Aus dem Department Chirurgie. Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie des. Universitätsklinikums Freiburg i. Br..

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1 Aus dem Department Chirurgie Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie des Universitätsklinikums Freiburg i. Br.. Studie über die Therapie von neuroendokrinen Pankreastumoren im postoperativen Verlauf nach chirurgischer Resektion I N A U G U R A L - D I S S E R T A T I O N zur Erlangung des Zahnmedizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i.br. Vorgelegt 2016 von Malte Middendorf geboren in Bergisch Gladbach

2 Dekanin: Prof. Dr. Kerstin Krieglstein Gutachter: 1. Prof. Dr. Uwe Wittel 2. Prof. Dr. Alexander Hoetzel Jahr der Promotion:

3 Inhalt 1. Einleitung Historische Entwicklung der neuroendokrinen Tumore Zellursprung und Tumormarker Terminologie Epidemiologie Lokalisation Pathogenese Pankreastumor Diagnostik Therapie Fragestellung Patientenauswahl und Methodik Patientenauswahl Methodik Ergebnisse Umfang Ergebnisse für nicht funktionell aktive neuroendokrine Pankreastumore Postoperativer Verlauf Erstes Rezidiv Zweites Rezidiv Drittes Rezidiv Rezidive (allgemein) Schlussdaten Ergebnisse für funktionell aktive neuroendokrine Pankreastumore Postoperativer Verlauf Erstes Rezidiv Zweites Rezidiv Schlussdaten Diskussion Patienten Operation Rezidive Zusammenfassung Literaturverzeichnis...75 Danksagung

4 Abkürzungen: APUD - Zellen Amine Precursor 5 Jahres Überlebensrate Uptake and Decarboxylation - Zellen 5 JÜ UAW Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Anesthesiologists American Society of ASA GEP-NEN Neuroendokrine Neoplasien des gastro- European Neuroendocrine Tumor ENETS enteropankreati- schen Systems Society NET Neuroendokriner Tumor contre le cancer Union internationale UICC NEC Neuroendokrines American Joint AJCC Karzinom Committe on Cancer PNET Neuroendokrine World Health Organisation WHO Pankreastumore VHL Von Hippel Lindau Tumor RR Tumor response rate MEN Mulitple endokrine Koronare Herzkrankheit KHK Neoplasie ZES Zollinger Ellison Syndrom RFS Relaps free survival CgA Chromogranin A PD Progressive disease VIP NFPT VGEF PPPD SSTR SIRT Vasoaktives Polypeptid PR Partielle Remission Nicht funktionelle neuroendokrine SD Stable disease Pankreastumore Vascular endothelial TTP growht factor Pyloruserhaltende partielle Pankreatikoduodenektomie mtor Somatostatinrezeptor Selektive interne Radiotherapie PPRT Time to tumor progression Mammalian target of rapamycin Peptidrezeptorbasierte Radionuklidtherapie Radiofrequenzthermoablation RFTA 3

5 1. Einleitung 1.1 Historische Entwicklung der neuroendokrinen Tumore Bereits 1838 erfolgte wahrscheinlich die erste Beschreibung eines neuroendokrinen Tumors durch Merling. Hierbei handelte es sich um einen kleinen Tumor der Appendix, der auch von Beger 1882 in ähnlicher Weise beschrieben wurde. Ein Drüsenpolyp im Ileum, der vermutlich ein neuroendokriner Tumor war, wurde von Langhans 1867 beobachtet. Im Jahr 1888 beschrieb Lubarsch einen multipel auftretenden Tumortyp im Ileum, der dem von Beger glich, zudem stellte er eine Beziehung zu den Lieberkühn-Krypten fest(klöppel and Heitz 1981). Der in der Folge von Siegfried Oberndorfer geprägte Begriff Karzinoide Tumore (1907) sollte das karzinomähnliche Wachstum der von ihm im Dünndarm entdeckten Tumore charakterisieren, welches aber weniger aggressiv als das gewöhnliche Karzinomverhalten war(oberndorfer 1907). Die dadurch entstandene Abgrenzung der Karzinoide von den Karzinomen diente dem Ziel die Karzinoide als eigene Tumorentität darzustellen. Huebschmann vermutete 1910, dass die Karzinoide von den enterochromaffinen Zellen, den Kultschitzky-Zellen (die eigentlich nach Haidenhain benannt werden müsste, da er es war, der sie erstmals in den Fundusdrüsen des Hundes beschrieb(heidenhain 1870)) abstammen. Dies wurde durch den Nachweis der Argentaffinität der enterochromaffinen Zellen und der Karzinoide ( Argentaffinome ) 1914 durch Gosset und Masson bewiesen(klöppel and Heitz 1981). Im Jahr 1930 teilte Cassidy die erste Beobachtung eines Karzinoidsnydroms mit. Erneute Beachtung fand der Bericht 20 Jahre später, als die endokrinologische Symptomatik der Karzinoide eindeutig erkannt wurde. Dies gelang durch die Isolierung und Synthese des Serotonins, welches in den Kultschitzky-Zellen lokalisiert werden konnte(klöppel and Heitz 1981, Rapport et al 1948). Seit 1965 kommt es zu einem exponentiellen Anstieg der Hormonentdeckungen aufgrund von Fortschritten in der proteinchemischen Analyse, wodurch weitere Peptide und die ursächliche Bedeutung von Serotonin für die Pathophysiologie des Karzinoids-Syndroms entdeckt werden konnten(feldman 1978). Die ersten Tumore der endokrinen Zellen des Pankreas wurden von Nicholls(Nicholls 1902) und Fabozzi(Fabozzi 1903) beschrieben (1902). Zunächst wurden diese Tumore als Inselzelltumore von den Karzinoiden abgegrenzt, erst durch die Aufnahme des Inselorgans des Pankreas in das System der hellen Zellen von Feyrter wurde diese Trennung aufgehoben. Da dieses System auch die enterochromaffinen Zellen, die oben beschriebenen Ursprungszellen der Karzinoide, beinhaltete, hatte Feyrter eine gemeinsame zelluläre Basis für die endokrinen Pankreastumore und die Karzinoide geschaffen(feyrter 1938). 4

