung* 48,4 411,6 3,17 7,63 -,69 * Annahme ausgehend von geringem Urinvolumen ** nicht abgeschätzt,da das Mittel des Sammlungsintervalls vor Ende der Infusion lag

30 268 ANHANG B 24 h Sammelurin Applikation t o -t z [h] U cum rel. U cum AUC t tz [ g h/l] CL R (L/h) U rel. U 1. 24,8,14,69 7,5,33,65 3, ,9,95 n.a. 134,118 n.a. n.a. n.a. nicht anwendbar

31 ANHANG B 269 Patient 4 Dosis: 2 mg (entsprechen 4,255 mg Ruthenium) Pharmakokinetik im Plasma Ruthenium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach sechs Applikationen KP119 [ gemessene Rutheniumkonzentration, abgeschätzte Rutheniumkonzentration] 25 Ru-Konzentration [mg/l] Ruthenium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach der 1. (links) und der 5. Applikation (rechts) [ gemessene Rutheniumkonzentration, abgeschätzte Rutheniumkonzentration] 25. Ru-Konzentration [mg/l]

32 27 ANHANG B Pharmakokinetische Parameter im Plasma 1. Applikation * 5. Applikation Alle Applikationen ** C max [mg/l] 1,8 22,5 22,5 AUC [mg h/l] t ½ 1 [h] 6,86 5,33 1,6 t ½ z [h] 69, 97,4 229 CL [ml/min],97,53,42 V ss [L] 5,46 4,35 7,83 * ** Abschätzung ohne Konzentration von Tag 4, dbi (72,1 h), Abschätzung ohne Konzentration von Tag 15, C max (337,4 h) Ausscheidung im Urin Individuelle Sammlungsintervalle Sammlungs- Intervall[h] t [h] C av [mg/l] U cum [mg] CL R (ti ti-1) [ml/min], 2,98 2,98 1,52,25,14 2,98 7,4 4,42 9,2,67,18 7,4 23,8 16,4 6,56,84,3 23,8 336,4 Keine quantitative Urinsammlung * 336,4 342,4 6, 2,59,181,24 342,4 36,4 18, 16,94,971,43 36,4 384,4 24, 14,14 2,355,68 384,4 n.d. 24, 11,89 3,874,89 n.d. 65, Keine quantitative Urinsammlung * n.d. nicht dokumentiert, Annahme: 48,4h * Annahme ausgehend von geringem Urinvolumen 24 h Sammelurin Applikation t o -t z [h] U cum rel. U cum AUC t tz [ g h/l] CL R (L/h) U rel. U 1. 23,8,8,21 182,8,32, ,9 3,87 n.a. 148,62 n.a. n.a. n.a. nicht anwendbar

33 ANHANG B 271 Patient 5 Dosis: 4 mg (entsprechen 8,51 mg Ruthenium) Pharmakokinetik im Plasma Ruthenium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach sechs Applikationen KP119 [ gemessene Rutheniumkonzentration, abgeschätzte Rutheniumkonzentration] 5. Ru-Konzentration [mg/l] Zeit [h] nach Beginn der Therapie Ruthenium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach der 1. (links) und 5. Applikation (rechts) [ gemessene Rutheniumkonzentration, abgeschätzte Rutheniumkonzentration] 5. Ru-Konzentration [mg/l] Zeit [h] nach Beginn der Therapie

