auch beim erblichen Brust- und Eierstockkrebs

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1 Erblicher Brust- und Eierstockkrebs Seit der Entdeckung des Brustkrebsgens BRCA1 vor zehn Jahren haben molekulargenetische Untersuchungen Eingang in die klinische Routine gefunden. In Österreich ist die molekulargenetische Diagnostik erst ab der Volljährigkeit des Betroffenen gesetzlich gestattet. Von Teresa Wagner und Ernst Kubista* Aktuelle Entwicklungen Vor zehn Jahren wurde mit BRCA1 das erste sogenannte Brustkrebsgen identifiziert, ein Jahr später folgte die Identifikation von BRCA2. Dadurch wurde es möglich, einen beträchtlichen Anteil der familiären Brust- und Eierstockkrebssyndrome auf eine konkrete molekulargenetische Grundlage zurückzuführen und Prognosen über das individuelle Erkrankungsrisiko einzelner Familienmitglieder zu treffen. Seither haben sich die molekulargenetischen Untersuchungen in Europa und Nordamerika gut etabliert und finden heute nicht mehr als Forschungprojekt, sondern in der klinischen Routine statt. Auch wenn der Zusammenhang zwischen Mutationen in BRCA1 beziehungsweise BRCA2 und einem hohen Risiko für Mamma- und Ovarialkarzinome gut belegt ist, gibt es natürlich auch beim erblichen Brust- und Eierstockkrebs noch wichtige Forschungsgebiete. Die internationale Forschung konzentriert sich zur Zeit besonders auf die Fragen nach genetischen und umweltbedingten Faktoren, die das Erkrankungsrisiko von Frauen mit BRCA1/2-Mutation beeinflussen, beispielsweise auf sogenannte modifier genes, der Einfluss von Lebensstil-Variablen auf das Erkrankungsrisiko oder die Auswirkungen der Einnahme von oralen Kontrazeptiva. Krankheitsbilder Das Mammakarzinom ist in den meisten industrialisierten Ländern die häufigste Krebserkrankung der Frau: zehn bis zwölf von 100 Frauen erkranken im Lauf ihres Lebens. Seit 1983 musste in Österreich ein Anstieg von auf mehr als jährlich neu auftretende Brustkrebserkrankungen verzeichnet werden. Etwa 50 Prozent der Mamma-Karzinome treten nach dem 60. Lebensjahr auf und sind durch 1

2 DFP - Literaturstudium das Lebensalter beziehungsweise verschiedenste Risikofaktoren bedingt. Bei fünf bis zehn Prozent der Betroffenen sind jedoch angeborene, genetische Veränderungen die Ursache für die Erkrankung. Mit einer Lebenszeit-Inzidenz von eins auf 70 ist das Ovarialkarzinom der dritthäufigste Krebs bei Frauen. Bei den durch gynäkologische Karzinome verursachten Todesfällen liegt der Eierstockkrebs jedoch an erster Stelle mit einem Risiko von eins auf 100, im Laufe des Lebens an Eierstockkrebs zu sterben. Die Inzidenzrate beträgt im Alter von 20 Jahren etwa eine von Frauen und steigt dann bis zum 75. Lebensjahr auf rund 60 von Frauen. Schon lange ist bekannt, dass Mamma- und Ovarialkarzinome familiär gehäuft auftreten können. Ein beträchtlicher Teil dieser erblich bedingten Brust- und Eierstockkrebsfälle ist auf funktionsrelevante Veränderungen (Mutationen) in zwei Genen zurückzuführen: BRCA1 auf Chromosom 17q21 und BRCA2 auf Chromosom 13q12. Mutationen im BRCA1-Gen führen bei den betroffenen Frauen zu einer dramatischen Erhöhung des Brustkrebsrisikos. Die Penetranzschätzungen für Hochrisiko-Familien liegen bei mehr als 80 Prozent. Aktuelle Berechnungen für österreichische BRCA1-Mutationsträgerinnen, die nach genau definierten Kriterien ausgewählt wurden (siehe Wichtigste Symptome ), zeigen ein Erkrankungsrisiko