Funktionelle MRT MRT in a nutshell (1) - Protonen oszillieren in einem von außen angelegten Magnetfeld (Präzession der Kernspins)

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1 MRT in a nutshell (1) - Protonen oszillieren in einem von außen angelegten Magnetfeld (Präzession der Kernspins) - Oszillationsfrequenz abhängig von Magnetfeldstärke Larmorfrequenz: ω 0 = γb; γ = gyromagnetisches Verhältnis Protonen: ω 0 = 42,58 MHz/Tesla - Protonen können Energie absorbieren, wenn elektromagnetische Energie mit Oszillationsfrequenz eingestrahlt wird (Resonanz) - Übergang zum Gleichgewichtszustand durch Abgabe dieser Energie (= MRT-Signal) - Übergang zum Gleichgewichtszustand nicht instantan, sondern erfordert gewisse Zeit

2 MRT in a nutshell (2) Übergang zum Gleichgewichtszustand wird durch zwei physikalische Prozesse bestimmt: (1) Kernmagnetisierung parallel zum magnetischen Feld (Spin-Gitter-Relaxation) Längsrelaxationszeit T1 M 0 M long (t) (2) Kernmagnetisierung senkrecht zum magnetischen Feld (Spin-Spin-Relaxation) Querrelaxationszeit T2 T 2 T1 M trans (t) t effektive Querrelaxationszeit: 1/T2* = 1/T2 + 1/T2(Inhomogenitäten)

3 MRT in a nutshell (3) MRT Signalstärke abhängig von drei Parametern: (1) Protonendichte (PD) des Gewebes (je höher die Dichte, desto stärker das Signal) (2) T1-Zeit (Relaxationszeit der Magnetisierung parallel zum Feld) (3) T2-Zeit (Relaxationszeit der Magnetisierung senkrecht zum Feld)

4 MRT in a nutshell (4) MRT Bildkontrast abhängig von PD, T1, T2 verschiedener Gewebearten Weichteile im Körper: - PD extrem homogen (nur geringer Anteil an Signaldifferenz) - T1 und T2 differieren stark (Hauptkontrast) - T1 und T2 abhängig von Viskosität/Festigkeit des Gewebes -generell: je starrer/steifer, bzw. zäher/zähflüssiger das Gewebe, umso kürzer sind T1 und T2. Unterschiedliche Bildgebung durch Akzentuierung verschiedener Gewebeeigenschaften (Protonendichte-, T1 -, T2 - Wichtung)

5 MRT in a nutshell T1 Kontrast T2 Kontrast Protonendichte

6 von der MRT zur fmrt MRT Erzeugung von Schnittbildern aufgrund der magnetischen Eigenschaften des Gewebes - keine ionisierende Strahlung - nichtinvasiv - beliebig wiederholbar fmrt Unterscheidung von aktiven und weniger/nicht aktiven Hirnregionen Grundlage: hämodynamische Prozesse BOLD-Effekt = Blood Oxygenation Level Dependent T2*-gewichtete Bilder

7 Publikationen zum Thema fmrt / Jahr Jahr Quelle: PubMed; Suchwörter: functional magnetic resonance imaging Stand: Juni 2004

8 BOLD = Blood Oxygenation Level Dependent - Blut besteht aus oxygeniertem und deoxygeniertem Hämoglobin - oxy-hämoglobin (Hb) ist diamagnetisch* gepaarte e - ; Summe der magnetischen Momente = 0 kein Einfluss auf MR-Signal - deoxy-hämoglobin (dhb) ist paramagnetisch* freies e - ; Summe der magnetischen Momente 0 Suszeptibilitätsänderungen führen zu lokalen Feldinhomogenitäten kleineres MR-Signals (verkürzte T2*-Zeit) dhb als körpereigenes Kontrastmittel!! * Pauling, L. and Coryell, C. D. (1936) The Magnetic Properties and Structure of Hemoglobin, Oxyhemoglobin and Carbonmonoxyhemoglobin Proc. Natl. Acad. Sci. USA 22, (physikalische Gründe für unterschiedliche magnetische Eigenschaften unbekannt. Konfigurationsänderungen? Strukturveränderungen? Andere?)

