Von Fall zu Fall Die Komplement-basierte Therapie der refraktären Myasthenia gravis Kasuistik-Session. Myasthenia gravis Up 2 date

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1 Von Fall zu Fall Die Komplement-basierte Therapie der refraktären Myasthenia gravis Kasuistik-Session Myasthenia gravis Up 2 date

2 Hintergrund Myasthenia gravis chronisch progrediente neuromuskuläre Autoimmunerkrankung mit belastungsabhängiger, variabler Muskelschwäche Inzidenz: 30/1 Mio./Jahr Prävalenz: /1 Mio. Erkrankungsgipfel: Lebensdekade, vorwiegend Frauen betroffen Lebensdekade: ausgewogenes Geschlechterverhältnis (tendenziell mehr Männer) Silvestri NJ et al. J Clin Neuromuscul Dis. 2014;15:

3 Pathophysiologie Der Thymus spielt eine zentrale Rolle in der Pathogenese der autoimmunen Anti-AChR-Antikörper-positiven Myasthenie Generierung Myasthenie-spezifischer autoreaktiver T-Zellen (Priming) als Hauptursache der Anti-AChR-Antikörper-positiven Myasthenie Thymushyperplasie/Thymom AChR: Acetylcholinrezeptor Totzeck et al

4 Pathophysiologie Autoantikörper Autoantikörper: Anti-AChR-Antikörper (80 %) Anti-MuSK-Antikörper (10 %) Anti-AChR-Antikörper mit niedriger Affinität Anti-LRP-4-Antikörper u.a. Achr: Acetylcholinrezeptor; MuSK: Muskel-spezifische Rezeptor-Kinase; LRP-4: low density lipoprotein receptor-related protein 4 Mod. nach Evoli A et al. Neurology. 2011;77:

5 Pathophysiologie Autoantikörper ACh-R-AK MuSK-R-AK Nicht Komplement-bindend Komplement-bindend Mod. nach Kindt TJ et al. in Kuby Immunology, Sixth Edition 2007; W.H. Freeman and Company.

6 Pathophysiologie Autoantikörper: 3 Mechanismen 1. Funktionale Blockade ACh- Bindung an den Rezeptor und Blockade der neuromuskulären Erregungsübertragung 2. Quervernetzung der AChR durch die Autoantikörper führt zur Internalisierung und Abbau der AChR 3. Antikörper der Klasse IgG3 aktivieren chronisch das Komplementsystem AchR: Acetylcholinrezeptor; AK: Antikörper; Ig: Immunglobulin; Modif. nach Conti-Fine BM et al. J Clin Invest. 2006;116:

7 Klinik Okulär: 17 % Diplopie, Ptosis Okulär-bulbär: 13 % Zusätzlich Symptome der Kau-, Schluck-, Sprechmuskulatur Generalisierung: Bei zwei Drittel der Patienten generalisiert die Erkrankung in den ersten zwei Jahren Schwäche der Kopf-, Hals-, Rumpf-, Extremitäten- und Atemwegsmuskulatur Refraktärität: % der Patienten mit generalisierter Myasthenia gravis Silvestri NJ et al. J Clin Neuromuscul Dis. 2014;15:

8 Therapie DGN-Leitlinien-Algorithmus DGN-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Myasthenia gravis und des Lambert Eaton Syndroms AWMF-Registriernummer:030/087.

9 10 15 % der Patienten mit generalisierter Anti-AChR-AKpositiver Myasthenia gravis sind therapierefraktär Refraktärität: Mehrere Definitionen gemeinsame Merkmale Multiple Behandlung Nicht akzeptable Nebenwirkungen Exzessive Behandlungsmengen notwendig Komorbiditäten, die konventionelle Behandlungen ausschließen Wiederholte Krisentherapie mit kurzwirksamen Therapien wie IVIG oder PLEX Refraktäre MG % der Patienten Funktioneller Status Moderate bis schwere Symptome und/oder funktionelle Beeinträchtigung trotz adäquater Dosis und Behandlungsdauer Silvestri NJ et al. J Clin Neuromuscul Dis. 2014;15:

10 % der Patienten Therapierefraktäre Patienten haben ein erhöhtes Risiko für Exazerbationen und myasthene Krisen Retrospektive Analyse der amerikanischen US-Datenbank % % 6% 32% 0 Myasthene Krise Exazerbation Refraktäre MG; N=403 Nicht refraktäre MG; N=3811 p<0,001 Engel-Nitz et al. 14th International Congress on Neuromuscular Diseases (ICNMD) 2016, Toronto, Kanada. J of Neuromuscul Dis, 3:1-231.