6 1.2 Zellursprung und Tumormarker Die Zellen der neuroendokrinen Tumore sind dem System der disseminierten neuroendokrinen Zellen zuzuordnen. Diese sind aus Feyrters hellen Zellen und Pears APUD-Zellen (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation) hervorgegangen(klöppel and Heitz 1981). Durch die phänotypische Verwandtschaft mit neuralen Zellen bezüglich der Expression von bestimmten Proteinen wie Synaptophysin, Chromogranin A und neuronenspezifische Enolase (NSE) kommt die Bezeichnung neuroendokrin zustande. Neuroendokrine Zellen exprimieren im Zytoplasma unabhängig von der zellspezifischen Hormonaktivität Synaptophysin und NSE. Synaptophysin kommt in allen neuroendokrinen Zellen als vesikuläre Granula vor und NSE ist eine ƔƔ-Isoform des Enzyms Enolase, ebenfalls spezifisch für neuroendokrine Zellen. Durch seine Lokalisation als Bestandteil der Membran der meisten neurosekretorischen Granula ist die Expression von Chromogranin A abhängig vom Hormongehalt der Zelle und der damit verbundenen Anzahl dieser Granula(Heitz et al 1991, Klöppel et al 2004). Gemeinsam mit Synaptophysin, welches ebenfalls eine hohe Spezifität besitzt, hat sich der Einsatz von Chromogranin A als Tumormarker bewährt und ist gerade für den postoperativen Verlauf hilfreich. 1.3 Terminologie Da die von Oberndorfer geprägten Karzinoide nicht allein im Dünndarm, sondern auch in anderen Bereichen beschrieben worden waren, unterteilten Williams und Sandler 1963 die Karzinoide nach embryologischen Gesichtspunkten: Es wurde zwischen Vorderdarm- ( foregut : Lunge, Magen, Duodenum, oberes Jejunum und Pankreas), Mitteldarm- ( midgut : hinteres Jejunum, Ileum, Appendix, Zökum) und Enddarm Karzinoide ( hindgut : Kolon und Rektum) unterschieden(klöppel et al 2004, Williams and Sandler 1963). Die WHO-Klassifikation von 1980 führte den Begriff Karzinoide ein und unterteilte sie in enterochromaffine (EC-Zell-), Gastrin (G-Zell-) und nicht näher spezifizierte Karzinoide, konnte damit aber der biologischen Heterogenität nicht gerecht werden. Auch, wenn die neuroendokrinen Neoplasien des gastroenteropankreatischen Systems (GEP-NEN) selten sind, spielen sie heutzutage doch eine wichtige Rolle. Durch die fortlaufende Weiterentwicklung der Diagnosemöglichkeiten und dem steigenden Wissen zu deren biologischen Verhalten im Vergleich zu früher, nimmt ihre Bedeutung in der Diagnostik von Tumoren zu. Um der Entwicklung gerecht werden zu können, musste bei der großen klinischen Vielfalt eine einheitlichere Klassifikationsmöglichkeit gesucht werden. So wurde in der WHO-Klassifikation von 2000 der Begriff des neuroendokrinen Tumors (NET) und des neuroendokrinen Karzinoms (NEC) eingeführt(pasaoglu et al 2015). Hier wurde nun zwischen vier Tumorformen unterschieden: 5

7 1a: Hochdifferenzierter neuroendokriner Tumor mit eher benignem Verhalten 1b. Hochdifferenzierter neuroendokriner Tumor mit unbekanntem Verhalten 2: Hochdifferenziertes neuroendokrines Karzinom mit niedrig malignem Verhalten 3: Niedrigdifferenziertes neuroendokrines Karzinom mit hoch malignem Verhalten Ende 2010 erschien die neue WHO-Klassifikation für GEP-NEN, welche die Terminologie und die Einschätzung der NET noch einmal etwas verändert. Sie geht davon aus, dass, gleichgültig wie gut die neuroendokrine Neoplasien (NEN) auch differenziert sind, alle das Potenzial zu einem malignen Verhalten besitzen(rindi et al 2010). Vielmehr wird nun auf die histologische Differenzierung, die proliferative Aktivität, Größe, Ausdehnung und der Zusammenhang zu Symptomen geschaut, um die Dignität einschätzen zu können. Die bisherige Einteilung der ersten zwei Untergruppen wird nun unter dem Begriff des neuroendokrinen Tumors (NET) zusammengefasst. Unterschieden wird mittels des proliferationsbasierten Gradings G1 (Ki67/MIB1-Index 2%) oder G2 (Ki67/MIB1-Index > 2-20%). Die Nomenklatur des Neuroendokrinen Karzinoms (NEC) bleibt nur noch den gering differenzierten neuroendokrinen Neoplasien G3 (Ki67/MIB1-Index >20%) vorbehalten. Diese werden noch einmal in einen kleinzelligen und großzelligen Subtyp unterteilt. Zusätzlich zum Grading wird die Klassifikation durch eine lokalisationsbezogene TNM-Einteilung nach ENETS (European Neuroendocrine Tumor Society) ergänzt(rindi et al 2006). Aufgrund dieser Einteilung kann das individuelle Metastasierungsrisikos des jeweiligen NETs und damit auch die Prognose, abgeschätzt und die passende Behandlungsstrategie bestimmt werden (Tabelle 1). Aufbauend auf der TNM-Einteilung erfolgte sowohl von der ENETS als auch von der International Union for Cancer Control (UICC) mit dem American Joint Cancer Committe (AJCC) und der World Health Organization (WHO)(Edge et al 2010, Klöppel et al 2010, Strosberg et al 2012) eine Stadieneinteilung wie in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 1 Klassifikation und Metastasierungsrisiko pankreatischer NEN nach WHO Klassifikation (2010) und ENETS-TNM- Einteilung(Klöppel 2013) KLASSIFIKA- DIFFERENZIERUNG GRÖßE, LOKALISATION, METASTASIERUNGS- TION AUSBREITUNG RISIKO NET, G1, T1, N0, M0 Hoch differenziert G1 (<2% Ki67) Bis zu 2cm Ø Keine Angioinvasion Minimal (benignes Verhalten) Intermediäre Größe (2-4 cm Gering NET, G2, T1, Hoch differenziert Ø) (benignes oder niedrigmalignes Verhalten) N0, M0 G2 (>2-5% Ki67) Ohne oder mit Angioinvasion NET, G1/G2, 4 cm Ø und mehr oder Infiltration angrenzender Or- (niedrig-malignes Verhal- Erheblich Hoch differenziert T2/T3, N0/1, G1 oder G2 (<2-20% Ki67) M0/1 gane und / oder Metastasen ten) Niedrig differenziert vom großzelligen oder kleinzelligen Typ NEC, G3 Größe und Ausdehnung beliebig JEDES T, N, M ( >20%) Hoch-malignes Verhalten 6