9 Hämoglobin - Blut-eigenes Protein - bindet Sauerstoff - relevanter Anteil: Eisen in organischer Struktur eingebunden (rote Farbe des Bluts) - oxy-hämoglobin: mit gebundenem Sauerstoff - deoxy-hämoglobin: ohne Sauerstoff

10 Funktionelle MRT Hämoglobin Hämoglobin: Aminosäurensequenz der a- u. ß-Kette: Ala = Alanin, Gly = Glycin, Val = Valin, Glu = Glutaminsäure, Thr = Threonin, Cys-SH = Cystein, His = Histidin, Lys = Lysin, Asp = Asparaginsäure, Leu = Leucin, Pro = Prolin, Phe = Phenylalanin, Met = Methionin, Try = Tryptophan, Arg = Arginin, Ser = Serin, Tyr = Tyrosin

11 Hämoglobin deoxygeniert oxygeniert Fe freies e - durch Konfigurationsänderung?

12 Grundlagen Neuronen ~10 12 Verarbeitung Speicherung Übertragung von Information Glia-Zellen x3 umgeben Neuronen Stützzellen biochemische Synthese Energiespeicherung elektrische Isolation Erhaltung ionischer Gleichgewichte neuronale Aktivität Gefäßzellen >>> Versorgung: Sauerstoff Zucker Aminosäuren etc. Informationsverarbeitung (Bezzi et al., Nature Neurosci 2004)

13 Grundlagen neuronale Aktivität Hippokampus (Ratte) rot: Glia (GFAP) grün: Zellkörper von Neuronen (NeuN)

14 Grundlagen Funktionseinheiten des Gehirns AEF = vorderes Augenfeld FEF = frontales Augenfeld MC = motorischer Cortex OFC = orbitofrontaler Cortex PFC = präfrontaler Cortex PMC = dorsolateraler prämotorischer Cortex PPC = posteriorer parietaler Cortex SSC = somatosensorischer Cortex

15 Grundlagen Funktionseinheiten des Gehirns MC = motorischer Cortex OFC = orbitofrontaler Cortex prae-sma = prae-supplementärmotorisches Areal PFC = präfrontaler Cortex PPC = posteriorer parietaler Cortex SMA = supplementär-motorisches Areal SSC = somatosensorischer Cortex

16 Grundlagen Funktionseinheiten des Gehirns

17 Grundlagen Funktionseinheiten des Gehirns (Penfield and Jasper, 1954)

18 Grundlagen Energieverbrauch des Gehirns Gehirn: Sauerstoffverbrauch: Blutfluss: ca. 2 % des Körpergewichts ca. 20 % des Gesamtverbrauchs ca. 15 % des Gesamtblutflusses Blutfluss (Einheitsvolumen) zur grauen Materie (synapsenreich) ca. 10 höher als zur weißen Materie Regulation des Blutflusses noch nicht vollständig aufgeklärt!!

19 Grundlagen Blutfluss und hämodynamische Antwort Roy und Sherrington (1890): On the regulation of blood supply of the brain Hypothese (neurovaskuläre Kopplung): regionaler cerebraler Blutfluss (rcbf) paßt sich den metabolischen Anforderungen der neuronalen Aktivität an Beobachtung bei neuronaler Aktivität: - Anstieg des lokalen Sauerstoffverbrauchs um ca. 5 % - Anstieg des rcbf um % (Ursache??) - Anstieg des regionalen cerebralen Blutvolumens um ca. 10% Räumliche Auflösung des rcbf: ~ mm 3

20 Deoxy-Hämoglobin Konzentration Einflußfaktoren: (1) Sauerstoffverbrauch der Neurone (und Gliazellen) erhöhter Sauerstoffverbrauch erhöhte dhb Konzentration in umliegenden Blutgefäßen (2) Blutfluß Steigerung des Blutflusses Einwaschen von Sauerstoffreichen Blut; Auswaschen von Sauerstoff-armen Blut erniedrigte dhb Konzentration (3) Veränderung des Blutvolumens Steigerung des Blutvolumens erhöhte dhb Konzentration aber: (2)

21 BOLD-fMRT als indirekte Messung neuronaler Aktivität - dhb in Blutgefäßen Suzeptibilitätsunterschied zwischen Blutgefäßen und umgebenden Gewebe - Dephasierung des Protonen MR-Signals Reduktion der T2*-Zeit - T2*-gewichtete Aufnahmen: weniger Signal in Voxeln mit Blutgefäßen (dunkel) Änderung der Oxygenierung beobachtbar als Signaländerung in T2*-gewichteten Aufnahmen Ruhe

22 BOLD-fMRT als indirekte Messung neuronaler Aktivität naiver Ansatz bei neuronaler Aktivität: erhöhter Sauerstoffverbrauch erhöhte dhb Konzentration im Blut vermindertes MR-Signal Beobachtung: erhöhtes MR-Signal Verminderung der dhb Konzentration Ruhe Grund: aktiviert - leichte Erhöhung der Sauerstoffextraktion - aber: stärkere Erhöhung des rcbf mehr oxy-hämoglobin (Hb) Masseneffekt: regionale Abnahme des dhb erhöhtes MR-Signal

