UPDATE: ERBLICHE KREBSERKRANKUNGEN

Transkript

1 34 UPDATE: ERBLICHE KREBSERKRANKUNGEN cme.medlearning.de CME Punkte sammeln Diagnostik und Therapie des familiären Brust- und Eierstockkrebses Kerstin Rhiem, Rita K. Schmutzler, Zentrum für Familiären Brust- und Eierstockkrebs, Universitätsklinikum Köln Etwa 5 % aller Brustkrebserkrankungen beruhen auf Mutationen in bestimmten Risikogenen, die von Generation zu Generation weitergegeben werden können. Ähnliches gilt für das Ovarialkarzinom. In Deutschland beschäftigt sich das Deutsche Konsortium für Familiären Brust- und Eierstockkrebs seit vielen Jahren intensiv mit der Thematik und betreut und berät Familien mit erhöhtem Erkrankungsrisiko. Bis 2004 wurde das Projekt durch die Deutsche Krebshilfe gefördert; seit 2005 wird die Versorgung der Patienten durch die gesetzlichen Krankenkassen getragen. Der demografische Wandel in Deutschland wird zu einem weiteren Anstieg der Brustkrebsinzidenz führen. Derzeit erkranken jährlich etwa Frauen an Brustkrebs [1]. Während für die weibliche Allgemeinbevölkerung gilt, das jede 8. Frau in Ihrem Leben von Brustkrebs betroffen ist, gibt es eine kleinere Gruppe von Frauen, deren Erkrankungsrisiko wesentlich höher liegt. Sie erkranken mit einem Lebenszeitrisiko von 40 % bis 85 % und einem mittleren Erkrankungsalter von 50 Jahren an Brustkrebs. Ähnliches gilt auch für den Eierstockkrebs. Das Erkrankungsrisiko in der weiblichen Allgemeinbevölkerung beträgt etwa 1 %. Von den rund Frauen, die jährlich in Deutschland an Eierstockkrebs erkranken, gehören aber rund 5 % zu einem Risikokollektiv mit einem 20%igen bis 60%-igen lebenslangen Erkrankungsrisiko (Tab. 1). Für Menschen mit diesen erhöhten Erkrankungsrisiken wurde 1997 das Deutsche Konsortium für Familiären Erkrankungsrisiko für BRCA1- Mutationsträgerinnen bis zum 70. Lebensjahr (unselektierte Fälle vs. Fälle aus Hochrisikofamilien) Brust- und Eierstockkrebs, ein Verbundprojekt von 12 spezialisierten universitären Zentren, mit Unterstützung der Deutschen Krebshilfe gegründet ( brustkrebszenren.html). Erkrankungsrisiko für BRCA2- Mutationsträgerinnen bis zum 70. Lebensjahr (unselektierte Fälle vs. Fälle aus Hochrisikofamilien) Allgemeines Erkrankungsrisiko der weiblichen Bevölkerung Mammakarzinom 65 % vs. 68 % 45 % vs. 75 % 10 % Ovarialkarzinom 39 % vs. 60 % 11% vs. 30% 1 % Tab. 1: Erkrankungsrisiken (=Penetranz) für Brust- und Eierstockkrebs in Abhängigkeit vom familiären Hintergrund In manchen Familien ist das Risiko, an einem Mamma- oder Ovarialkarzinom zu erkranken, wesentlich höher als in der Normalbevölkerung. Für diese Familien stehen heute etablierte Betreuungs- und Beratungsangebote zur Verfügung. Dieses Verbundprojekt etablierte ein interdisziplinäres Betreuungskonzept zur Risikoidentifikation, Beratung, genetischen Testung und Prävention. Seit 2005 wird diese Konzept auf der Grundlage von spezialisierten Verträgen mit den Krankenkassen finanziert. Ob eine Beratung über eine mögliche familiäre Krebsbelastung in einem der spezialisierten Zentren indiziert ist, können Ärztinnen und Ärzte für ihre Patienten über die Checkliste zur Erfassung einer familiären Belastung für Brust- und Eierstockkrebs feststellen ( de/download/fb_erbliche_belastung _ xls). Quelle: tbel Fotolia.com ONKOLOGIE heute 06/2012

