Dr. Hans Peter Gröchenig KH Barmherzige Brüder St. Veit/Glan

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1 Dr. Hans Peter Gröchenig KH Barmherzige Brüder St. Veit/Glan

2 Morbus Crohn im Laufe des Lebens Kumulative Wahrscheinlichkeit (%) Entzündlich Fistulierend Stenosierend Monate

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4 Patientin in Remission (%) Crohn Erkrankung: die optimale Therapie 100 % Hohe Effizienz Lang anhaltende Wirksamkeit -einfache Handhabung -gering/keine Nebenwirkungen -gute Langzeitdaten -sicher in Schwangerschaft und Stillzeit -kostengünstig 0 % Remissionsinduktion Erhaltungstherapie Zeit (Jahre)

5 Sulfasala zin, Steroide AZA, 6- MP 5-ASA Budeso nid MTX Inflixi mab Adalim umab

6 Gliederung: Was versteht man unter Biologika (anti-tnf Blocker)??? Wie wirken anti TNF Blocker und warum??? Infliximab Adalimumab Einsatz von Biologika bei Morbus Crohn Einsatz von Biologika bei Colitis ulcerosa Worüber müssen wir unsere Patienten aufklären?? Nebenwirkungen unter anti-tnf Therapie Kinderwunsch, Schwangerschaft und Stillen Impfen unter anti-tnf Reiseempfehlungen für Pat. unter anti-tnf Therapie CED Workshop Wien 10/2010

7 Begriffserklärung: Bei Biologika (engl.: biologicals) handelt es sich um Substanzen, die mit moderner Biotechnologie unter hohem technologischen Aufwand und aufwändigen Entwicklungs- und Fertigungsmethoden hergestellt werden. Sie sollen gezielt in die Vorgänge des Körpers eingreifen. Produziert werden Proteine (monoklonaler Antikörper) und Nukleinsäuren (DNA, RNA). Diese werden in der Diagnostik aber auch in der Therapie (z.b. Autoimmunerkrankungen, Onkologie) eingesetzt. Wikipedia.com CED Workshop Wien 10/2010

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10 VARIABEL Nomenklatur der Biologika: Präfix/Vorsilbe Zielort Herkunft Suffix/Nachsilbe -li(m)- / Immunsystem -u- / Human -ki(n)- / Nervensystem -o- / Maus -ma(r)- / -xi- / chimärer IMMER -mab Brustkrebs Antikörper -tu(m)- / -zu- / Verschiedene humanisierter Tumore Antikörper Infliximab Adalimumab Trastuzumab CED Workshop Wien 10/2010

11 Definition: Der Tumor-Nekrose-Faktor alpha, oder TNF α, ist ein Zytokin, das am Entzündungsprozess beteiligt ist. Zytokine sind chemische Substanzen, die Informationen zwischen Zellen im Körper übertragen. Morbus Crohn Colitis ulcerosa Psoriasis Morbus Bechterew TNF Uveitis Rheumatoide Arthritis Psoriatische Arthritis

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14 Abraham C, Cho J. N Engl J Med 2009;361: The Intestinal Immune System

15 Was sollte vor Therapiebeginn gemacht werden: Ausschluß latenter / aktiver Tbc Erkrankung Tbc Anamnese Thx Röntgen Mendel Mantoux Test / IGRA (Quantiferon/Elispot) Erhebung des Impfstatus Hepatitis B, Pneumokokken, Varizellen, FSME Durchführung evtl. notwendiger Lebendimpfungen (VZV, MMR, Polio, Gelbfieber) Ausschluß Herzinsuffizienz, Ausschluß fortgeschrittener Lebererkrankung Ausschluß demyelinisierender Erkrankung (Multiple Sklerose) Ausschluß bakterieller /viraler Superinfektionen (Clostridien, CMV, HSV), Abszessen und (signifikanten Stenosen) negative Karzinomanamnese (> 5 Jahre) Ausschluß Schwangerschaft, zuverlässige Empfängnisverhütung CED Workshop Wien 10/2010