11 Eculizumab: Wirkmechanismus Owen JA et al. Kuby Immunology. 7th ed. New York, NY: WH Freeman and Company; 2013: Conti-Fine BM et al. J Clin Invest. 2006; 116(11): Papadopoulos MC et al. Lancet Neurol. 2012; 11(6): Noris M et al. Nat Rev Nephrol. 2012; 8: Lee H et al. Immunol Cell Biol. 2008; 86: Tegla CA et al. Immunol. Res. 2011; 51(1): Hirt-Minkowski P et al. Nephron Clin Pract. 2010; 114(4):c219-c235. Barbour T et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 27:

12 Eculizumab: Wirkmechanismus Eculizumab: monoklonaler AK Blockade der terminalen Komplementkaskade Der proximale Anteil der Komplementkaskade wird nicht beeinträchtigt Owen JA et al. Kuby Immunology. 7th ed. New York, NY: WH Freeman and Company; 2013: Conti-Fine BM et al. J Clin Invest. 2006; 116(11): Papadopoulos MC et al. Lancet Neurol. 2012; 11(6): Noris M et al. Nat Rev Nephrol. 2012; 8: Lee H et al. Immunol Cell Biol. 2008; 86: Tegla CA et al. Immunol. Res. 2011; 51(1): Hirt-Minkowski P et al. Nephron Clin Pract. 2010; 114(4):c219-c235. Barbour T et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 27:

13 Randomisierung REGAIN: 26-wöchige, randomisierte, multizentrische, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie Screening 2 4 Wochen Standardtherapie Meningokokkenimpfung Eculizumab (n = 62) 900 mg wöchentlich x 4 Wochen, dann 1200 mg alle 2 Wochen Placebo (n = 63) Extensionsstudie Eculizumab (n = 117) Einschlusskriterien MGFA klinische Klassifikation: II bis IV Positive Serologie für Anti-AChR-Antikörper Frustrane Ersttherapie 1 Jahr mit 2 Immunsuppressiva oder 1 Immunsuppressivum und Dauergabe von Plasmaaustausch oder IVIG erforderlich Schwere MG (MG-ADL Score 6) MGFA: Myasthenia gravis foundation of America; AChR: Acetylcholinrezeptor; MG: Myasthenia gravis; MG-ADL Score: Myasthenia gravis, activities of daily life Score. Howard JF Jr et al. Lancet Neurol. 2017;16:

14 REGAIN: Ergebnisse Klinisches Ansprechen: Verbesserung im MG-ADL > 3 Punkte Verbesserung im QMG > 5 Punkte Howard JF Jr et al. Lancet Neurol. 2017;16:

15 Eculizumab: Risikomanagement Günstiges Sicherheitsprofil: häufigste UEs: milde bis moderate Kopfschmerzen Langjährige Erfahrung mit Eculizumab bereits in der Therapie von ahus und PNH Risiko für Infektionen mit bekapselten Bakterien erhöht, insbesondere Meningokokken Impfung gegen alle 4 Serotypen obligat Alternativ: Antibiotikaprophylaxe bis sicherer Impfschutz Monitoring auf Meningitis Fachinformation Soliris, Stand Dezember 2017.