2 UPDATE: ERBLICHE KREBSERKRANKUNGEN 35 In den Zentren wird dann mittels eines Zweischritt-Modells das genetische Risiko identifiziert. Zunächst gibt die Stammbaumanalyse erste Hinweise auf eine mögliche genetische Belastung. Wenn dann die Einschlusskriterien des Deutschen Konsortiums erfüllt sind (siehe Kasten), kann im Rahmen einer interdisziplinären und nicht-direktiven Beratung eine genetische Analyse der Risikogene BRCA1 und BRCA2 angeboten werden. Es gibt aufgrund aktueller Untersuchungen des Deutschen Konsortiums und internationaler Gruppen Belege dafür, dass neben den bekannten Hochrisikogenen BRCA1 und BRCA2 weitere Risikogene und genetische Varianten existieren, die mit sehr unterschiedlichen Erkrankungsrisiken und sehr verschiedenen Mutationshäufigkeit in der Bevölkerung einhergehen. Als präventive Maßnahmen im Risikokollektiv kommen neben der intensivierten multimodale Früherkennung prophylaktische Operationen wie die beidseitige prophylaktische Mastektomie (BPM) und die beidseitige prophylaktische Salpingo-Oophorektomie (PBSO) in Betracht. Darüber hinaus liegen erste Daten vor, dass BRCA-assoziierte Karzinome eine erhöhte Sensitivität gegenüber DNA-alkylierenden bzw. -interkalierenden Substanzen zeigen. Außerdem gibt es mit der neuen Substanzgruppe der Poly-ADP ribose-polymerase- Inhibitoren einen zielgerichteten Therapieansatz, der derzeit in klinischen Studien validiert wird. Genetische Ursachen Die beiden Hochrisikogene BRCA1 und BRCA2 wurden in den Jahren 1994 und 1995 entdeckt. Sie liegen in rund 5 % der an Brustkrebs erkrankten Frauen und rund 25 % der Familien, die die Einschlusskriterien des Deutschen Konsortiums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs erfüllen, mutiert vor [2]. Die BRCA-assoziierten Mamma- und Ovarialkarzinome wer- Einschlusskriterien * Eine multidisziplinäre Beratung und genetische Testung soll in speziellen Zentren angeboten werden, wenn in einer Linie der Familie Mitglieder mindestens an folgenden Malignomen erkrankt sind*: 3 Frauen am Brustkrebs 2 Frauen an Brustkrebs, davon 1 vor dem 51. LJ 2 Frauen an Eierstockkrebs 1 Frau an Brust- und Eierstockkrebs 1 Frau an Brustkrebs und 1 Frau an Eierstockkrebs 1 Frau an beidseitigem Brustkrebs vor dem 51. LJ 1 Frau an Brustkrebs vor dem 36. LJ 1 Mann an Brustkrebs und 1 Frau an Brust- oder Eierstockkrebs * des Deutschen Konsortiums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs zur multidisziplinären Beratung und Genanalyse in den spezialisierten Zentren den autosomal dominant mit verminderter Penetranz (80 %) an statistisch gesehen die Hälfte der Nachkommen vererbt unabhängig von deren Geschlecht. Die Penetranz der Erkrankungen variiert deutlich in Abhängigkeit von den familiären Risikofaktoren. So ist das Erkrankungsrisiko für BRCA-Mutationsträgerinnen aus Risikofamilien mit vielen und jung Erkrankten deutlich höher als für Mutationsträgerinnen, die nicht aufgrund der Familienanamnese selektiert wurden [3]. Dies ist ein starker Hinweis auf weitere modifizierende Faktoren in den Familien, wie z.b. genetische Risikovarianten, Umweltfaktoren und reproduktive Faktoren, die die Erkrankungspenetranz erhöhen. Da selbst in Familien mit sehr hohem Krebsrisiko und vielen jung an Brust- und/oder Eierstockkrebs erkrankten Frauen nur in rund 50 % der Fälle Mutationen in den Genen BRCA1 oder BRCA2 nachgewiesen werden, liegt den Verdacht nahe, dass weitere Hochrisikogene existieren. Durch umfangreiche Kopplungsanalysen in den 1990-er und frühen 2000-er Jahren konnten über 15 Jahre keine neuen Risikogene identifiziert werden, was schließlich zu der Hypothese Anlass gab, dass es keine weiteren häufig mutierten Hochrisikogene mehr gibt, sondern dass das übrige familiäre Risiko durch ein Zusammenspiel niedrig penetranter Genvarianten im Sinne eines polygenen Erbgangs bedingt ist. Den Beweis für die Existenz des dritten Hochrisikogens führte 2010 das Deutsche Konsortium mit der EntdeckungdesGensRAD51C[4].Eshatwie BRCA1 und BRCA2 eine zentrale Funktion in der DNA-Doppelstrangreparatur. Es findet sich allerdings nur in 1 bis 1,5% der Familien mit Brustund Eierstockkrebs in veränderter Form. In den spezialisierten Zentren des Konsortiums wird entsprechenden Familienkonstellationen derzeit eine RAD51C-Genanalyse im Rahmen prospektiver Validierungsstudien