von 82 Prozent für Brustkrebs bis zum 70. Lebensjahr. Dabei ist das Risiko, schon in jungen Jahren ein Mammakarzinom zu entwickeln, besonders hoch. Das Lebenszeit-Risiko für bereits an Brustkrebs erkrankte Frauen, ein zweites Primum zu entwickeln, beträgt rund 20 Prozent. Mutationen in BRCA1 führen weiters zu einer deutlichen Erhöhung des Risikos für Eierstockkrebs: Bis zum 70. Lebensjahr erkranken 65 Prozent der österreichischen BRCA1-Mutationsträgerinnen an einem Ovarialkarzinom, wobei das Erkrankungsalter verglichen mit sporadischem Eierstockkrebs ebenfalls niedriger liegt. Die Häufigkeit von Mutationen im Brustkrebsgen 1 liegt in Europa bei etwa eine auf 500; für Österreich muss folglich mit ca Mutationsträgerinnen und Mutationsträgern gerechnet werden. Analog zu BRCA1 führen Mutationen im BRCA2-Gen zu einer massiven Erhöhung des Brustkrebsrisikos. Bis zum 70. Lebensjahr entwickeln 84 Prozent der Frauen mit einem defekten Gen ein Mamma-Karzinom. Dabei liegt das durchschnittliche Erkrankungsalter etwas höher als bei BRCA1-Mutationen. Das Risiko für Eierstockkrebs beträgt 27 Prozent bis zum Alter von 70 Jahren. Männer mit BRCA2-Mutationen haben ebenfalls ein deutlich erhöhtes Risiko, an Brustkrebs zu erkranken: In der Normalpopulation beträgt dieses Risiko für Männer 0,1 Prozent; Mutationsträger hingegen haben ein Risiko von etwa sechs Prozent. Die Frequenz von Mutationen im BRCA2-Gen in der Gesamtbevölkerung liegt wahrscheinlich bei eins auf 700 (in Österreich leben demnach mehr als weibliche und männliche Mutationsträger). Auf histopathologischer Ebene bestehen einige Unterschiede zwischen BRCA1- beziehungsweise BRCA2-bedingten und sporadischen Mammakarzinomen. So zeigt BRCA1/2-bedingter Brustkrebs häufiger ein histopathologisches Grading 3. Dagegen führen BRCA1-Mutationen seltener zu duktalen und lobulären Carcinoma in situ; dies gilt jedoch nicht für Mutationen in BRCA2. Weiters ist der Großteil aller BRCA1-bedingten Mammakarzinome negativ für 2

3 Östrogen- und Progesteronrezeptoren, cerbb2 ist ebenfalls zumeist negativ und p53 häufiger mutiert als bei sporadischem Brustkrebs. Bezüglich BRCA2 konnten diese Unterschiede nicht festgestellt werden. Analysen, in denen die Überlebensprognose von BRCA1/2-bedingtem und sporadischem Brustkrebs verglichen wurde, zeigen bislang kein einheitliches Bild. Wichtigste Symptome zeigen sich in der Familienanamnese durch häufige Erkrankungen beziehungsweise ein junges Erkrankungsalter. Dabei treten in einigen Familien ausschließlich Mamma-Karzinome, in anderen nur Ovarial-Karzinome und in manchen beide Krebsarten auf. Warum die gleiche Mutation in verschiedenen Familien unterschiedliche Bilder hervorrufen kann, ist noch nicht geklärt. Damit in Österreich eine Frau beziehungsweise ein Mann molekulargenetisch untersucht wird, muss in der Familienanamnese auf einer Verwandtschaftsseite (mütterliche oder väterliche Linie) mindestens eines der folgenden Selektionskriterien erfüllt sein: zwei Brustkrebsfälle vor dem 50. Lebensjahr; drei Brustkrebsfälle vor dem 60. Lebensjahr; ein Brustkrebsfall vor dem 35. Lebensjahr; ein Brustkrebsfall vor dem 50. Lebensjahr und ein Fall von Eierstockkrebs jeglichen Alters; zwei Eierstockkrebsfälle jeglichen Alters; männlicher und weiblicher Brustkrebs jeglichen Alters. Diagnose In Österreich ist die molekulargenetische Diagnostik auf Mutationen in BRCA1 und BRCA2 erst ab der Volljährigkeit