16 download unter:

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19 Herstellung der Infusionslösung: Remicade 100mg Durchstichflaschen mit je 10 ml Aqua für Injektionszwecke aufziehen vorsichtiges Schwenken - kein Schütteln, oder heftiges Schwenken 5 min Pause aufgelöste Remicadelösung mit 250 ml 0.9% NaCl vermischen Endkonzentration soll zw. 0.4 mg und 4 mg/ml liegen (entspricht 1-max. 10 Amp. / 250 ml NaCl) Lösung sollte farblos hellgelb sein; nicht verwenden bei weißlichen Partikeln bzw. sichtbaren Fremdkörpern! Infusionsbeginn spätestens 3h nach Vorbereitung (nicht konserviert!) Infusionsdauer mindestens 2h, Infusionsbesteck mit sterilem, pyrogenfreiem Inline Filter und geringer Proteinbindung

20 Die Verabreichung: bei Erstverabreichung langsame Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit 10 ml/h 20 ml/h 40 ml/h 80 ml/h 160 ml/h evtl. Prämedikation mit mg Solu Dacortin +/- Antihistaminika REGELMÄSSIGE Überwachung der Vitalfunktionen ( RR, Herzfrequenz, Atmung) Notfallset für evtl. anaphylaktische Reaktionen in Reichweite Remicade Infusion nicht mit anderen Infusionen über selben Venenweg applizieren 60 min. Nachbeobachtung nach Infusionsende empfohlen

21 Infliximab in der täglichen Praxis: CED Workshop Wien 10/2010

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23 Die Verabreichung mit PEN: Humira stets gekühlt lagern!! ( jedoch nicht einfrieren!!!) vor geplanter Verabreichung ca min zuvor aus Kühlschrank nehmen Injektionsstelle (Abdomen, Oberschenkelregion) desinfizieren verschiedene Injektionsorte pro Injektion wählen; nicht in entzündlich veränderte Hautregionen spritzen evtl. lokale Kühlung der geplanten Injektionsstelle PENlösung muss klar und durchsichtig sein und darf keine Partikel enthalten oder gefroren sein!!!

24 Die Verabreichung mit PEN: nach Wahl der Injektionsstelle und Desinfektion Entfernen von Kappe 1 und Kappe 2 Positionierung des PENs mit weißem Ende auf die Injektionsstelle; PEN Fenster muss sichtbar sein leichter Druck auf die Injektionstelle mit 90 Winkel und Drücken des roten Knopfes Klickgeräusch zeigt Beginn der Injektion an Dauer der Injektion bis. Max. 10 sec. Injektionsende: wenn Injektionsfenster komplett gelb wenn Injektionsgeräusch vorbei fachgerechte Entsorgung des PENs (Abwurfbehälter, Abgabe in Apotheke)

25 Vorteile: Der Patient kann die Nadel nicht unsteril machen Einfach zu handhaben Nachteile: Einige Patienten empfinden ihn möglicherweise als schmerzhafter als eine Spritze (keine Kontrolle über die Geschwindigkeit der Injektion) Vorteile: Kontrolle über die Injektionsgeschwindigkeit (weniger schmerzhaft?) Nachteile: Erfordert mehr Manipulation als der Pen Sichtbare Nadel

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27 stark Biologika AZA / 6-MP moderat i.v. Kortikosteroide gering Budesonid/Aminosalizylate

28 erweiterte Behandlungsziele im Jahr 2010 Klinische Remission (ohne Steroidlangzeittherapie) Mucosaheilung Vermeidung von Komplikationen Reduktion von Hospitalisierung und Operationen