34 272 ANHANG B Pharmakokinetische Parameter im Plasma 1. Applikation 5. Applikation Alle Applikationen C max [mg/l] 3,5 43, 43, AUC [mg h/l] t ½ 1 [h] 1,59 2,29 11,9 t ½ z [h] 51,2 85,5 157 CL [ml/min],93,57,51 V ss [L] 3,96 4,15 6,32 Ausscheidung im Urin Individuelle Sammlungsintervalle Sammlungs- Intervall[h] t [h] C av [mg/l] U cum [mg] CL R (ti ti-1) [ml/min], 4,52 4,52 - **,57 - ** 4,52 9,2 4,68 21,31,143,14 9,2 19,3 1,1 16,4,321,18 19,3 31,4 12,1 13,68,43,11 31,4 4,1 8,75 11,88,67,28 4,1 44,2 4,8 1,89,719,42 44,2 65,9 21,7 9,15 1,28,26 65,9 331,2 Keine quantitative Urinsammlung * 331,2 338,1 6,92 - **,775 - ** 338,1 354, 15,9 33,29 1,379,19 354, 378,8 24,8 27,83 2,765,34 378,8 398,1 19,3 23,28 3,945,44 * Annahme ausgehend von geringem Urinvolumen ** nicht abgeschätzt, da das Mittel des Sammlungsintervalls vor Ende der Infusion lag 24 h Sammelurin Applikation t o -t z [h] U cum rel. U cum AUC t tz [ g h/l] CL R (L/h) U rel. U 1. 65, ,3 1,28,2 1,73 2, , ,94 n.a.,36 n.a. n.a. n.a. nicht anwendbar

35 ANHANG B 273 Patient 6 Dosis: 6 mg (entsprechen 12,765 mg Ruthenium) Pharmakokinetik im Plasma Ruthenium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach sechs Applikationen von KP119 [ gemessene Rutheniumkonzentration, abgeschätzte Rutheniumkonzentration] 5. Ru-Konzentration [mg/l] Zeit [h] nach Beginn der Therapie Ruthenium-Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach der 1. Applikation von KP119 [ gemessene Rutheniumkonzentration, abgeschätzte Rutheniumkonzentration] 5. Ru-Konzentration [mg/l]

36 274 ANHANG B Pharmakokinetische Parameter im Plasma 1. Applikation 5. Applikation Alle Applikationen C max [mg/l] 29, n.b. n.b. AUC [mg h/l] 2151 n.b. n.b. t ½ 1 [h] 2,5 n.b. n.b. t ½ z [h] 68,1 n.b. n.b. CL [ml/min],94 n.b. n.b. V ss [L] 5,43 n.b. n.b. n.b. nicht bestimmt Ausscheidung im Urin Individuelle Sammlungsintervalle Sammlungs- Intervall [h] t [h] C av [mg/l] U cum [mg] CL R (ti ti-1) [ml/min], 2,45 2,45 - **,68 - ** 2,45 6,37 3,92 25,21,26,23 6,37 22,2 15,8 19,16,694,27 22,2 61,7 Keine quantitative Urinsammlung * * Annahme ausgehend von geringem Urinvolumen ** nicht abgeschätzt, da das Mittel des Sammlungsintervalls vor Ende der Infusion lag 24 h-sammelurin Applikation t o -t z [h] U cum rel. U cum AUC t tz [ g h/l] CL R (L/h) U rel. U 1. 22,2,69,57 449,26 3,33 2, n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. nicht bestimmt

37 ANHANG B 275 Patient 7 Dosis: 6 mg (entsprechen 12,765 mg Ruthenium) Pharmakokinetik im Plasma Ruthenium Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach sechs Applikationen von KP119 [ gemessene Rutheniumkonzentration, abgeschätzte Rutheniumkonzentration] 6. Ru-Konzentration [mg/l] Ruthenium Konzentrations-Zeit-Profil im Plasma nach der 1. (links) und 5. Applikation (rechts) von KP119 [ gemessene Rutheniumkonzentration, abgeschätzte Rutheniumkonzentration] 6. Ru-Konzentration [mg/l]