angeboten. Es wird angenommen, dass weitere, selten veränderte Hochrisikogene existieren. In puncto niedrig penetranter Genvarianten konnten genomweite Assoziationsstudien zum Mammakarzinom zeigen, dass spezifische Genvarianten im Vergleich zu den sehr selten mutierten BRCA-Genen mit einer hohen Frequenz von 28 bis 46 % in der Bevölkerung nachweisbar sind [5]. Jedoch haben die Trägerinnen dieser Varianten nur eine 1,06- bis 1,23-fach erhöhte Brustkrebsrate im Vergleich zu Frauen, die diese Varianten nicht tragen. Absolut gesehen, liegt das lebenslange Erkrankungsrisiko also nur max. 2,3% höher als das der Allgemeinbevölkerung. 06/2012 ONKOLOGIE heute

3 36 UPDATE: ERBLICHE KREBSERKRANKUNGEN Aber die Analyse der Niedrigrisikovarianten erbrachte drei weitere interessante Ergebnisse: Erstens konnte eine signifikante Korrelation zwischen spezifischen Genvarianten und HR-positiven bzw. HR-negativen Tumoren nachgewiesen werden. Dies kann bedeuten, dass HR-positive und HR-negative Tumoren genetisch zwei distinkte Tumortypen sind und dass die Tumorhistologie bereits in der Keimbahn determiniert ist [6]. Letzteres ist der eigentlich interessante und neue Befund. Denn dies bedeutet, dass es möglich werden könnte, zukünftig für noch gesunde Frauen nicht nur eine Kalkulation des Erkrankungsrisikos, sondern auch eine Prognose zum sich eventuell entwickelnden Tumorsubtyp zu erstellen. Sollte dies tatsächlich möglich werden, könnte dies möglicherweise auch Einfluss auf das individuelle Präventionskonzept haben. Zweitens gehen Niedrigrisikovarianten in Familien mit einem gehäuften Auftreten von Brust- und Eierstockkrebs mit einem höheren Erkrankungsrisiko einher als in der Allgemeinbevölkerung. Dies ist ein Beleg dafür, dass diese Niedrigrisikovarianten in den betreffenden Risikofamilien mit weiteren Risikogenen im Sinne eines polygenen Erbgangs interagieren [7]. Drittens beeinflussen Niedrigrisikovarianten die Krankheitspenetranz bei BRCA-Mutationsträgerinnen und - Tastuntersuchung der Brust durch den Arzt alle 6 Monate* - Sonografie der Brust alle 6 Monate* - Mammografie der Brust alle 12 Monate** - MRT der Brust alle 12 Monate (zyklusabhängig bei prämenopausalen Frauen!)*,*** * ab dem 25. Lebensjahr oder 5 Jahre vor dem frühesten Erkrankungsalter in der Familie ** ab dem 30. Lebensjahr, bei hoher Brustdrüsendichte ab dem 35. Lebensjahr *** MRT-Empfehlung in der Regel nur bis zum 55. Lebensjahr oder bis zur Involution des Drüsenparenchyms (ACRI-II) Tab. 3: Intensiviertes Früherkennungsprogramm des Deutschen Konsortiums für Familiären Brust- und Eierstockkrebs fungieren als modifizierende Genvarianten: So erkranken BRCA2-Mutationsträgerinnen, die zusätzlich Trägerinnen der Risikovarianten in den Genloci FGFR2 und TNRC9 sind, deutlich früher am Mammakarzinom als BRCA2-Mutationsträgerinnen mit Wildtypallelen in diesen Genloci [8]. Charakteristika des erblichen Mamma- und Ovarialkarzinoms Es konnte gezeigt werden, dass BRCA1-assoziierte Mammakarzinome mehrheitlich aggressiv (G3), schnell wachsend und triple-negativ sind, während die BRCA2-Tumoren langsamer wachsend (G2) und HR-positiv sind. RAD51C-assoziierte Mammakarzinome zeigen einen klinischen Verlauf, der denen von BRCA2-assoziierten Mammakarzinomen ähnelt. Obwohl es Hinweise auf eine bevorzugt hämatogene Metastasierung insbesondere bei triple-negativen Mammakarzinomen gibt, ähnelt die Datenlage bezüglich des 10-Jahresüberlebens der BRCA-assoziierten Mammakarzinome denen sporadischer Tumoren. Die BRCA1/2-assoziierten Ovarialkarzinome unterscheiden sich von den Karzinomen BRCA1/2-negativ getesteter Patientinnen in ihren klinischen Charakteristika. BRCA1-assoziierte Karzinome sind überwiegend vom serösen histologischen Typ, entdifferenziert und werden in einem fortgeschrittenen Tumorstadium diagnostiziert [12]. Für BRCA2-assoziierte Ovarialkarzinome sind aufgrund der niedrigeren Prävalenz und Penetranz gegenüber BRCA1-assoziierten Ovarialkarzinomen insgesamt weniger Daten verfügbar. Dennoch weisen die vorhandenen Daten darauf hin, dass diese Karzinome den BRCA1-assoziierten ähnlich sind. Eine umfangreiche Metaanalyse von 26 Beobachtungsstudien zum 5-Jahres-Überleben von Patientinnen mit Ovarialkarzinomen ergab ein verbessertes Überleben für BRCA1- (44 %; 95 % CI 40 bis 48 %) und BRCA2-Mutationsträgerinnen (52 %; 95 %CI, 46 bis 58 %) im Vergleich zu Patientinnen ohne BRCA- Nachweis (36 %; 95 % CI, 34 bis 38 %) [13]. Für das günstigere Überleben der Mutationsträgerinnen wird das bessere Ansprechen der BRCA-assoziierten Karzinome auf platinhaltige Chemotherapien angesehen. Präventive Maßnahmen Die intensivierte Früherkennung: Allgemeine Früherkennungsmaßnahmen sind für die kleine Gruppe der Frauen mit erblicher Belastung für Brust- und Eierstockkrebs nicht ausreichend. Das Mammografie-screening startet mit dem 50. Lebensjahr zu spät, da zu diesem Zeitpunkt die Hälfte der Frauen des Risikokollektivs bereits erkrankt ist. Wegen der Dichtigkeit des Brustdrüsengewebes der jungen Frauen aus Risikofamilien ist die Mammografie als alleinige Früherkennungsmaßnahme nicht geeignet und würde nur zu einer hohen Rate falsch negativer Befunde führen. Daher wurden in Deutschland durch das Konsortium Familiärer Brust- und Eierstockkrebs sowie international prospektive Interventionsstudien initiiert, in deren Rahmen eine intensivierte multimodale Früherkennung unter Einbezug der Kernspintomografie mit engmaschigeren Screeningintervallen und einem früheren Beginn angeboten werden [9] (Tab. 3). Die Untersuchungen werden erkrankten und gesunden Mutationsträgerinnen sowie Frauen aus BRCA-negativ getesteten Familien angeboten, wenn für sie ein verbleibendes statistisches Erkrankungsrisiko von 30 % oder ein statistisches Risiko für eine krankheitsauslösende BRCA-Mutation (Heterozygotenrisiko) von 20 % berechnet wird [9]. Seit 2005 werden die in den Zentren des Deutschen Konsortiums erhobenen Daten zentralisiert erfasst. Hierbei zeigt die Kernspintomografie die höchste Sensitivität. In Kürze wer- ONKOLOGIE heute 06/2012

4 UPDATE: ERBLICHE KREBSERKRANKUNGEN 37 den die ersten prospektiv gewonnen Ergebnisse der Früherkennungsuntersuchungen publiziert. Die charakteristische Tumormorphologie der BRCA1-assoziierten Karzinome führt zu sonografischen Kriterien, wie sie sonst eher bei gutartigen Brustveränderungen gefunden werden. Dadurch konnte die Sensitivität der hochauflösenden Mammasonografie in der Früherkennung bei Frauen aus dem Risikokollektiv signifikant gesteigert werden [10]. Früherkennungsuntersuchungen für das Ovarialkarzinom mittels halbjährlicher transvaginaler Sonografie und Bestimmung des Tumormarkers CA125 zeigten keine Effizienz und werden daher nicht empfohlen [11]. In einer Arbeit des Deutschen Konsortiums wurden bereits an einem unilateralen Mammakarzinom erkrankte BRCA-Mutationsträgerinnen bezüglich ihres Zweiterkrankungsrisikos untersucht [14]. Das kumulative Risiko für ein kontralaterales Mammakarzinom betrug in der Gesamtgruppe nach 25 Jahren 47,4%. Frauen mit BRCA1-Mutation hatten ein 1,6-fach erhöhtes Risiko für ein kontralaterales Zweitkarzinom im Vergleich zu Frauen mit einer BRCA2-Mutation. Ein jüngeres Ersterkrankungsalter ging mit einem signifikant höheren Risiko für ein kontralaterales Mammakarzinom bei BRCA1-Mutationsträgerinnen einher. Bei BRCA2-Mutationsträgerinnen wurde lediglich ein Trend in diese Richtung beobachtet. Das höchste Risiko hatten somit BRCA1-Mutationsträgerinnen, die jung an einem Erstkarzinom erkrankt waren. Bei Frauen, die bereits vor dem 40. Lebensjahr erkrankt waren, betrug das Zweiterkrankungsrisiko nach 25 Jahren 62,9 % im Vergleich zu nur 19,6 % bei Frauen, die erst nach dem 50. Lebensjahr erkrankt waren. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass das Zweiterkrankungsrisiko stark vom betroffenen Gen und Alter bei Ersterkrankung abhängt. Daher sollten diese Risikofaktoren bei einer Beratung zu einer prophylaktischen Mastektomie beachtet und kommuniziert werden. Eine weitere Untersuchung zu den Zweiterkrankungsrisiken von Frauen aus Familien mit negativem BRCA1/2- Genbefund ist eingereicht. Die Arbeit zeigt, dass das Erkrankungsrisiko von Frauen aus solchen Familien annähernd dem von Frauen ähnelt, die an einem sporadischen Mammakarzinom erkrankt sind [15]. Mutationsträgerinnen haben kein erhöhtes Risiko für ein ipsilaterales Rezidiv nach brusterhaltender Operation und adjuvanter Radiatio im Vergleich zu Frauen mit sporadischem Mammakarzinom. BRCA-Mutationsstatus Eigenamnese Prophylaktische Operationen: Für die Durchführung prophylaktischer Operationen haben die deutschen Zentren für familiären Brust- und Eierstockkrebs Richtlinien erstellt, die auf der derzeit besten Evidenz basieren. Neben einem standardisierten Operationsverfahren zur Minimierung des Restrisikos ist die individuelle Situation von entscheidender Bedeutung: Eine prophylaktische Operation muss auf einer individuellen Risikoeinschätzung basieren, die von Experten durchgeführt werden muss. Zusammen mit der Ratsuchenden erfolgt dann im Prozess des shared decision making eine individuelle Bewertung dieser Risiken, die schließlich zu einer für die Patientin langfristig tragbaren Entscheidung über die Inanspruchnahme prophylaktischer Operationen führt. Für gesunde BRCA-Mutationsträgerinnen stehen als risikoreduzierende Operationen die prophylaktische beidseitige Mastektomie und die prophylaktische beidseitige Salpingo- Oophorektomie bzw. die prophylaktische kontralaterale Mastektomie für unilateral schon erkrankte Frauen zur Verfügung (Tab. 4, S. 37). Die prophylaktische beidseitige Mastektomie (PBM) senkt das Risiko einer gesunden BRCA-Mutationsträgerin für ein Mammakarzinom um über 95 % [16]. Prophylaktische Mastektomie positiv gesund Indiziert auf Wunsch - ab dem 25. LJ* negativ unilaterales Mammakarzinom unilaterales Mammakarzinom gesund Möglich, insbesondere bei jungen Erkrankten in Abhängigkeit vom betroffenen Gen, dem Ersterkrankungsalter und der Prognose In Abhängigkeit von Prognose und individuellem Risiko nur im Einzelfall zu erwägen (schlechte Datenlage) Nur im Einzelfall bei hohem statistischen Erkrankungsrisiko zu erwägen (schlechte Datenlage) Prophylaktische Salpingoovarektomie Indiziert und ausdrücklich empfohlen - um das 40. LJ* In Abhängigkeit von der Prognose zu empfehlen. Nur im Einzelfall bei Ovarialkarzinom in der Familie zu erwägen Keine Indikation aus prophylaktischer Intention. * oder 5 Jahre vor dem frühesten Erkrankungsalter anderer Familienmitglieder + für RAD51C müssen phänotypische Untersuchungen zum Tumorsubtyp und klinischem Krankheitsverlauf noch abgewartet werden Tab. 4: Empfehlungen zu prophylaktischen Operationen bei gesunden und an einem unilateralen Mammakarzinom vorerkrankten Hochrisikopatientinnen mit und ohne Mutation in den Genen BRCA1 oder BRCA2 +. Nach [29] 06/2012 ONKOLOGIE heute

5