29 Einsatz von Biologika bei Morbus Crohn: Behandlung von schwerem, aktivem Morbus Crohn bei Patienten, die trotz eines vollständigen und angemessenen Therapieverlaufs mit einem Kortikosteroid und/oder einem Immunsuppressivum nicht angesprochen haben; oder Patienten, die derartige Therapien nicht vertragen oder medizinische Kontraindikationen dafür haben. ECCO Statement: Alle derzeit zur Verfügung stehenden Anti-TNF-Therapien scheinen ähnliche Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofile aufzuweisen, also ist die Auswahl abhängig von der Verfügbarkeit, dem Verabreichungsweg, der Patientenpräferenz, den Kosten und den nationalen Richtlinien CED Workshop Wien 10/2010

30 Einsatz von Biologika bei Morbus Crohn: Patienten mit schwerem Schub (und/oder perianaler Fistelbildung) die auf Glukokortikoide und immunsuppressive Therapie nicht angesprochen haben bzw. diese nicht vertragen Patienten mit anhaltend chronisch aktivem Verlauf bei Versagen immunsuppressiver Therapie Patienten mit frühem Erkrankungsbeginn und ungünstiger klinischer Prognose Patienten mit (entzündlichen) Strikturen Immunsuppressiv und Anti TNF naive Patienten im Sinne einer Top down Strategie (SONIC Study, SUTD Study) CED Workshop Wien 10/2010

31 Früher Einsatz von Biologika bei Morbus Crohn: Risikofaktoren: junges Alter zum Diagnosezeitpunkt (< 40 Jahre) Notwendigkeit von Kortison i.r des ersten Schubes bzw. -5kg Gewichtsverlust aktiver Nikotinkonsum ausgeprägter Dünndarmbefall perianaler Befall (inkl. Fistelbildungen / Abszesse) stenosierender, fistulierender Verlauf endoskopisch tiefe Ulzerationen CED Workshop Wien 10/2010

32 Einsatz von Biologika bei Morbus Crohn: Therapie zur Remissionsinduktion (Induktionstherapie) Infliximab: Induktionsdosis mit 5 mg/kg KG i.v. Woche 0, 2 und 6 Adalimumab: Induktionsdosis mit 160 mg s.c. Woche 0 und 80 mg s.c. Woche 2 Therapie zur Remissionserhaltung (Erhaltungstherapie) Infliximab: Erhaltungstherapie mit 5 mg/kg KG alle 8 Wochen i.v. bei Relapse: Dosiserhöhung auf 10 mg/kg KG oder Intervallverkürzung auf 4-6 wöchentliche Verabreichung Adalimumab: Erhaltungstherapie mit 40 mg s.c. alle 2 Wochen bei Relapse: Intervallverkürzung auf wöchentliche Gabe CED Workshop Wien 10/2010

33 % Remission Placebo (n=74) Adalimumab 80/40 mg (n=75) Adalimumab 160/80 mg (n=76) 0 Baseline Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4 * 36% 24% 12% Maximale Remission erreicht mit 160/80 mg Adalimumab-Induktion (160 mg in Woche 0 und 80 mg in Woche 2); Remission definiert als CDAI-Wert <150 Punkten NRI, ITT Population; *p<0,001 (160/80 mg vs. Placebo) Hanauer S, et al. Gastroenterol 2006;130:323 33

34 % Patienten Klinische Remission* Episodische Strategie (n = 188) Kombinierte planmäßige Strategie mg/kg planmäßige Strategie (n = 192) Wochen seit der ersten Infusion 10 mg/kg planmäßige Strategie (n = 193) + 5 mg/kg planmäßige Strategie p<0,05 vs. episodische Strategie 10 mg/kg planmäßige Strategie p<0,05 vs. episodische Strategie Kombinierte planmäßige Strategie p<0,05 vs. episodische Strategie *CDAI-Wert <150 Rutgeerts P, et al. Gastroenterology 2004;126:402 13