16 Von Fall zu Fall Die Komplement-basierte Therapie der refraktären Myasthenia gravis Kasuistik-Session Kasuistik I Prof. Dr. med. Lutz Harms, Berlin

17 Kasuistik I: Allgemeine Daten M. S., 66 jährige Frau kaufmännische Angestellte 01/2010: Beginn postoperativ (Knie-OP) mit Ptosis bds., nach 4 Wochen Doppelbilder 03/2010 Diagnosestellung: allgemeine Schwäche, Dyspnoe, Schluck- und Kaubeschwerden AchR-AK: 12,3, Titin-Ak: 7,7 (andere Ak negativ) Einstellung auf Pyridostigmin 05/2010 Thymektomie (minimal intensiv) WHO-Score: Masaoka I

18 Vorgeschichte: Immuntherapien 07/2010 Prednisolon 10/ Myasthene Krise, ITS, Plasmapherese, Prednisolon 11/ /2012 Azathioprin 150 mg abgesetzt wegen Leberwerterhöhung 02/2013 Krisenhafte Verschlechterung, Dyspnoe, ITS, VK 900 ml, 5 x 30 g IVIG 03/2013 Mycophenolat-Mofetil 2 x 1 g

19 Vorgeschichte: Immuntherapien 07/2013 Verschlechterung, 4x30 g IVIG Beginn Rituximab, 1 g alle 6 Monate 10/2013 Augenoperation 07/2014 IVIG wegen Verschlechterung, aseptische Meningitis 04/2016 Myasthene Krise, Immunadsorption, Magensonde 06/ Zyklen Bortezomib 1,3 mg/m 2 KOF

20 Komorbiditäten aktuelle Medikation VHF Osteoporose RLS Endokrin Mb. Basedow Niereninsuffizienz Stadium III Autoimmun: Bechterew, RA, gluten-sensitive Enteropathie Pyridostigmin ret. 180 mg Rivaroxaban 20 mg Ca/D3 Brause Levodopa/Benserazid L-Thyroxin 150 mg Eisen(II)-glycin-sulfat-Komplex Macrogol Etilefrin 7,5 mg Pantoprazol 40 mg Chloralhydrat 250 mg

21 Verlauf AchR-AK

22 Kasuistik I: Zeitstrahl Erstdiagnose: 03/2010 MGFA: IIIA Krise 10/2010 MGFA VB Krise 02/2013 MGFA: IVB Exazerbation: 07/2013 MGFA: IVB Stabiler Krankheitsverlauf: 1 Jahr MGFA: IIA Exazerbation: 07/2014 MGFA: IVB Stabiler Krankheitsverlauf: Bis 03/2016 MGFA: IIA Krise 04/2016 MGFA VB Oktober 2017 Therapie: Thymektomie GCS ITS, Intubation, PE Azathioprin ITS, IVIG MMF IVIG Rituximab IVIG aseptische Meningitis ITS, IA Magensonde Bortezomib 1,3 mg/m 2 KOF ECULIZUMAB

23 Kasuistik I: Datum September 2017 Funktionelle Beeinträchtigung/ Einschränkungen im Alltag MGFA Viel Hilfe im Alltag notwendig durch Kinder, Bekannte und Nachbarn III B MG-ADL 14 (0 24) QMG 24 (0 39) MG QOL (0 60) Aktuelle Immunsuppression - Meningokokkenimpfung/ Antibiotikaprophylaxe Ja (inkomplett) Ja (Azithromycin) Datum Therapiestart Eculizumab Therapieschema 900 mg Wöchentlich 4 x AK-Titer Anti-AChR-AK: 11,4 Besinger 18/24

24 Kasuistik I: 1. Verlaufsparameter: 6 Wochen nach Therapiestart Datum Datum erste klinische Verbesserung 4 Wochen nach Therapiebeginn Therapie Eculizumab Basis-Immunsuppression: Prednisolon MG-ADL 12 QMG 20 MG QOL Nebenwirkungen keine

25 Kasuistik I: 2. Verlaufsparameter: 12 Wochen nach Therapiestart Datum Therapie Eculizumab: Basis-Immunsuppression: Prednisolon MG-ADL 08 QMG 16 MG QOL Nebenwirkungen (Harnwegsinfekt)

26 Kasuistik I: Therapieeffizienz anhand MG-ADL, QMG und MG-QOL MG-ADL QMG MG-QoL Therapiestart 1. Follow-up 2. Follow-up