8 Tabelle 2 Stadieneinteilung für neuroendokrine Tumore nach ENETS und UICC/AJCC STADIUM ENETS STADIUM UICC/AJCC/WHO 2010 STADIUM I T1, N0, M0 STADIUM IA T1, N0, M0 STADIUM IIA T2, N0, M0 STADIUM IB T2, N0, M0 STADIUM IIB T3, N0, M0 STADIUM IIA T3, N0, M0 STADIUM T4, N0, M0 STADIUM IIB T1-T3, N1, M0 IIIA STADIUM Jedes T, N1, M0 STADIUM III T4, jedes N, M0 IIIB STADIUM IV Jedes T, jedes N, M1 STADIUM IV Jedes T, jedes N, M1 1.4 Epidemiologie Die Inzidenz der neuroendokrinen Tumore hat in den letzten Jahrzehnten stark zugenommen. Ein US-amerikanisches Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Programm zeigt in einem Zeitraum von 1973 bis 2004 eine Zunahme der NETs von 1,09/100,000 auf 5,25/100,000 Einwohner. Bei neuroendokrinen Pankreastumoren (PNETs) lag sie 2004 bei 0,32/100,000(Yao, Hassan, et al 2008). Auch bei einer in Europa durchgeführten Studie von Niederle et al. aus dem Jahr 2010 konnte eine ähnliche Inzidenz für PNETs von 0,25/100,000 festgestellt werden. Außerdem konnte eine gleichmäßige Verteilung der gut differenzierten GEP-NEN bei Männern und Frauen aufgezeigt werden, sowie ein überwiegendes Auftreten zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr. Nur die NET der Appendix wurden häufiger bei Frauen, bei einem Altersgipfel von 40 Jahren und sogar im Kindesalter beobachtet(niederle et al 2010). 1.5 Lokalisation Die GEP-NEN konnten nach einer Untersuchung aus dem Jahr 2010 am Häufigsten im Magen (22,8%) lokalisiert werden, gefolgt von der Appendix (20,7%), dem Jejunum/Ileum (15,4%), dem Rektum (15,4%), dem Pankreas (11,6%), dem Kolon (7,0%) und dem Duodenum (5,6%). Die verbleibenden 1,5% verteilen sich auf Ösophagus und Gallengangsystem(Niederle et al 2010). 1.6 Pathogenese Pankreastumor Die NETs des Pankreas stellen eine seltene, wenngleich auch klinisch wichtige Form der Pankreasneoplasien dar. PNETs können aus den endokrinen Tumorsyndromen, Multiple endokrine Neoplasie 1 (MEN 1) und weiteren seltenen Syndromen wie Von-Hippel-Lindau-Syndrom, Morbus-Von-Recklinghausen (Neurofibromatose-1) und tuberöse Sklerose entstehen(alexakis et al 2004, Francalanci et al 2003, Jiao et al 2011). Bemerkenswert ist, dass 60% weniger Mutationen in PNETs vorkommen als in Pankreaskarzinomen. Außerdem sind die bei duktalen Pankreaskarzinomen veränderten Gene, wie das 7