35 Remission (%) CHARM Studie: Zeitpunkt des Therapiebeginns p=0,014 51% Woche 56 p=0,001 44% p<0,001 Placebo Alle Adalimumab 35% 20 17% 11% 11% 0 n= <2 Jahre bis <5 Jahre Zeit von Diagnose bis Anti-TNF Jahre Patienten in Remission, Woche 56: <2 Jahre Placebo n=4/23, Adalimumab n=20/39; 2 bis <5 Jahre Placebo n=4/36, Adalimumab n=25/57; 5 Jahre Placebo n=12/111, Adalimumab n=82/233. Die Daten stammen von randomisierten Respondern. Die Patienten erhielten eine Induktionstherapie mit Adalimumab 80 mg (Woche 0), gefolgt von 40 mg (Woche 2). In Woche 4 wurden die Patienten in doppelblinde Behandlung mit Placebo, Adalimumab 40 mg alle zwei Wochen (eow) oder Adalimumab 40 mg wöchentlich bis einschließlich Woche 56 randomisiert. Zu Beginn erhielten 44,0% aller Patienten (376/854) gleichzeitig Kortikosteroide. Entnommen aus Schreiber S, et al. Gastroenterol 2007;132(4 Suppl 2):A-147

36 % Patienten IFX +IMM IFX - IMM ACCENT I N = ACCENT II N=96 Woche 54 Remission (CDAI < 150) Woche 54 Krankenhausaufenthalt Woche 54 Aufrechterhaltung der Fistelheilung Woche 54 Krankenhausaufenthalt Lichtenstein G, et al. Gastroenterol 2007;132(Suppl 1):A-146

37 Steroid-freie Remission (%) 60 p<0, p=0,028 p=0,035 46,2% 30 34,9% 20 24,1% 10 0 AZA n=170 IFX n=169 IFX + AZA n=169 Die SONIC-Studie bewertete Infliximab (IFX) vs. Infliximab + Azathioprin (AZA) vs. Azathioprin bei Morbus Crohn- Patienten ohne vorherige Immunmodulatoren und biologische Therapie. NRI-ähnliche Analyse, Gesamtzahl randomisierter Patienten = 508 (Patienten in Erweiterungsstudie bis einschl. Woche 50 = 280). Remission definiert als CDAI-Wert <150. Sandborn WJ, et al. Gastroenterology 2009;136(Suppl1):A-116 (Abstract 751f)

38 Einsatz von Biologika bei Colitis ulcerosa: Erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa die unzureichend auf konventionelle Therapie inklusive Kortikosteroide und 6-MP oder Azathioprin angesprochen haben oder eine Unverträglichkeit bzw. Kontraindikationen für solche Therapien haben. (bisher in Österreich nur Infliximab in dieser Indikation zugelassen) CED Workshop Wien 10/2010

39 Worüber müssen wir unsere Patienten aufklären: Nebenwirkungen unter anti-tnf Therapie Infusionsreaktionen (Autoimmunität) Infektionen Tumorerkrankungen Lymphom Hepatosplenische T Zell Lymphom (HSTCL) Bronchuscarcinom? Hautkrebserkrankungen Zervixcarcinom / CIN Arzneimittelinduzierter Lupus Herzinsuffizienz, Hepatitis, demyelinisierende Erkrankungen CED Workshop Wien 10/2010

40 Worüber müssen wir unsere Patienten aufklären: CED Workshop Wien 10/2010

41 treten bei ca. 4.6% aller Infusionen auf (Infliximab) 0.12 % mit schweren Verläufen (Anaphylaxie) Lichtenstein et al Gastroenterology 2006; 130:A-71 unter Adalimumab ~ 20% Lokalreaktionen Colombel et al Gastroenterology 2007;132(4 Suppl 2):A-504. Beuthien W. Arthritis & Rheumatism 2004; 50(5)

42 häufigste Nebenwirkung in Zusammenschau aller Studien 36% der Pat. mit Infektion vs. 25% unter Placebo am häufigsten Atemwegsinfekte jedoch auch erhöhtes Risiko einer TBC Reaktivierung (latente Tbc) gelegentliches Auftreten von opportunistischen Infektionen