38 276 ANHANG B Pharmakokinetische Parameter im Plasma 1. Applikation * 5. Applikation Alle Applikationen C max [mg/l] 24,9 5,1 51,5 AUC [mg h/l] t ½ 1 [h] 3,38 5,23 17,6 t ½ z [h] 54, CL [ml/min] 1,29,62,45 V ss [L] 6, 6,26 1,4 * Abschätzung ohne Konzentration von Tag 4, dbi (71,2 h) Ausscheidung im Urin Individuelle Sammlungsintervalle Sammlungs- Intervall [h] t [h] C av [mg/l] U cum [mg] CL R (ti ti-1) [ml/min], 8, 8, 22,28,1,9 8, 24, 16, 16,42,567,3 24, 335,3 Keine quantitative Urinsammlung * 335,3 34,7 5,42 - ** 1,14 - ** 34,7 359,7 19, 4,97 4,721,79 359,7 599,2 Keine quantitative Urinsammlung* * Annahme ausgehend von geringem Urinvolumen ** nicht abgeschätzt, da das Mittel des Sammlungsintervalls vor Ende der Infusion lag 24 h Sammelurin Applikation t o -t z [h] U cum rel. U cum AUC t tz [ g h/l] CL R (L/h) U rel. U 1. 24,,57,47 411,23 2,16 1, , 4,72 n.a. 994,79 n.a. n.a. n.a. nicht anwendbar

39 Anhang C: Populations-PK/PD Modell zur Platin-DNA-Addukt- Bildung in Leukozyten

40 Erläuterung der Datensatz-Elemente des NONMEM -Datensatzes Element Einheit Beschreibung ID Identifikation des Individuums TIME [h] Zeit nach Beginn der Therapie TAD [h] Zeit nach letzter Dosis PTAD [h] Zeit nach letzter Dosis gemäß Protokoll DV [ g/l] [mmol/l] abhängige Variable PK abhängige Variable PD AMT [mg] [mmol] Dosis RATE [mg/h] Infusionsgeschwindigkeit CMT EVID OCC Kompartiment Ereignis Identifikation (z.b. Dosis, Beobachtung) Zyklus, Therapiezyklus M1F2 CLCR [ml/min] Geschlecht BSA [m²] Körperoberfläche BMI [kg/m²] Body-Mass-Index WT [kg] Gewicht HGT [cm] Größe Kreatininclearance, abgeschätzt nach Cockcroft und Gault STDY Studie FFM [kg] Fettfreie Masse SCR [mg/dl] Serumkreatininkonzentration AGE [Jahre] Alter S1O2 Sorafenibgabe LEUK [mmol/l] DNA in den Leukozyten

41 Goodness-of-Fit-Plots für das Modell BASE Studie 1, Studie 2; A: DV versus PRED, linear (links) und semilogarithmisch (rechts); B: DV versus, IPRE linear (links) und semilogarithmisch (rechts); C: WRES versus PRED (links) und IWRES versus IPRED (rechts) A Populations abgeschätzte Beobachtete Populations abgeschätzte Beobachtete B Individuell abgeschätzte Beobachtete Individuell abgeschätzte Beobachtete C 1 1 Gewichtete Residuen 5-5 Individuell gewichtete Residuen Populations abgeschätzte Individuell abgeschätzte

42 Goodness-of-Fit-Plots für das Modell BASE2RE Studie 1, Studie 2; A: DV versus PRED, linear (links) und semilogarithmisch (rechts); B: DV versus, IPRE linear (links) und semilogarithmisch (rechts); C: WRES versus PRED (links) und IWRES versus IPRED (rechts) A B C Populations abgeschätzte Individuell abgeschätzte Gewichtete Residuen Beobachtete Beobachtete Populations abgeschätzte Populations abgeschätzte Individuell abgeschätzte Individuell gewichtete Residuen Beobachtete Beobachtete Individuell abgeschätzte

43 Goodness-of-Fit-Plots für das finale Modell Studie 1, Studie 2; A: DV versus PRED, linear (links) und semilogarithmisch (rechts); B: DV versus, IPRE linear (links) und semilogarithmisch (rechts); C: WRES versus PRED (links) und IWRES versus IPRED (rechts) A Populations abgeschätzte Beobachtete Populations abgeschätzte Beobachtete B Individuell abgeschätzte Beobachtete Individuell abgeschätzte Beobachtete C 1 1 Gewichtete Residuen 5-5 Individuell gewichtete Residuen Populations abgeschätzte Individuell abgeschätzte