9 Onkogen KRAS, der TGF-ß-Signalweg, CDKN2A und TP53, seltener in PNETs mutiert (hier finden sich dafür Veränderungen in MEN 1, DAXX, ATRX und Genen im mtor Signalweg). Die häufigsten endokrinen Tumore des Pankreas sind maligne, sie sind jedoch hoch differenziert (NET). Davon funktionell aktiv sind ungefähr 50% der Tumore, die Quellenangaben hierzu sind nicht ganz einheitlich. Niedrig differenzierte Tumore (NEC) verursachen seltener ein hormonelles Syndrom(Kent et al 1981, Klöppel et al 1998, 2007). Funktionell aktiv beschreibt die Eigenschaft des Tumors bestimmte Hormone wie Insulin, Gastrin, Glukagon oder vasoaktives intestinales Polypeptid (VIP) zu sekretieren und damit charakteristische Syndrome zu verursachen, wie z.b. das Whipple-Syndrom, das Zollinger-Ellison- Syndrom oder das Verner-Morrison-Syndrom(Klöppel et al 1998, 2003). Die Tumore werden entsprechend ihrer Hormonsekretion Insulinome, Glukagonome oder VIPome bezeichnet MEN - 1 Syndrom Eines der Tumorsyndrome aus denen PNETs hervorgehen können, ist die multiple endokrine Neoplasie (MEN). Bereits 1954 vermutete Wermer ein vererbtes Tumorsyndrom, welches sich durch das Auftreten von Neoplasien der Nebenschilddrüsen (primärer Hyperparathyreodismus), der Inselzellen des Pankreas (PNET) und der Adenohypophyse kennzeichnet(wermer 1954). Nach seinem Erstbeschreiber wird es deswegen auch Wermer-Syndrom genannt. Weitere typische Tumore sind die Nebennierentumore und die neuroendokrinen Tumore der Lunge, des Thymus und des Vorderdarms, meist multilokulär(machens et al 2007). Diagnostiziert wird die multiple endokrine Neoplasie durch den Nachweis der Keimbahnmutation des Menin-Gens auf Chromosom 11q13(Chandrasekharappa et al 1997). Sie gilt als wahrscheinlich, wenn bei zwei der typischen oben genannten Organen ein endokriner Tumor nachgewiesen werden kann. Familienmitglieder mit Nachweis der Mutation, aber ohne Tumor, werden als Mutationsträger bezeichnet. Die häufigste Manifestation zeigt sich im primären Hyperparathyreoidismus (phpt) (50-100%). Bereits ab einem Alter von 18 Jahren lassen sich hier Hyperkalzämien diagnostizieren(benson et al 1987). Die nächst häufigere Organmanifestation findet sich in pankreatikoduodenalen neuroendokrinen Tumoren mit einer Prävalenz von bis zu 50%, wobei diskutiert wird, ob nicht sogar höhere Prozente bei MEN-1-pNET wahrscheinlich sind(langer et al 2004). Denn es konnte durch Autopsiestudien gezeigt werden, dass bei jedem MEN1-Patient präneoplastische Läsionen in dem Pankreas vorhanden waren. Da diese die häufigste Todesursache bei Patienten mit multiplen neuroendokrinen Neoplasien darstellt und die Tumore häufig multilokal vorkommen, ist die Diagnose und die Therapie von besonderer Bedeutung(Doherty et al 1998). Die meisten Tumore stellen sich als nicht funktional dar (40-80%). 8

10 1.6.2 Insulinom Das Insulinom ist mit 40-60% der häufigste hormonell aktive Tumor des Pankreas, gekennzeichnet durch die Sekretion von Insulin. Bei Frauen kommt es etwas häufiger vor (60%) und es konnte in allen Altersgruppen nachgewiesen werden. Die höchste Inzidenz lag aber in der Altersgruppe zwischen Jahren. Meist treten Insulinome als benigne, solitäre Tumore in Pankreaskopf oder Schwanzbereich auf, in 10% der Fälle können sie auch maligne sein. Der Durchmesser der benignen Insulinome misst häufig nicht mehr als 1-2cm, maligne Formen sind meist größer. Bei 10% kommt es zu einer Multilokalität (oft im Rahmen einer MEN-1). Lokalisationen außerhalb des Pankreas sind sehr selten(chr. Donow et al 1990, Kent et al 1981, Service et al 1991). Als Leitsymptom des Insulinoms gilt die Hypoglykämie, welche durch die Whipple-Trias definiert ist: 1.Plasma-Glukose-Konzentrationen < 40mg/dl 2.Symptome der Hypoglykämie und 3.Reversibilität der Symptome durch Glukosegabe. Hinweise sind vor allem neuroglykopenische Symptome (Seh-, Denk-, Sprachstörungen etc.), die nach Ausschluss anderer Grunderkrankungen und medikamentöser Ursachen auf ein Insulinom deuten. Wird im Vorfeld durch die Sozialanamnese des Patienten eine Tätigkeit im Gesundheitswesen festgestellt, so muss beim Vorliegen der Symptome mit erhöhter Wahrscheinlichkeit auch an eine selbst induzierte Senkung des BZ-Spiegels gedacht werden: eine Hypoglycaemia factitia Gastrinom Gastrinome sind die zweithäufigsten funktionell aktiven Tumore des Pankreas. Sie finden sich allerdings häufiger im Duodenum als in der Bauchspeicheldrüse(Klöppel and Anlauf 2007). Da sie Gastrin produzierende Tumore sind, verursachen Gastrinome das Zollinger-Ellison Syndrom (ZES). Dieses wurde von Zollinger und Ellison 1955 als eigenständige Krankheit erkannt und durch die folgende Symptomtrias beschrieben: 1. rezidivierende, peptische Ulkuskrankheit 2. exzessive Magensäuresekretion 3. ein nicht-insulinproduzierender Pankreastumor(Zollinger and Ellison 1955). Beim ZES werden häufig sporadische Gastrinome beobachtet, die sowohl im Pankreas als auch im Duodenum auftreten können. Bei MEN-1 Patienten dagegen werden häufiger die multilokalen Gastrinome beobachtet, welche hauptsächlich im Duodenum lokalisiert sind(chr. Donow et al 1990, Christian Donow et al 1991). Wenn Gastrinome im Pankreas lokalisiert sind, dann mehrheitlich im Kopf und mit einer Größe über 2cm(Christian Donow et al 1991). Stabile et al. beschreibt ein anatomisches Dreieck, in 9