43 Opportunistische Infektionen

44 Opportunistische Infektionen hemmt Monozyten- Makrophagenaktivierung + Neutrophilen Traffic mucosale Infektionen hemmt Aktivität von T- Lymphozyten virale Infektionen hemmt Monozyten mit TNF Expression intrazelluläre Pathogene Toruner M. et al Gastroenterology 2008;134:929-36

45 deutlich erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen unter Kombinationstherapie (Kortison/AZA/anti-TNF) Hinweise für spezifisches Erregerspektrum abhängig von durchgeführter Immunsuppression Hinweise für erhöhtes Risiko opportunistische Infektionen v.a. für ältere Patienten (> 50 Jahre) Stellenwert der Infektionsprophylaxe bei kombinierter immunsuppressiver Therapie ECCO Guidelines Pneumocystis jiroveci Prophylaxe: bei immunsuppressiver Trippeltherapie (inkl. Steroiden) Lymphopenie (< 600/ l bzw. CD4+ T Lymphos < 300/ l) TMP-SMZ 160/800mg (Bactrim forte ) 3x / Woche p.o. Viget N et al Gut 2008; 57:

46 Efficacy and complications of adalimumab treatment for medically-refractory Crohn s disease: analysis of nationwide experience in Scotland ( ) NSCLC (70a) Demyelinisierung (34a) toxische Retinopathie (22a) ausgeprägte Psoriasis 2x Erysipel (Gesicht) Colonperforation -Psoasabszess metastasiertes Transversumkarzinom (25a) Sepsis nach Ileumperforation (27a) unter real life Bedingungen höhere Mortalität?? TREAT registry case fatality rate 0.48 / 100 pts. years Scotland study case fatality rate 2.00 / 100 pts. years Ho GT et al. Aliment Pharmacol Ther 2009; 29:

47 Safety data in real life II Lees CW. et al Aliment Pharmacol Ther 2009; 29: Infliximab bei schweren Rauchern mit COPD Rennard et al. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: /157 Infliximab behandelten Pat. entwickelten Lungen-Ca (5.7%) 1/77 im Placeboarm entwickelte Lungen-Ca (1.3%)

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52 Anzahl von SAE unter Adalimumab bei RA gleichbleibend (10 Jahre!) SAE unter Morbus Crohn und PsA, AS, Ps und JIA gleich oder geringer als bei RA Gesamtmortaliät unter Humirabehandlung gleich wie unter Normalbevölkerung RA PsA AS Ps JIA CD Exposure (PYs) Patients Serious Infections Tuberculosis NMSC Lymphomas Malignancies (excl. lymphoma/nmsc) Demyelinating disease SLE/Lupus-like syndrome CHF

53 striktes Rauchverbot Vorsicht mit anti TNF Therapie bei älteren Pat. mit langjährigem Nikotinabusus (Hinweise für erhöhtes Lungenkarzinomrisiko) regelmässige Hautuntersuchungen / striktes Solariumverbot / UV-Schutz regelmässige gynäkologische PAP Abstriche empfehlen

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55 Kategorie A FDA Risikoeinteilung kein Risik in kontrollierten Studien Kategorie B kein Hinweis für Risiko beim Menschen Kategorie C Risiko nicht ausschliessbar Tierstudien mit fetalen NW Kategorie D Evidenz für menschl. Risiko; Nutzen/Risiko Abwägung Kategorie X Kontraindiziert sicher wahrscheinlich sicher kontraindiziert 5-ASA (FDA B) Budesonid (FDA C) Methotrexat (FDA X) Antibiotika (FDA B) Thiopurine (FDA D) Thalidomid (FDA X) Anti TNF α (FDA B) Ciclosporin (FDA C) Tetrazykline (FDA D) Corticosteroide Quinolone (FDA C) Sulfonamide (FDA C) Tacrolimus (FDA C)