27 Aktuelle Klinik

28 Von Fall zu Fall Die Komplement-basierte Therapie der refraktären Myasthenia gravis Kasuistik-Session Kasuistik II PD. Dr. med. Tim Hagenacker, Essen

29 Kasuistik II: Anamnese 31 Jahre, weiblich, gebürtige Kroatin, seit 2003 in Deutschland Erstdiagnose Myasthenia gravis 1997 Z.n. Thymusresektion 1999 Z.n. Medikation mit Steroiden + MMF (Azathioprin hepatotoxisch) bis 2010 Z.n. Schilddrüsenkarzinom 2008, Therapie Resektion/Radiojod-Tx

30 Kasuistik II: Zeitstrahl Steroide + MMF (Aza hep. Tox) X

31 Kasuistik II: Erstvorstellung 2010 Seit 2 Monaten Dysphagie, Dysphonie, Globusgefühl Keine Extremitäten- oder okuläre Symptome Therapie: Pyridostigmin 90 mg + Prednison Labor: AChR-AK 56,5 nmol/l Fazit: Ausschluss eines Rezidivs des Schilddrüsenkarzinoms empfohlen Aktuell Kinderwunsch keine Immunsuppressiva gewünscht

32 Kasuistik II: Seit 2 Wochen progrediente okulopharyngeale Symptomatik Schluckstörung am Abend, häufiger keine Medikation genommen Therapie: Pyridostigmin 420 mg + Prednison, Steigerung der Steroiddosis ohne Effekt Labor: AChR-AK 127 nmol/l Fazit: Besserung nach Gabe von 125 g IVIG Einleitung steroidsparende Medikation besprochen

33 Kasuistik II: Rezidivierende Vorstellungen mit jeweils okulopharyngealer Symptomatik Im Intervall Rezidiv des Schilddrüsenkarzinoms festgestellt (Radio-Jod-Tx) Re-OP mit einseitiger LK-Extirpation Reevalution Thymusrest: unauffällig Therapie: Pyridostigmin mg + Prednison Fazit: Erneute, zweimalige symptom-orientierte Gabe von 125 g IVIG, dann regelhaft alle 4 Wochen

34 Kasuistik II: Klinisch stabil unter 4-wöchiger IVIG-Gabe (entsprechend MGFA I) Pyridostigmin 180 mg ret. + Prednison AChR-AK: 57 nmol/l Fazit: Langsame Dosisreduktion des Steroids bei Cushing-Symptomatik

35 Kasuistik II: Progrediente Dysphagie: Orale Medikation nicht eingenommen Überwachungspflichtige Behandlung (Intensivstation) Pyridostigmin-Perfusor Eskalation Steigerung Steroid auf 1 mg/kg + MMF Fazit: Verkürzung des IVIG-Intervalls zunächst auf 3,5 Wochen, dann auf 3 Wochen

36 Kasuistik II: Fluktuierende okulobulbäre Symptomatik Persistierende Schluckstörung trotz hochdosierten Steroiden Effekt von IVIG nur kurzzeitig 7 14 Tage ( end-of-dose ) Fazit: Umstellung auf SCIG (10 g/woche) im Anschluss an IVIG

37 Kasuistik II: Zunehmende Stabilisierung Deutliche Rückgang der okulobulbären Symptome Konsequente Reduktion der Steroiddosis (+ MMF) Gute Verträglichkeit der SCIG, kaum noch Schwankungen Fazit: Weitere Reduktion der Steroiddosis

38 DE/AT/SOL-g/18/0077 Kasuistik II: Morgendlich und über Tag kaum okulobulbäre Symptome Abendlich nach anstrengenden Tagen Dys-/Dysphagie Aktuell: Seit Umstellung auf SCIG keine stationäre Behandlung mehr Patientin durchgehend vollzeitig arbeitsfähig ABER: weiterhin myasthene Symptome (MGFA IIB) + 20 mg Steroid Fazit: Eculizumab Kein Rituximab bei onkologischer Grunderkrankung