11 dem ein hoher Prozentsatz der Gastrinome lokalisiert ist. Es wird begrenzt durch den Pankreaskopf das Duodenale C den distalen Choledochus(Stabile et al 1984) Glukagonom Obwohl der Terminus Glukagonom es vermuten lässt, sagt er nichts über die funktionelle Aktivität eines immunhistologisch als glukagonproduzierend identifizierten Tumors aus. Meist werden sie als Zufallsbefund bei Routineuntersuchungen oder im Rahmen eines MEN-1 Screenings entdeckt, da sie nicht funktionell aktiv sind. Wenn in den seltenen Fällen durch die Tumorsekretion von Glukagon das typische Glukagonomsyndrom verursacht wird, sind diese meist maligne und können eine beträchtliche Größe von bis zu 10cm erreichen. Bevorzugt sind sie im Pankreasschwanz lokalisiert. Das Glukagonomsyndrom definiert sich dabei aus einer Kombination verschiedener Symptome: Diabetes mellitus, nekrolytisches migratorisches Erythem, Anämie und Gewichtsverlust(Ruttman et al 1980, Vinik et al 2000, McGavran et al 1966) VIPom und sonstige Tumore Das durch Verner und Morrison 1958 zuerst beschriebene und nach ihnen benannte Krankheitsbild wird durch vasoaktives intestinales Polypeptid (VIP) sezernierende Tumore (VIPome) hervorgerufen(verner and Morrison 1958). Es ist durch exzessive wässrige Diarrhöen gekennzeichnet, verbunden mit Hypokaliäme und Achlorhydrie, daher auch die alternative Bezeichnung WDHH-Syndrom (watery diarrhoea, hypokalemia, hypochlorhydria). Ungefähr die Hälfte der Tumore ist maligne und im Pankreas lokalisiert, der Altersgipfel liegt zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr. Sie sind sehr selten, können aber wie Glukagunome große Durchmesser erreichen und innerhalb eines MEN-1-Syndroms auftreten(krejs et al 1978, Long et al 1981). Zu den weiteren seltenen Tumoren mit hormonellen Syndrom gehören das Kortikotrophinom (Cushing-Syndrom)(Heitz et al 1981), der GHRF-NET (growth hormone releasing factor; Akromegalie)(Berger et al 1984), das Kalzitoninom (Durchfälle und/oder Hyperkalzämie)(Fleury et al 1998, Heitz et al 1981) und das Serotoninom (Karzinoidsyndrom)(La Rosa et al 2011). Sehr selten sind Fälle von Somatostatinomen beschrieben worden, dies liegt zudem auch schon einige Jahre zurück(krejs et al 1979). In den oben genannten Tumoren lassen sich zur Diagnose immunhistologisch die entsprechenden Hormone nachweisen Nicht funktionelle neuroendokrine Tumore des Pankreas Die nicht funktionellen neuroendokrinen Pankreastumore (NFPT) machen je nach Quelle zwischen 40-70% der neuroendokrinen Pankreastumore aus. Der Großteil von ihnen ist im Pankreaskopf lokalisiert und weist Tumorgrößen von über 3cm auf(fendrich et al 2007, Ito et 10

12 al 2007). Bei Studien wurden 40-90% der NFPT als maligne eingestuft. Kriterium hierfür ist eine vorhandene Metastasierung oder eine Organinfiltration. Je nach Studienauswahl ist eine Geschlechtergruppe stärker betroffen, wahrscheinlich ist die Verteilung aber ausgeglichen (Gullo et al 2003, Ito et al 2007, Kent et al 1981, Metz and Jensen 2008, Niederle et al 2010). Das mittlere Alter bei der Diagnose liegt bei 55 Jahren. Da die NFPT keine spezifischen Symptome verursachen (vergleichbar mit denen der exokrinen Pankreastumore), werden Beschwerden erst durch die Größe des Tumors ausgelöst. Zu den unspezifischen Beschwerden gehören z.b. abdominelle Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö), Gewichtsverlust, oder ein Ikterus sowie in manchen Fällen auch ein Diabetes Mellitus(Gullo et al 2003, Liang et al 2004) Je nach anatomischer Lage verursachen die Tumore dabei unterschiedliche Symptome. Bei NFPT im Pankreaskopf kann es durch Obstruktion des intrapankreatisch verlaufenden Gallengangs zu einem Ikterus oder durch Nervirritation zu Rückenschmerzen kommen.(kouvaraki et al 2005, Liang et al 2004) Die genaue Ursache der Entstehung von NFPT konnte noch nicht endgültig geklärt werden, Risikofaktoren wie Rauchen, Alkohol und Diabetes konnten nicht gezeigt werden(gullo et al 2003). Es kann aber im Rahmen von autosomal-dominant vererbten Syndromen wie MEN-1 und VHL, die aufgrund von Keimbahnmutationen im MEN-Gen (Chromosom 11q13) bzw. VHL-Gen (Chromosom 3p25-26) entstehen, vorkommen(lonser et al 2003, Metz and Jensen 2008, Whaley et al 1994). 1.7 Diagnostik Die klinischen Symptome, die oft schon frühzeitig bei funktionell aktiven Tumoren auftreten können, machen eine rechtzeitige Diagnose mit Klärung der Ursache nötig. Nach der biochemischen Analyse und Diagnose erfolgen dann die Tumorlokalisation sowie die histologische Sicherung Biochemische Analyse Bei Verdacht auf Insulinom besteht die biochemische Diagnostik in einem Fastentest, der entweder über 72 Stunden oder bis zum Auftreten von durch Hypoglykämie induzierte Neuroglukopenie andauert. Liegen beim Abbruch des Tests Insulinkonzentrationen 3-6 µu/ml und C- Peptid-Konzentrationen 0,2nmol/l bei Glukosekonzentrationen 45mg/dl vor, spricht dies für das Vorliegen eines Insulinoms(van Bon et al 2009). Bilden sich die Symptome der Neuroglukopenie nach Glukosegabe wieder zurück, ist die Whipple Trias nachgewiesen. Liegt der Verdacht auf das Zollinger-Ellison-Syndrom (Gastrinom) vor, sollte zunächst das Nüchtern-Serumgastrin bestimmt werden. Der Nachweis einer Säurehypersekretion muss bei 11