der Patientin beziehungsweise des Patienten möglich. Gemäß Gentechnikgesetz darf eine Untersuchung nur nach einem ausführlichen Beratungsgespräch und mit dem schriftlichen Einverständnis der Patientin bzw. des Patienten erfolgen ( 65, 69). Analog darf das Ergebnis der Genanalyse nur in einem persönlichen Gespräch und wiederum nach schriftlichem Einverständnis mitgeteilt werden. Der besonders restriktive Schutz genetischer Daten wird durch 71 geregelt. Darüber hinaus legt das Gentechnikgesetz explizit fest, dass es Arbeitgebern und Versicherern verboten ist, Ergebnisse von Genanalysen von ihren Arbeitnehmern, Arbeitsuchenden oder Versicherungsnehmern oder Versicherungswerbern zu erheben, zu verlangen, anzunehmen oder sonst zu verwerten ( 67). Seit 1994 werden Patientinnen und Patienten aus Hochrisiko-Familien an der Abteilung für Spezielle Gynäkologie im AKH Wien beraten, molekulargenetisch untersucht und betreut. Um die genetische Beratung und Betreuung von Familien mit erblichem Brust- und Eierstockkrebs in allen Bundesländern zu gewährleisten, wurden seit 1996 mehrere Schulungen durchgeführt. Seither konnten in ganz Österreich insgesamt 28 weitere Beratungsstellen gegründet werden (Tab. 1). Die Laboruntersuchung erfolgt dabei zentral an der Abteilung für Spezielle Gynäkologie in Wien. BRCA1-Mutationen* molekulargenetisch BRCA1-Mutation analysierte Familien identifiziert Alle Familien (18.8%) HBC-Familien (12.7%) HBOC-Familien (35.5%) HOC-Familien (29.8%) Männl. + weibl. BC 26 1 (3.8%) * in 849 österreichischen HBC/HBOC-Familien. Tab 2 Für die molekulargenetische Analyse wird der Patientin oder dem P atienten zunächst eine Blutprobe von dreimal 10ml abgenommen. Aus den kernhaltigen Zellen im Blut wird die DNA extrahiert und anschließend vervielfältigt, wobei die beiden Gene in mehrere Stücke zerteilt werden. Die einzelnen Stücke werden dann mittels der DHPLC-Methode (Denaturing High Performance Liquid Chromatography) auf Veränderungen untersucht. Falls eine Veränderung gefunden wird, erfolgt mittels Sequenzieren eine Bestätigung und die genaue Definition der Basenabfolge. Da in Österreich Veränderungen in BRCA1 häufiger auftreten als in BRCA2, wird zunächst das gesamte BRCA1-Gen analysiert. Nur wenn keine Mutation gefunden wird, folgt anschließend die Analyse von BRCA2. werden autosomal dominant vererbt. Wurde in einer Familie bereits eine krankheitsassoziierte Veränderung identifiziert, hat somit unabhängig vom Geschlecht jedes Kind einer Mutationsträgerin oder eines Mutationsträgers ein 50prozentiges Risiko, die Mutation geerbt zu haben. Die molekulargenetische Untersuchung erfolgt in diesen Fällen gezielt auf die jeweilige identifizierte Mutation. Bis einschließlich 2003 wurde Personen aus Familien Blut für eine BRCA1/2-Analyse abgenommen. 315 Personen (282 Frauen und 33 Männer) konnten bisher als Träger einer Mutation identifiziert werden. Für 150 weitere Personen aus Mutationsfamilien (130 Frauen und 20 Männer) wurde nachgewiesen, dass sie die Mutation nicht tragen und daher ihr Erkrankungsrisiko für Mamma- und Ovarial-Karzinome im Vergleich zur Gesamtbevölkerung nicht erhöht ist. In Familien mit mehreren Fällen von Brustkrebs (HBC), Eierstockkrebs (HOC) beziehungsweise Brust- und Eierstockkrebs (HBOC) liegt der Prozentsatz von BRCA1-Mutationen bei 18,8 Prozent (Tab. 2). Der höchste Anteil konnte mit 35,5 Prozent in HBOC-Familien identifiziert werden, was dem hohen Erkrankunkungsrisiko für beide Karzinomarten entspricht. Bei rund acht Prozent der Hochrisiko- Familien ist die Erkrankungshäufung auf eine BRCA2-Mutation zurückzuführen. 3