6 UPDATE: ERBLICHE KREBSERKRANKUNGEN 39 Familiärer Darmkrebs: Diagnostik und Behandlung Christiane Bernhardt 1, Karsten Schulmann 2, Wolff Schmiegel 1,3, 1Ruhr-Universität Bochum, Medizinische Universitätsklinik, Knappschaftskrankenhaus, Bochum, 2 Klinikum Arnsberg, St. Johannes-Hospital, Klinik für Innere Medizin mit Schwerpunkt Hämatologie & Onkologie, Arnsberg, 3 Ruhr-Universität Bochum, Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, BG Kliniken Bergmannsheil, Bochum cme.medlearning.de CME Punkte sammeln 2 bis 5 % der kolorektalen Karzinome liegt eine erbliche Krebsdisposition zugrunde. Es ist deshalb wichtig, Familien mit erhöhtem Erkrankungsrisiko zu identifizieren und engmaschig zu kontrollieren, um gegebenenfalls frühzeitig therapeutisch eingreifen zu können. Das kolorektale Karzinom (KRK) ist die zweithäufigste Tumorerkrankung in Deutschland. Jedes Jahr erkranken Menschen neu und Menschen versterben an dieser Krebserkrankung [1]. Etwa 20 bis 25% der Betroffenen weisen eine positive Familienanamnese bezüglich dieser Tumorentität auf. Bei 2 bis 5 % der KRK liegt eine im engeren Sinn erbliche Krebsdisposition vor (Abb. 1). Patienten mit einer hereditären Form des kolorektalen Karzinoms werden meist im jüngeren Alter symptomatisch als Patienten mit nicht hereditären Formen. Außerdem neigen Betroffene solcher Familien dazu, ebenfalls vermehrt andere Tumoren in jungem Alter zu entwickeln. Die Identifikation von Risikopatienten/-familien ist deshalb essentiell für eine engmaschigere Krebsvorsorge und mögliche Interventionen. Polyposis (FJP). Das Peutz-Jeghers- Syndrom ist das häufigste (PJS) hamartöse Polyposissyndrom. Bei allen hereditären Formen des KRK besteht ein erhöhtes Risiko für extrakolonische Neoplasien. Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht Bei Verdacht auf familiären Darmkrebs sollte immer eine genetische Beratung mit Erstellung eines Familienstammbaums möglichst in einem hierfür ausgewiesenen Zentrum erfolgen. Patienten und Angehörige werden hierbei über die Tragweite einer weiteren genetischen Testung aufgeklärt. Nach Überprüfung, welche klinischen Kriterien vorliegen, ist je nach Verdacht (Non-Polyposis/Polyposis) eine genetische Untersuchung indiziert. Im Falle eines Verdachts auf HNPCC/Lynch-Syndrom ist der erste Schritt der Diagnostik eine molekularpathologische Untersuchung von vorhandenem Tumormaterial erkrankter Familienmitglieder (eingefrorenes Frischgewebe/paraffineingebettetes Tumormaterial (Abb. 2, S. 40). Falls auffällig, schließt sich eine Keimbahnmutationsanalyse (meist aus einer Blutprobe) eines bereits erkrankten Familienmitgliedes an. Bei den anderen erblichen Darmkrebserkrankungen erfolgt direkt eine Mutationsanalyse. Je nach Ergebnis des genetischen Tests werden in einem weiteren Beratungsgespräch mit den Betroffenen und deren Familienangehörigen Empfehlungen für Früherkennungsbzw. Tumornachsorgeuntersuchungen an das familienspezifische Risiko- Klassifikation Hereditäre Formen des KRK lassen sich in Non-polyposis und Polyposissyndrome unterteilen. Die häufigste Form des hereditären KRK ist das Hereditäre-nicht-polypöse kolorektale Karzinom (HNPCC, Lynch-Syndrom). Davon klinisch einfach abzugrenzen sind die selteneren Polyposissyndrome. Diese lassen sich weiter unterteilen in adenomatöse und hamartöse Polyposissyndrome. Zu den adenomatösen Polyposissyndromen zählen die Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP), die MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP), und die Familiäre juvenile Quelle: Juan Gärtner Fotolia.com Abb. 1: Bis zu 5 % der kolorektalen Karzinome sind hereditär bedingt. 06/2012 ONKOLOGIE heute

7 40 UPDATE: ERBLICHE KREBSERKRANKUNGEN profil gemäß den verfügbaren Leitlinien angepasst[2]. Bei Nachweis einer pathogenen Keimbahnmutation besteht für weitere Familienmitglieder die Möglichkeit einer prädiktiven Testung auf die in der Familie bereits identifizierte Mutation (Abb. 3). Dabei sind die Vorgaben des Gendiagnostikgesetzes zu beachten. Bezüglich der spezifischen Diagnostik und Vorsorge gibt es für das HNPCC- und die verschiedenen Polyposissyndrome unterschiedliche Vorgehensweisen. Im Folgenden werden die einzelnen hereditären Entitäten für kolorektale Karzinome diesbezüglich näher erläutert. Lynch-Syndrom HNPCC Amsterdam-I-Kriterien (Vasen et al., 1991) HNPCC ist ein autosomal-dominant vererbtes