44 Ergebnisse von 897 Bootstrap-Läufen basierend auf dem finalen Modell Modell Parameter Fixed-effect-Parameter FINAL Median Abs. Fehler Rel. Fehler 95 % Konfidenzintervall CL [L/h] 13,9 13,9 <,1 <,1 12,9 15, V1 [L] 14,7 14,7 <,1 <,1 12,3 17,6 Q [L/h] 31,8 31,7,1,31 26,6 38, V2 [L] <,1 <, Kovariateneinfluss CLCR,519,518,1,193,338,733 Random-effect-Parameter Interindividuelle Variabilität CL 28,9 28,7,3,1 22,7 34,2 V1 64, 62,3 1,66,3 45,8 77,8 Q 65,7 64,9,84,1 52,6 75,6 V2 36,9 36,2,68,2 27,7 44,2 Korr- CL-V1,145,137,8 5,52,72,21 Korr- CL-Q,128,123,5 3,91,64,181 Korr- CL-V2,73,69,4 5,75,37,13 Korr- V1-Q,394,378,16 4,6,227,547 Korr- V1-V2,221,21,11 4,98,12,319 Korr- Q-V2,218,29,9 4,13,124,299 Restfehler additiv-1,44,44 <,1,23,32,53 proportional-1 [mg/l] 58,5 58,,5,85 46, 72,7 additiv-2,38,37,2 4,17,,54 proportional-2 [mg/l] 19,2 19,2 <,1 <,1 17,5 2,8

45 Case-Deletion-Diagnostics Szenario 1 Ausschluss eines einzelnen Individuums aus dem Originaldatensatz; Original Parameterschätzung (vollständiger Datensatz), Parameterschätzung des reduzierten Datensatzes, % Konfidenzintervall der Parameterschätzung des vollständigen Datensatzes CL [L/h] Q [L/h] Ausgeschlossenes Individuum V1 [L] V2 [L/h] Ausgeschlossenes Individuum CL Ausgeschlossenes Individuum V Ausgeschlossenes Individuum Ausgeschlossenes Individuum.2 Ausgeschlossenes Individuum Q V Ausgeschlossenes Individuum Ausgeschlossenes Individuum

46 Case-Deletion-Diagnostics Szenario 2 Ausschluss von 1 % der Individuen aus dem Originaldatensatz; Original Parameterschätzung (vollständiger Datensatz), Parameterschätzung des reduzierten Datensatzes, % Konfidenzintervall der Parameterschätzung des vollständigen Datensatzes CL [L/h] Q [L/h] Datensatz V1 [L] V2 [L/h] Datensatz CL Datensatz V Datensatz Q Datensatz V Datensatz Datensatz Datensatz

47 Goodness-of-Fit-Plots für das finale PD-Modell FINALPD, A: DV versus PRED linear (links) und semi-logarithmisch (rechts); B DV versus IPRE linear (links) und semi-logarithmisch (rechts); C: WRES versus PRED (links) und iwres versus IPRE (rechts) Populations abgeschätzte Pt-Atome/1 6 -Nukleotide Individuell abgeschätzte Pt-Atome/1 6 -Nukleotide Beobachtete Pt-Atome/1 6 -Nukleotide Beobachtete Pt-Atome/1 6 -Nukleotide Gewichtete Residuen Populations abgeschätzte Pt-Atome/1 6 -Nukleotide Populations abgeschätzte Individuell abgeschätzte Pt-Atome/1 6 -Nukleotide Pt-Atome/1 6 -Nukleotide Individuell gewichtete Residuen Beobachtete Pt-Atome/1 6 -Nukleotide Beobachtete Pt-Atome/1 6 -Nukleotide Individuell abgeschätzte Pt-Atome/1 6 -Nukleotide