23 BOLD-fMRT als indirekte Messung neuronaler Aktivität Hirnaktivität Ruhe Sauerstoffverbrauch zerebraler Blutfluß oxy-hämoglobin deoxy-hämoglobin magn. Suszeptibilität aktiviert T2* MR Signalintensität

24 Zeitlicher Verlauf des BOLD-Effekts Hämodynamische Antwort: 1. initial dip geringfügige Abnahme des MR-Signals zu Beginn der neuronalen Aktivität Änderung ~ 5 % 2s 5s 12s 2. Progression Maximum des Anstiegs nach ca. 4-6 sec. 3. Plateau habituierendes statisches Signal 4. Relaxation Rückkehr auf Ruheniveau (evtl. poststimulus undershoot) Stimulus Änderung bzgl. Baseline T [sec]

25 (from: Rosen et al., PNAS, 95, 773, 1998)

26 Amplitude des BOLD-Effekts abhängig von: - Feldstärke (Amplitude ~ B 0α, 1 < α < 2) typisch: B 0 = T; experimentell: 4-7 T - Echozeit (TE) und Repetitionszeit (TR) ideal: TE und TR groß Gradienten-Echo-Sequenz (Schicht für Schicht) EPI-Sequenz (Mehrschichttechnik) - Blutvolumen - einer Vielzahl von physiologischen und physikalischen Parametern (z.b. Voxelgröße; Schichtdicke)!!! T2* gewichtete Bilder!! single-shot EPI ~10-15 Schichten/sec Ganzkopf: (~30 4 mm-schichten): 2-3 sec

27 Amplitude des BOLD-Effekts Optimale Echozeit (TE) = maximale Signaldifferenz MR Signal Aktivierung Ruhe TE opt t TE Stimulus

28 Amplitude des BOLD-Effekts Optimale Echozeit (TE) = maximale Signaldifferenz Signaländerung TE [ms]

29 Räumliche Auflösung BOLD Punktbildfunktion räumliches Ausmaß der neuronalen Aktivität, des zerebralen Blutflusses und des BOLD-Effektes Bildauflösung 64x64 mit 240 mm FOV: 128x128 mit 240 mm FOV: 3,75 mm 1,875 mm Signal-Rausch-Verhältnis Single-shot EPI mit 4x4x4 mm 3 Voxelgröße: ~100!!!

30 Probleme Sensitivität Contrast-to-noise ratio= Aktivitätsbezogene Signaländerungen Zeitl. Fluktuationen der Bildintensität BOLD Signaländerungen: ~1-2% bei 1.5 T Signal-Rausch-Verhältnis (single-shot EPI) ~100 Mittelung Physiologische Pulsationen (Herz and Atmung) Ko-Registrierung Bewegungsartefakte; Instrumenteninstabilitäten Signalanalyse Spezifität Ort der Aktivierung Neuronen oder Blutgefäße? Suszeptibilitätsartefakte

31 Probleme Zeitliche Auflösung begrenzt durch BOLD-Effekt, Bild-Abtastrate, Spin-Relaxationszeiten Räumliche Auflösung begrenzt durch BOLD Punktbildfunktion, SNR, Bild-Abtastrate Nichtlinearität Neurologische und hämodynamische Effekte Akustisches Rauschen (Lärm!!)

32 Misst der BOLD-Effekt die neuronale Aktivität? Visuell evozierte Potentiale (VEP) Kortikale Aktivität: ~ ms

33 Misst der BOLD-Effekt die neuronale Aktivität? Lineares Transformationsmodell Puls-förmig zeitlich variabel Faltung mit (hypothetischer) hämodynamischer Antwort Faltung mit inverser Funktion

34 Misst der BOLD-Effekt die neuronale Aktivität?

35 Misst der BOLD-Effekt die neuronale Aktivität? Prädizierbarkeit des BOLD-Signals aus Local Field Potentials (LFP) und Multi-Unit-Acitivity (MUA) - Prädiktionsgüte abh. vom Ableitort (max. 90% der Varianz) - LFP als bester Prädiktor BOLD-Signal eher Input und intrakortikale Verarbeitung Elektrophysiologie eher Ouput (Projektion auf andere Regionen) Interpretierbarkeit von fmrt-daten abh. von Ausmaß der WW zwischen kortikalen Outputs mit intrakortikaler Aktivität BOLD und neuronale Aktivität: monotoner aber nichtlinearer Zusammenhang

36 BOLD-Zeitreihen und Aktivierungsmaps

37 Datenauswertung MRT-Daten Statistische Verfahren - Hypothesen-basiert (t-test, Kreuzkorrelation,...) Re-alignment Glättung Filterung Normalisierung Transformationsmodell Parameterschätzung - Daten-basiert (PCA, ICA, Clusteranalyse,..) Template