Krankheitsbild, gekennzeichnet durch ein deutlich erhöhtes Risiko für das Auftreten von Krebserkrankungen. Lässt sich eine pathogene Keimbahnmutation in einer Familie nachweisen, wird von einem Lynch-Syndrom gesprochen. Pathognomonisch sind Kolon- und Rektumkarzinome im jungen Erkrankungsalter. Das Erkrankungsrisiko für das Auftreten eines kolorektalen Karzinoms bis zum 80. Lebensjahr beträgt etwa 60 bis 80 %. Aber auch Krebserkrankungen anderer Lokalisationen wie Endometrium, Ovar, Dünndarm, Magen, ableitende Harnwege, Haut, hepatobiliäres System und Gehirn können gehäuft auftreten. Es handelt sich um einen autosomal-dominanten Erbgang mit 80 %- iger Penetranz. Somit besteht für alle erstgradig Verwandten eines HNPCC- Anlageträgers ein 50 %-iges Risiko ebenfalls Anlageträger zu sein. Die Erkrankung manifestiert sich im Abb. 2: Testalgorithmus Immunhistochemie/ MSI zur Abklärung eines Mismatch-Reparaturdefekts (*in jeweils >10% der Tumorzellen nukleär positiv **in <10% der Tumorzellen nukleär positiv) Alle Kriterien müssen zutreffen: 1. Mindestens drei Familienangehörige mit histologisch gesichertem kolorektalem Karzinom, davon einer mit den beiden anderen erstgradig-verwandt; FAP muss ausgeschlossen sein. 2. Wenigstens zwei aufeinander folgende Generationen sind betroffen. 3. Bei mindestens einem Patienten Diagnosestellung vor dem 50. Lebensjahr. Amsterdam-II-Kriterien (Vasen et al., 1999) Alle Kriterien müssen zutreffen: 1. Mindestens drei Familienangehörige mit histologisch gesichertem kolorektalem Karzinom oder einem Karzinom des Endometriums, Dünndarms, Ureters oder Nierenbeckens, davon einer mit den beiden anderen erstgradig verwandt; FAP muss ausgeschlossen sein. 2. Wenigstens zwei aufeinander folgende Generationen sind betroffen. 3. Bei mindestens einem Patienten Diagnosestellung vor dem 50. Lebensjahr Tab. 1: Amsterdam-I-Kriterien (1991) und -II-Kriterien (1999) zur Abklärung eines Lynch-Syndroms frühen Alter (mittleres Alter bei Diagnose: 44 Jahre) häufig durch synchrone oder metachrone Zweitkarzinome des Kolons und Rektums bevorzugt im rechten Hemikolon. Histologisch handelt es sich oft um muzinöse, siegelringzellige Adenokarzinome mit entzündlicher Infiltration [3]. Zur Abklärung, ob ein Tumor im Rahmen eines HNPCC-Syndroms entstanden ist, wurden die Amsterdam- Kriterien formuliert. Die klassischen Amsterdam-I-Kriterien von 1991 umfassen nur kolorektale Karzinome, während die Amsterdam-II-Kriterien (1999) auch extrakolonische Karzinome einschließen (Tab. 1). Als spezifische Suchkriterien wurden 2004 die revidierten Bethesda-Kriterien formuliert (Tab. 2). Werden die jeweiligen Kriterien erfüllt, so sollte eine molekularpathologische Testung im Sinne einer immunhistochemischen Analyse (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) und/oder Mikrosatellitenanalyse am Tumormaterial erfolgen und anschließend eine Keimbahnmutationsanalyse im Blut. Bisher wurden die 4 Gene MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 identifiziert, in denen Keimbahnmutationen für das Auftreten von HNPCC verantwortlich sind. Alle diese Gene kodieren für DNA-Mismatch-Reparatur- (MMR)-Enzyme, deren Aufgabe es ist, bei der DNA-Replikation vor der Zell- ONKOLOGIE heute 06/2012

8 UPDATE: ERBLICHE KREBSERKRANKUNGEN 41 Revidierte Bethesda-Kriterien (Umar et al., 2004) Tumoren von Patienten sollten auf das Vorliegen genomischer Instabilität in folgenden Fällen untersucht werden: 1. Patienten mit kolorektalem Karzinom vor dem 50. Lebensjahr 2. Patienten mit synchronen oder metachronen kolorektalen Karzinomen oder anderen HNPCC-assoziierten Tumoren*, unabhängig vom Alter 3. Patienten mit kolorektalem Karzinom mit MSI-Befund vor dem 60. Lebensjahr 4. Patient mit kolorektalem Karzinom (unabhängig vom Alter), der einen Verwandten ersten Grades mit