13 gleichzeitiger Hypergastrinämie erbracht werden. Eine Hypergastrinämie allein würde eher für eine Achlorhydrie, wie sie bei Typ-A-Gastritis vorkommt, sprechen. Weil quantitative Säurebestimmungen heute nicht mehr durchgeführt werden, muss alternativ eine endoskopische Bestimmung des ph-wertes des Magensafts erfolgen (Gastrinom <2). Zusätzlich lässt sich der Sekretintest durchführen, bei dem 2-10 Minuten nach Sekretingabe eine paradoxe Freisetzung von Tumorgastrin beobachtet werden kann (Sensitivität:94%)(Berna et al 2006, Poitras et al 2013). Die anderen funktionell aktiven Tumore werden durch die Bestimmung der für die jeweilige Symptomatik verantwortlichen Hormone im 24-Stunden-Sammelurin diagnostiziert: VIP (vasokatives Intestinalpeptid) beim Verner-Morrison-Syndrom, Glukagon beim Glukagonom-Syndrom(Rinke and Arnold 2014). NETs sind in der Lage eine große Anzahl an Hormonen, Proteinen und Glykoproteinen zu produzieren. Wichtigste Vertreter sind Chromogranin A (CgA), neuronenspezifische Enolase, ß-hCG und pankreatisches Polypeptid (PP)(de Herder 2007, Klöppel et al 1986). CgA ist zurzeit der sensitivste Tumormarker, bei NFPT ist der Wert bei % der Patienten im Serumspiegel erhöht. Allgemein lässt sich mit einer Sensitivität und Spezifität von % mittels CgA ein neuroendokriner Pankreastumor nachweisen(klöppel et al 1986, Kouvaraki et al 2005, Norton et al 1986). Ohne zwischen funktionell aktiven und inaktiven PNET zu unterscheiden, scheint die Höhe des CgA-Spiegels im Serum mit der Größe des Tumors zu korrelieren. Außerdem ist der Wert für die postoperativen Verlaufskontrollen nützlich. Normale CgA-Werte sprechen mit einer Spezifität von 85% für Tumorfreiheit(de Herder 2007, Metz and Jensen 2008) Bilddiagnostik Da funktionelle Tumore zum Zeitpunkt der Diagnose oft kleiner sind als die nicht funktionellen Tumore, ist die Diagnosestellung hier häufig schwieriger. Es stehen verschiedene bildgebende Verfahren zur Lokalisationsdiagnostik zur Verfügung: Ultraschall: Die Untersuchung mit Hilfe des transabdominellen Ultraschalls (US) ist für große Tumore gut geeignet, nicht aber bei sehr kleinen Läsionen. Zudem ist die Erfolgsquote sehr von der Erfahrung des Untersuchers abhängig(tan and Tan 2011). Anders ist es bei der Endosonographie (EUS). Aufgrund der Nähe zum Pankreas lassen sich hiermit auch kleinere Tumore nachweisen, was gerade bei Patienten mit MEN-1 von Bedeutung ist. Es werden hierbei Sensitivitätswerte zwischen 80-90% erreicht(rösch et al 1992). Die intraoperative Sonographie (IOUS) dient vor allem der Lokalisation von kleinen funktionellen Tumoren sowie von Lebermetastasen. 12

14 CT (Computertomographie): Durch die Weiterentwicklung der Computertomographie können dank Multi-Detektor CT (MDCT) Schichtstärken von 1 2 mm aufgenommen werden. Gouya et al. konnten eine Sensitivität von 94,4% mit zweiphasigen MDCT erreichen(gouya et al 2003). Da die Tumore oft hypervaskulär sind, ist die Kontrastmittelgabe eine wichtige Ergänzung. Der richtige Zeitpunkt ist entscheidend, da die Tumore sich ungefähr Sekunden nach Injektion besonders gut darstellen lassen(tan and Tan 2011). MRT (Magnetresonaztomographie): Ebenso wie das CT können durch Magnetresonanztomographie, vor allem mit Fettsuppression, sehr hohe Sensitivitätsraten erreicht werden. Je nach Studie liegen diese zwischen 94-96%(Owen et al 2001, Semelka et al 2000). Demnach ist das MRT sogar besser zur Tumorlokalisation geeignet als das CT, die Unterschiede sind jedoch gering und das CT deutlich schneller verfügbar(noone et al 2005). Somatostatinrezeptor-Szintigraphie: Die Somatostatinrezeptor Szintigraphie (SRS) gilt als Goldstandard in der Diagnose von neuroendokrinen Tumoren. Das Verfahren nutzt dabei die häufig von neuroendokrinen Tumoren exprimierten Somatostatinrezeptoren (SSTR), vor allem die Subtypen SSTR 2a und 5(Rinke and Arnold 2014). Da die Halbwertszeit von Somatostatin zu kurz ist, werden mittels radioaktiv markierter Somatostatinanaloga (z.b. Octreotid) die NET dargestellt. Hier konnte eine Sensitivität von bis zu 90% erreicht werden. Eine große Fehlerquelle waren hierbei falsch-negative Ergebnisse in Organen mit physiologisch hohen Werten, wie z.b. der Leber(Kvols et al 1993, Virgolini et al 2005). Durch stetige Weiterentwicklung wird die SRS nun mit dem Tracer 68 Gallium ( 68 Gallium-DOTA-TOC / NOC) verwendet. In Kombination mit PET (Positronenemissionstomographie) CT können dadurch auch genaue Aussagen zur anatomischen Lokalisation gemacht werden. Dadurch ist eine Sensitivität von bis zu 97% möglich, was die große Überlegenheit gegenüber anderen Bildgebungsverfahren verdeutlicht(gabriel et al 2007). 1.8 Therapie Nach abgeschlossenem Staging mit Diagnose des neuroendokrinen Pankreastumors ist die Therapieplanung von großer Bedeutung. Meist werden diese Patienten von einer Auswahl aus Experten verschiedener medizinischer Fachrichtungen betreut. Die kurative Therapie stellt die R0 Resektion dar. Es gibt allerdings viele verschiedene ergänzende Therapiemöglichkeiten. 13