4 Risikomanagement Identifizierte Mutationsträgerinnen können zwischen zwei grundlegend verschiedenen Möglichkeiten wählen, mit ihrem hohen Erkrankungsrisiko umzugehen: entweder die intensive Nutzung von Untersuchungen zur Früherkennung von Karzinomen oder prophylaktische Operationen. Der Großteil der österreichischen Mutationsträgerinnen entscheidet sich für engmaschige Früherkennungsuntersuchungen. Diesen Patientinnen wird eine Kombination gynäkologischonkologischer Untersuchungen in halbjährlichen Abständen angeboten (Tab. 3), wobei die kombinierte Sensitivität der Methoden zur Brustuntersuchung nach heutigem Wissensstand über 95 Prozent liegt. Dagegen ist die Wertigkeit des Vaginalultraschalls und der Bestimmung von Tumormarkern zur Früherkennung von Ovarialkarzinomen nicht gesichert. Mangels besserer Alternativen werden diese Untersuchungen von uns dennoch angeboten. Die zur Zeit einzige Möglichkeit, das Erkrankungsrisiko selbst zu senken, sind jedoch vorbeugende Operationen. Durch die prophylaktische Entfernung des Brustdrüsengewebes kann das Risiko für Mamma-Karzinome stark gesenkt werden. In mehreren Studien konnte die Effektivität dieser drastischen Maßnahme nachgewiesen werden, wobei eine Risikoreduktion von mehr als 90 Prozent erreicht wird. Das Restrisiko ist darauf zurückzuführen, dass das Brustdrüsengewebe nie vollständig entfernt werden kann und im Früherkennung für Mutationtsträgerinnen Erste Untersuchung nach 6 Monaten nach 12 Monaten nach 18 Monaten Beginn Palpation Palpation Palpation Palpation ab 18 Jahren Brust-US Brust-US Brust-US Brust-US ab 18 Jahren Mammografie Mammografie ab 25 Jahren MRI MRI ab 25 Jahren Vaginal-US Vaginal-US Vaginal-US Vaginal-US ab 35 Jahren Tumormarker Tumormarker f. Tumormarker f. Tumormarker f. ab 35 Jahren f. Eierstockkrebs Eierstockkrebs Eierstockkrebs Eierstockkrebs Tab 3 verbliebenen Gewebe Tumoren entstehen können. Die Akzeptanz der vorbeugenden Entfernung des Brustdrüsengewebes variiert stark zwischen verschiedenen Ländern beziehungsweise Kulturen. Beispielsweise liegt der Prozentsatz von Mutationsträgerinnen, die sich prophylaktisch mastektomieren lassen, in den Niederlanden bei über 50 Prozent. In Österreich entschieden sich bisher elf Prozent der identifizierten Mutationsträgerinnen für die vorbeugende Entfernung der Brust, wobei die meisten Frauen gleichzeitig eine plastische Rekonstruktion vornehmen ließen. Aufgrund der geringeren Sensitivität der Früherkennungsuntersuchungen stellt die prophylaktische Ovarektomie nach abgeschlossener Familienplanung eine wichtige Option für Mutationsträgerinnen dar. Erwartungsgemäß trifft diese Maßnahme bei den Patientinnen auf deutlich größere Akzeptanz als die Entfernung des Brustdrüsengewebes: 34 Prozent der österreichischen Mutationsträgerinnen entschieden sich bisher dafür. Mehrere Studien konnten zeigen, dass die prophylaktische Ovarektomie die Wahrscheinlichkeit, an einem Ovarialkarzinom zu erkranken, auf etwa ein Prozent senkt. Nur sehr selten können bei ovarektomierten Mutationsträgerinnen Karzinome aus Ovarialgewebe entstehen, welches bei der Embryonalentwicklung im Peritoneum verblieben ist. Darüber hinaus wird durch eine prophylaktische Ovarektomie