56 Worüber müssen wir unsere Patienten aufklären: Kinderwunsch, Schwangerschaft und Stillen: SS sollte nur in krankheitsinaktiver/stabiler Phase geplant werden bei Krankheitsschub erhöhtes Risiko für Schwangerschaft die meisten immunsuppressiven Medikamente scheinen kein erhöhtes teratogenes Risiko zu besitzen (Ausnahme: MTX) Lt. Fachinformation wird der Einsatz von Infliximab und Adalimumab während Schwangerschaft und Stillzeit nicht empfohlen bisher kein Hinweis für erhöhtes teratogenes Risiko unter Adalimumab / Infliximab ( evtl. Pausieren von Adalimumab / Infliximab im 3. Trimenon (plazentagängig) rechtzeitig an Folsäureprophylaxe denken!!! CED Workshop Wien 10/2010

57 Worüber müssen wir unsere Patienten aufklären: Impfempfehlungen vor/während anti-tnf Therapie: IBD Patienten sollten bereits bei Erstdiagnose hinsichtlich des bestehenden Impfstatus abgeklärt und über notwendige Impfungen beraten werden regelmässige Kontrollen (Impftiter) und notwendige Auffrischungsimpfungen sollten bedacht werden Immunsuppressiv behandelte Patienten zeigen häufig einen abgeschwächten Impfresponse mit evtl. notwendiger Gabe von erhöhten Impfdosen bzw. Boosterung wenn möglich sollten empfohlene Impfungen noch vor Therapieeinleitung erfolgen Keine Verabreichung von Lebendimpfstoffen während immunsuppressiver Therapie (MMR, Gelbfieber, VZV, Cholera, Polio oral) Viget N. et al Gut 2008; 57: CED Workshop Wien 10/2010

58 Worüber müssen wir unsere Patienten aufklären: Reiseempfehlungen für Patienten unter anti-tnf Therapie: Patienten müssen über erhöhtes Infektionsrisiko aufgeklärt werden Entsprechende Impfempfehlungen beachten evtl. an großzügigere Prophylaxe denken (z.b Malaria) Cave: Lebendimpfstoffe!! (anti TNF muss 3 Monate zuvor beendet werden Wiederbeginn 4 Wochen nach Impfung möglich) Reiseapotheke (Ciproxin/Anaerobex/ Klacid/Yomogi/Enterobene.) Durchfall /Fieber bei Reiserückkehrer: - Stuhlkulturen inkl. Clostridiennachweis, Parasiten, Wurmeier - an opportunistische Pilzerkrankungen ja nach Reiseziel denken (Histoplasmose, Coccidiomykose) CED Workshop Wien 10/2010

59 anti TNF Blocker stellen zurzeit die wirkungsvollste Therapie bei mässig bis schwer verlaufenden chronisch entzündlichen Darmerkrankungen dar. anti TNF Blocker sollten bei Pat. mit entsprechendem Risikoprofil, für einen schwerwiegenden Verlauf, frühzeitig eingesetzt werden hinsichtlich Wirkansprechen scheinen die zwei zurzeit am Markt befindlichen anti TNF Blocker (Remicade, Humira) gleichwertig zu sein mit anaphylaktischen und allergischen Reaktionen muss v.a. i.r der Erstverabreichung bei beiden Substanzen gerechnet werden Kontraindikationen müssen vor Therapiebeginn ausgeschlossen werden ein latente oder aktive Tbc Erkrankung muss vor Therapiebeginn ausgeschlossen werden

60 der Patient muss über die Verhaltensweise beim Auftreten von möglichen Nebenwirkungen aufgeklärt worden sein erheben einer Impfanamnese und ggf. Einleitung von noch nicht durchgeführten Impfungen vor Therapiebeginn; keine Aktivimpfungen (VZV, Gelbfieber ) unter anti-tnf Therapie!!! regelmässige dermatologische und gynäkologische Verlaufskontrollen empfehlen der Eintritt einer Schwangerschaft unter laufender anti-tnf Therapie ist nicht per se kontraindiziert (fehlende Zulassung, FDA B), sollte jedoch mit dem behandelten Arzt im vorhinein besprochen werden, und nur in einer krankheitsinaktiven Phase erfolgen

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