15 1.8.1 Chirurgische Resektion Sowohl bei funktionellen als auch bei nicht funktionellen PNETs stellt die chirurgische Resektion die entscheidende kurative Therapie dar, bei der die Symptome gelindert und das Überleben verlängert werden kann(fendrich et al 2004, (n.d.), Solorzano et al 2001). Bei kleinen sporadischen benignen Tumoren, vor allem gutartigen Insulinomen, kann die Operation laparoskopisch erfolgen. Neben der Erfahrung des Operateurs ist eine präoperative Lokalisationsdiagnostik sehr wichtig. Durch dieses Verfahren können Tumore im Pankreaskopf und schwanz sicher entfernt und die postoperative Heilung beschleunigt werden(assalia and Gagner 2004). Sind die Tumore größer oder weisen sie Metastasen auf, ist die offene chirurgische Therapie das Mittel der Wahl. Bei Tumoren im Pankreaskopf besteht die Möglichkeit der klassischen Operation nach Whipple oder die pyloruserhaltende Pankreatikoduodenektomie (PPPD). Bei letzterer ist eine Störung der Magenentleerung durch den Erhalt des Pylorus geringer. Da Studien die Gleichwertigkeit der PPPD zur Whipple-Operation belegen, wird der pyloruserhaltenden Pankreatikoduodenektomie oft der Vorzug gegeben(tran et al 2004). Bei einer Lokalisation des Tumors im Pankreasschwanz ist gerade bei malignen Tumoren eine Pankreaslinksresektion mit Splenektomie indiziert, um mögliche Metastasen zu entfernen. Kann eine Metastasierung ausgeschlossen werden (G1 PNETS), kann auch über eine milzerhaltende Pankreaslinksresektion diskutiert werden(chromik et al 2008). Das Ziel bei jeder Operation ist die vollständige Entfernung des Tumorgewebes. Da Lymphknotenmetastasen häufig sind, ist die en-bloc Resektion der regionalen Lymphknoten mit dem Primärtumor indiziert(fendrich et al 2009). Auch ausgedehnte Operationen, gerade bei langsam wachsenden Tumoren, sind möglich, um tumorinfiltrierte Gefäßstrukturen zu resezieren und rekonstruieren, sowie Lebermetastasen zu entfernen. Auch zytoreduktive Chirurgie (Debulking) kann das Überleben günstig beeinflussen, wenn mehr als 90% der Tumormasse entfernt werden kann(mcentee et al 1990, Sarmiento et al 2003). Insgesamt konnte in einer Studie von Solorzano et al. gezeigt werden, dass das mediane Überleben nach kurativer Resektion bei 7,1 Jahren lag, wohingegen nicht operierte Patienten nur ein Überleben von 5,2 Jahren aufwiesen, bzw. 2,1 Jahre bei Patienten mit metastasiertem Tumor(Solorzano et al 2001) Medikamentöse Therapie Die medikamentöse Therapie lässt sich noch einmal in verschiedene Untergruppen aufteilen. Im Folgenden werden die Biotherapie, die molekular zielgerichtete Therapie, sowie die Chemotherapie genauer erläutert. 14

16 Biotherapie mit Somatostatin-Analoga Bereits 1974 konnte Somatostatin im Hypothalamus als inhibitorisches Peptidhormon nachgewiesen werden(burgus et al 1973). Zunächst wird in den Zellen Prosomatostatin gebildet, welches dann durch gewebsspezifische Enzyme zu Somatostatin 14 (bestehend aus 14 Aminosäuren) und Somatostatin 28 (aus 28 Aminosäuren) gespalten wird(susini and Buscail 2006). Aber auch an anderen Stellen im Körper, vor allem im Gastrointestinaltrakt, finden sich Somatostatin produzierende Zellen Somatostatin hemmt in der Hypophyse die Freisetzung von Hormonen. Es hemmt sowohl die endokrine als auch die exokrine Sekretion benachbarter Zellen. Es hat Einfluss auf die intestinale Motilität und die Motilität der Gallenblase(Patel 1999). Zudem soll es das Wachstum endokriner Tumore beeinflussen, indem es direkt die Bildung von Wachstumsfaktoren hemmt oder durch Induktion von Apoptose(Öberg 1994). Damit Somatostatin seine Wirkung auf Zellen ausüben kann, muss es zunächst an dessen Somatostatinrezeptoren binden. Obwohl bei jedem Tumor unterschiedliche Kombinationen von Rezeptortypen angesiedelt sein können, ist mit einer hohen Wahrscheinlichkeit der Subtyp SSTR 2a und SSTR 5 zu finden(kulaksiz et al 2002). Bei den in der Klinik verwendeten Wirkstoffen handelt es sich um synthetisch hergestellte Derivate, da die nativen Somotostatin-Analoga viel zu kurze Halbwertszeiten besitzen: Zu ihnen gehören Octreotid, Lanreotid sowie Pasireotid. Octreotid und Lanreotid haben dabei eine hohe Affinität zu SSTR 2a und SSTR 5, zu anderen Rezeptortypen ist die Bindung deutlich schwächer(froidevaux and Eberle 2002, Patel and Srikant 1994). Zur Behandlung kann Octreotid subkutan (Sandostatin ) oder intramuskulär als lang wirksame Form ( long active LAR Sandostatin LAR ) appliziert werden(arnold et al 1996, Novartis Pharmaceuticals Corporation 2016a, b). Es dient der symptomatischen Behandlung, wie z.b. dem Karzinoid Syndrom (Durchfälle, Flush) und hat eine antiproliferative Wirkung. Dies konnte in einer Placebo-kontrollierten, prospektiven und randomisierten Doppelblindstudie, der PROMID Studie, gezeigt werden. Sowohl die Zeit bis zur Tumorprogression (time to tumor progression, TTP), als auch die Anzahl der Fälle mit stabilem Verlauf (stable disease) war bei Patienten mit Midgut-Tumoren und Octreotid LAR Therapie deutlich höher als in der Placebo Gruppe(Rinke et al 2009). Mit Somatuline Autogel ist auch eine lang wirksame Form (28 Tage) von Lanreotid verfügbar(ipsen Limited 2015). Durch die CLARINET Studie konnte gezeigt werden, dass auch Lanreotid die TTP deutlich verlängert, außerdem konnte die Wirksamkeit bei neuroendokrinen Pankreastumoren bestätigt werden(caplin et al 2016, Kos-Kudła 2015). 15