auch das Risiko für Mammakarzinome um mindestens 50 Prozent reduziert. Die wahrscheinlichste Erklärung für diesen Befund ist die universelle Promotion von Zellwachstum durch Östrogene. Da in jungen Jahren mit durchaus hohen Östrogenspiegeln zu rechnen ist, insbesondere während des Eisprungs, kommt es durch die prophylaktische Adnexentfernung zu deutlich niedrigeren Hormonspiegeln mit niedrigerem Brustkrebsrisiko. Diese Risikoreduktion gilt offenbar auch unter Hormonsubstitution. Das Wissen um die genetische Prädisposition für Mamma- und Ovarialkarzinome stellt für viele Familien eine große Belastung dar. Um eine optimale Versorgung der Betroffenen zu gewährleisten, sollte das Betreuungskonzept interdisziplinär ausgerichtet sein und auch psychosoziale Angebote beinhalten. Klinisch-psychologische und psychotherapeutische Interventionen können die Patientinnen und Patienten zu verschiedenen Zeitpunkten unterstützen und entlasten. Ein Teil der Betroffenen benötigt Unterstützung bei der Verarbeitung des genetischen Testergebnisses. Zwar haben nicht wenige Frauen, die sich genetisch untersuchen lassen, auf Grund ihrer Familiengeschichte schon seit Jahren Angst, zu erkranken. Trotzdem hat das Wissen um die erbliche Belastung eine andere Qualität und erfordert eine nochmalige Auseinandersetzung mit der Angst bzw. die Entwicklung neuer Bewältigungsstrategien. Bei Frauen, die bereits erkrankt sind, werden oft unangenehme oder sogar traumatische Erinnerungen wiederbelebt. Ein häufiges Problem stellt auch die Sorge dar, dass die eigenen Kinder (vor allem Töchter) die Mutation geerbt haben könnten. Ist dies tatsächlich der Fall, treten häufig starke Schuldgefühle auf. In psychologischen oder psychotherapeutischen Gesprächen können die Angst vor dem Krebs, die Sorge um die Kinder, aber auch Familienkonflikte, die durch die genetische Untersuchung akut werden, bearbeitet werden. Die Unterstützung muss den betroffenen Familien jedoch auch längerfristig angeboten werden. Besonders wichtig ist Hilfe in Krisensituationen, beispielsweise bei der Erkrankung eines Familienmitglieds oder der Patientin selbst. 4

5 Schließlich stellt auch die Entscheidung zu einer prophylaktischen Operation für viele Frauen einen sehr schwierigen Prozess dar, in dem eine psychologische Begleitung die Patientinnen unterstützen kann. Wichtige Fallgruben bei Diagnose und Therapie International besteht Konsens, dass genetische Beratung aus medizinischen, ethischen und psychologischen Gründen einen unverzichtbaren Rahmen für DNA-Untersuchungen auf darstellt. Im Erstberatungsgespräch wird zunächst eine gründliche Erhebung und Analyse des Stammbaums durchgeführt, um das individuelle Risiko abzuklären. Sind die Kriterien für eine molekulargenetische Untersuchung erfüllt, wird die Patientin/der Patient ausführlich über Nutzen, Risiken und Grenzen der Untersuchung, über die Vererbung von Mutationen und über die Möglichkeiten des Risikomanagements für Mutationsträgerinnen aufgeklärt, damit sie/er auf dieser Basis eine persönliche informierte Entscheidung für oder gegen die DNA-Untersuchung treffen kann. Ein wesentlicher Teil der genetischen Erstberatung ist die Abklärung der Motive für die Untersuchung: Nur wenn die Patientin/der Patient aus eigener Motivation handelt (und die DNA-Analyse nicht zum Beispiel deshalb wünscht, weil ein anderes Familienmitglied Druck ausübt), wird sie/er zu einem konstruktiven