einem kolorektalen Karzinom oder einem HNPCC-assoziierten Tumor vor dem 50. Lebensjahr hat 5. Patient mit kolorektalem Karzinom (unabhängig vom Alter), der mindestens 2 Verwandte 1. oder 2. Grades hat, bei denen ein kolorektales Karzinom oder ein HNPCC-assoziierter Tumor (unabhängig vom Alter) diagnostiziert wurde. * zu den HNPCC-assoziierten Tumoren gehören Tumoren in: Kolorektum, Endometrium, Magen, Ovarien, Pankreas, Urothel, Gallengang, Dünndarm und Gehirn (meist Glioblastome wie bei Turcot-Syndrom) sowie Talgdrüsenadenome und Keratoakanthome (bei Muir-Torre-Syndrom) Tab. 2: Revidierte Bethesda-Kriterien (2004) zur Abklärung eines Lynch-Syndroms teilung entstandene falsche Basenpaarungen zu korrigieren. Sind kritische Zielgene (z.b. TGFBR2, ACVR2, BAX, TCF-4) von solchen Mutationen befallen, führt der Ausfall des MMR-Systems zu einer malignen Entartung der Zelle. Der MMR-Defekt lässt sich immunhistochemisch oder molekularpathologisch (Mikrosatellitenanalyse) im Tumormaterial nachweisen. Die molekulargenetische Diagnosesicherung erfolgt anschließend durch den Nachweis einer Keimbahnmutation in dem entsprechenden DNA-Reparatur-Gen mittels Blutuntersuchung. Allerdings gelingt es nur bei einem Teil der Patienten, deren Familienund Tumorbefund Hinweise auf ein HNPCC geben, die zugrunde liegende Mutation in einem der bekannten MMR-Gene zu identifizieren. Die Mutationsdetektionsrate ist dabei stark abhängig vom jeweiligen Familienbefund und von den Ergebnissen der Tumorgewebsuntersuchung [4]. Der Mutationsnachweis gelingt bei Nachweis eines MMR-Defektes im Tumorgewebe in 50 bis 80 % der Fälle. Ist in einer Familie die Diagnose HNPCC klinisch oder molekulargenetisch gestellt, gilt gemäß den Leitlinien die Notwendigkeit erweiterter und lebenslanger Früherkennungsoder Nachsorgeuntersuchungen für den tumorerkrankten Patienten. Auch für alle erstgradig verwandten Angehörigen gelten hier definierte Vorsorgeempfehlungen. Im Falle einer nachgewiesenen HNPCC-typischen Mutation sind dies eine ab dem 25.Lebensjahr beginnende lebenslang jährlich durchzuführende körperliche Untersuchung, komplette Koloskopie, sowie gynäkologische Untersuchung inklusive transvaginalem Ultraschall. Ab dem 35.Lebensjahr sind zusätzlich jährlich Ösophago-Gastro-Duodenoskopie (ÖGD) und Endometriumbiopsie empfohlen. Die Möglichkeit einer prophylaktischen Hysterektomie (mit oder ohne bilaterale Adnektomie) sollte bei gesicherten Anlageträgerinnen nach abgeschlossener Familienplanung oder in der Postmenopause diskutiert werden. Für Familienmitglieder, die die Anlage nicht geerbt haben, ergibt sich kein erhöhtes Erkrankungsrisiko gegenüber der Allgemeinbevölkerung; sie sollten daher nur die für die Allgemeinbevölkerung empfohlenen Krebsvorsorgeuntersuchungen wahrnehmen. Wichtig ist die klinisch manchmal schwierige Abgrenzung eines HNPCC/Lynch-Syndroms zum familiären Darmkrebs. Abb. 3: Algorithmus: Genetische Diagnostik und Vorsorge (*Eine diagnostische Keimbahndiagnostik erfordert gemäß GenDG eine Aufklärung und Dokumentation der Gesprächsinhalte durch den veranlassenden Arzt. Alternativ kann eine genetische Beratung erfolgen. Die Ergebnismitteilung muss gemäß GenDG im Rahmen einer genetischen Beratung erfolgen. **Eine prädiktive genetische Keimbahndiagnostik bei asymptomatischen Individuen darf gemäß GenDG nur nach einer genetischen Dia gnostik erfolgen. Die Ergebnismitteilung muß gemäß GenDG ebenfalls im Rahmen einer genetischen Diagnostik erfolgen.#bei hochgradigem Verdacht auf NPCC/Lynch- Syndrom (z.b. positive Amsterdam-Kriterien) und Nichtvorhandensein von Tumorgewebe kann auch direkt eine Mutationsanalyse erfolgen. ##Sofern eine Keimbahndiagnostik vom Patienten nicht gewünscht wird, ist unabhängig davon in jedem Fall die HNPCC-Vorsorge zu empfehlen.) 06/2012 ONKOLOGIE heute

9