38 Experiment Design Block-Design fmri Rest Task 20-60s Event-Related fmri 8-12s

39 Nichtlinearität des BOLD-Effekts BOLD Antwort vs. Stimulationsdauer τ 2τ BOLD Antwort bei Stimulation mit hoher Repetitionsrate t s

40 Nichtlinearität des BOLD-Effekts Hämodynamische Antwort und Interstimulusintervall (ISI) Kurzes ISI - Experimentdauer - SNR Stimulus Langes ISI - Habituation - Adaption - Auflösbarkeit - räumliche Variabilität

41 Nichtlinearität des BOLD-Effekts Hämodynamische Antwort und Interstimulusintervall (ISI) Block SD: stimulus duration

42 Experiment Design: Baseline (PNAS, 98, 12760, 2001)

43 Anwendungsgebiete cognitive neuroscience Bewegung Perzeption Aufmerksamkeit Lernen, Gedächtnis, Erinnerung, Wissen Emotionen,Motivation Sprache Denken, Planen Persönlichkeit, Selbstidentität Bewußtsein... Diagnostik von ZNS Erkrankungen Alzheimer Parkinson Multiple Sklerose Psychiatrische Erkrankungen Epilepsie Fehlbildungen Schlaganfall... Prä-op. Planung

44 Motor-Kortex Zehen Knie Becken Finger Augen Lippen Zunge Data provided by Rotte et al.

45 Auditorischer Kortex aus: Rosen et al, PNAS, 95, 1998

46 Sprache

47 Sprache/Hormone/Plastizität aus: Fernandez et al., Menstrual Cycle-Dependent Neural Plasticity in the Adult Human Brain Is Hormone, Task, and Region Specific. J. Neurosci, 23(9): , 2003

48 Alzheimer aus: Grön et al, Ann. Neurol, 51, 2002

49 Vorteile - nicht-invasiv - keine ionisierende Strahlung (vgl. PET) - Bildgebung des gesamten Gehirns - relative schnell: ER-fMRI - hohe räumliche Auflösung (< 3 mm) - nahezu alle kortikalen und subkortikalen Strukturen - Weiterentwicklungen: - SNR-Verbesserung (8T und höher) - schnellere Sequenzen - direkte Messungen (z.b. aterial spin labelling ASL) Probleme - Sicherheit (hohe Feldstärken) (Stimulation peripherer Nerven?) - Feldinhomogenitäten -> kleine Hirnvolumina nicht darstellbar - akustisches Rauschen (100dB SPL, 1-2 khz) - Suszeptibilitäts- (makroskopisch) und Bewegungsartefakte, Verzerrungen (EPI), Nyquist-ghost (EPI) - zeitliche Auflösug (100 ms - sec) - BOLD <-> neuronale Aktivität linearer Zusammenhang? nichtlineare Anteile Sättigungseffekte raum-zeitliche Komplexität - relative Messungen (baseline)

50 Simultane EEG und fmrt Aufzeichnung (aus: Allen et al., Neuroimage, 12, 230, 2000)

51 Simultane EEG und fmrt Aufzeichnung (aus: Allen et al., Neuroimage, 12, 230, 2000)

52 Simultane EEG und fmrt Aufzeichnung (aus: Allen et al., Neuroimage, 12, 230, 2000)

53 Simultane EEG und fmrt Aufzeichnung EEG während MRT-Akquisition gemittelter Akquisitionsartefakt nach Subtraktion gemittelter Puls-Artefakt nach Subtraktion EEG derselben Person ausserhalb des MRT-Scanners (aus: Allen et al., Neuroimage, 12, 230, 2000)

54 Simultane EEG und fmrt Aufzeichnung Bildartefakt durch nicht MR-kompatible EEG-Elektroden (Phantom-Messung) MR-inkompatible EEG-Elektroden MR-kompatible EEG-Elektroden (aus: Krakow et al., Human Brain Mapping, 10, 10, 2000)

55 EEG getriggerte fmrt Aufzeichnung epileptische Spikes (aus: Lemmieux et al., Neuroimage, 14, 2001)

56 EEG getriggerte fmrt Aufzeichnung epileptischer Anfall (aus: Salek-Haddadi et al., Neuroimage, 16, 2002)

57 Vergleich Funktionell Bildgebender Verfahren 5 cm Räumliche Auflösung 1 cm 5 mm EEG/MEG fmrt PET SPECT 1 mm 1 msec 10 msec 100 msec 1 sec 10 sec 1 min Zeitliche Auflösung