Umgang mit einem ungünstigen Ergebnis finden. Dies impliziert auch, dass die möglichen Auswirkungen eines ungünstigen Ergebnisses auf das Leben der Patientin/des Patienten im Erstberatungsgespräch reflektiert werden sollten. Trotzdem kann es auch für Patientinnen und Patienten mit hoher eigener Motivation eine massive Belastung sein zu erfahren, dass sie eine Mutation in BRCA1 oder BRCA2 tragen. Ein hohes Angstniveau führt jedoch nachgewiesenermaßen zu einer geringeren Inanspruchnahme von Früherkennungsuntersuchungen. Auch aus diesem Grund ist ein umfassendes und Beratungsstellen in Österreich Burgenland: Dr. E. Klug, KH Oberwart, Tel /400-0 Kärnten: Prim. Dr. W. Döller, LKH Wolfsberg, Tel /533-0 OA Dr. E. P. Forsthuber, Dr. S. Sussitz, LKH Klagenfurt, Tel. 0463/538-0 OA Dr. E. Melbinger, LKH Wolfsberg, Tel /533-0 Dr. E. Ropp, FA für Gynäkologie, Klagenfurt, Tel. 0463/54518 Niederösterreich: OA Dr. M. Bachner, LKH St. Pölten, Tel /300-0 Oberösterreich: OA Dr. C. Baldinger, AKH Wels, Tel /415-0 Univ. Prof. Dr. H.-C. Duba, Frauenklinik Linz, Tel. 0732/ Prim. Dr. R. Leikermoser, Dr. W. Hochmeir, KH der Elisabethinen Linz, Tel. 0732/ Dr. A. Meixner, LKH Freistadt, Tel /700-0 Dr. C. Schmidhammer, KH der Barmherzigen Schwestern Linz, Tel. 0732/ Dr. I. Stadlhuber, AKH Wels, Tel /415-0 Dr. C. Tausch, FA für Chirurgie, Linz, Tel. 0732/ OA Dr. G. Wahl, AKH Linz, Tel. 0732/ Salzburg: Prim. Dr. C. Menzel, Dr. K. Matthä, LKH Salzburg, Tel. 0662/ OA Dr. B. Mlineritsch, OA Dr. P. Mayer, LKH Salzburg, Tel. 0662/ Prim. Dr. W. Zeilmann, Dr. S. Schäfer, Kardinal Schwarzenberg'sches KH, Schwarzach i. P., Tel / Steiermark: Dr. M. Bauer, LKH Graz, Tel. 0316/385-0 Dr. P. Konstantiniuk, LKH Graz, Tel. 0316/385-0 Dr. F. Peintinger, LKH Leoben, Tel /401-0 Univ. Prof. Dr. E. Petru, LKH Graz, Tel. 0316/385-0 Tirol: OA Dr. A. Bachmann, BKH Hall in Tirol, Tel /502-0 Dr. C. Smekal-Schindelwig, LKH Innsbruck, Tel. 0512/504-0 Dr. J. Wiegele, FA für Chirurgie, Kufstein, Tel /65508 Dr. G. Windbichler, LKH Innsbruck, Tel. 0512/504-0 Vorarlb erg: Prim. Dr. H. Concin, Dr. M. Rohde, LKH Bregenz, Tel /401-0 OA Dr. A. Haid, Dr. R. Köberle-Wührer, LKH Feldkirch, Tel /303-0 OA Dr. A. Lang, Dr. A. Taraben, LKH Feldkirch, Tel /303-0 Wien: Univ. Prof. Dr. E. Kubista, Univ. Prof. Dr. T. Wagner, Dr. R. Kroiss, Dr. D. Bikas, Mag. V. Korn, AKH Wien, Spezielle Gynäkologie, Tel. 01/ oder spezialisiertes Betreuungsangebot für Mutationsfamilien unverzichtbar. Das Grundprinzip der Betreuung ist, allen Patientinnen und Patienten zu vermitteln, dass sie sich jederzeit und mit allen Anliegen und Fragen zu erblichem Brust- und Eierstockkrebs an das Team der Beratungsstelle wenden können. *) Univ. Prof. Dr. Theresa Wagner, Univ. Prof. Dr. Ernst Kubista; beide: Universitätsklinik für Frauenheilkunde Wien/Klinische Abteilung für Spezielle Gynäkologie, Währinger Gürtel 18-20, 1090 Wien; Tel: 01/40 400/78 29, Lecture Board: Univ. Prof. Dr. Edgar Petru, Geburtshilfl.-Gynäkologische Univ. Klinik Graz, Department f. konservative gynäkologisch-konservative Onkologie, Univ. Prof. Dr. Christian Marth, Univ. Klinik f. Frauenheilkunde, Innsbruck, HR Prim. Dr. Rainer-Christian Menzel, Abt. f. Spezielle Gynäkologie, LKA Salzburg Herausgeber: Universitätsklinik für Frauenheilkunde Wien, Klinische Abteilung für Spezielle Gynäkologie, Währinger Gürtel 18-20, 1090 Wien. Diesen Artikel finden sie auch im Web unter Tab 1 5