17 Obwohl es keine eindeutigen Hinweise gibt, dass sich der positive Effekt nicht nur auf die TTP auswirkt, sondern auch auf das Gesamtüberleben, konnte gezeigt werden, dass das Überleben von Patienten mit Ansprechen auf die Biotherapie günstiger als bei Nichtansprechen ist(jann et al 2013). Da die Somatostatin-Analoga wenig unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) im Vergleich zu anderen medikamentösen Therapien aufweisen, stellen sie eine wichtige Behandlungsoption für Patienten mit neuroendokrinen Tumoren dar. Allerdings sind sie zur Behandlung von Hypoglykämien beim Insulinom weniger geeignet, da die Hypoglykämien sogar noch verstärkt werden können. Zur Therapie von Ulkuskrankheiten beim Zollinger-Ellison-Syndroms sind sie ebenfalls ungeeignet, da hier Protonenpumpenhemmer zur Verfügung stehen Biotherapie mit Interferon Alfa Die antiproliferative Wirkung von Interferon Alfa (IFN α) beruht auf dessen Einfluss auf den Zellzyklus durch Blockierung der GO-G1 Phase und Verlängerung der S-Phase. Zusätzlich wird wahrscheinlich durch die Induktion von A Synthetase eine verminderte Expression von mrna für Tumorhormone erreicht(oberg 1992). Die Datenlage zur IFN-α Therapie ist eher dünn und nicht immer nach einheitlichen Standards durchgeführt. Eriksson et al. konnten in ihrer Studie ein Ansprechen auf die Therapie bei 50% der Patienten nachweisen. Stable disease konnte in 14,5% der Fällen erreicht werden, allerdings genauso häufig ein Fortschreiten der Erkrankung (progressive disease)(eriksson and Öberg 1993). Des Weiteren wurde untersucht, ob eine Therapie mit Kombination von Somatostatin-Analoga und IFN-α einen Vorteil bringt. Eine Überlegenheit dieser Kombination zu Einzelsubstanzen konnte aber nicht gezeigt werden(faiss et al 2003). Leider zeigen Patienten mit Interferon Therapie deutlich ausgeprägtere unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) als Patienten unter Biotherapie mit Somatostatin-Analoga, zudem wurden mehr Behandlungen aufgrund von UAW abgebrochen(faiss et al 2003). Außerdem konnten neutralisierende Antikörper gegen recombinant IFN-α nachgewiesen werden(eriksson and Öberg 1993). Wenngleich ein positiver Effekt zur Behandlung von Karzinoid-Syndromen vorliegt, ist die Indikation zur Erstlinientherapie mit Interferon nur in Ausnahmefällen zu stellen Molekular zielgerichtete Therapie Unter molekular zielgerichtet versteht man solche Therapien, die mit den Rezeptoren der Zelloberfläche oder mit den rezeptorvermittelten intrazellulären Signalkaskaden interagieren. 16

18 Dementsprechend kann auch die Therapie mit Somatostatin-Analoga oder Interferon als molekular zielgerichtet angesehen werden. Im Folgenden wird auf drei weitere Wirkstoffe eingegangen, die häufig verwendet werden: Sunitinib, Bevacizumab und Everolimus: Sunitinib: Sunitinib (SU011248; Sutent ) ist ein Tyrosinkinasehemmer, der verschiedene Domains der Tyrosinkinaserezeptoren hemmt. Dazu gehören die VGEFRs (vascular endothelial growth factor rezeptors) Typ 1 und 2 (FLT1 und FLK1/KDR), die PDGFR-α und ß (platelet-derived growth factor receptors), sowie die Stammzell-Rezptoren KIT und FLT3(Mendel et al 2003, Raymond et al 2011). VGEF und PDGF sind für die Angiogenese sowohl in normalen als auch in Tumorzellen wichtig und haben somit großen Einfluss auf das Wachstum. Genau hier liegt der Angriffspunkt der Tyrosinkinasehemmer(Ferrara et al 2003). Die Wirksamkeit von Sunitinib konnte in Studien gezeigt werden: Raymond et al. untersuchte in einer Placebo-kontrollierten retrospektiven Studie 171 Patienten mit neuroendokrinen Tumoren, die mit Sunitinib behandelt wurden. Das progressionsfreie Überleben lag bei Patienten mit Sunitinib (37,5mg / Tag) bei 11,4 Monaten und damit doppelt so lang wie bei der Placebogruppe mit 5,5 Monaten. Die Wahrscheinlichkeit des progressionsfreien Überlebens nach 6 Monaten lag in der Sunitinibgruppe bei 71,3% und bei der Placebogruppe lediglich bei 43,2%. Eine echte Tumorreduktion konnte allerdings nur bei 9,3% der Patienten erreicht werden und auch die UAW sind im Vergleich zu Somatostatinanloga deutlich höher: Knapp 60% der Patienten litten unter Durchfällen, 45% klagten über Übelkeit. Außerdem litten Patienten unter Schwäche, Müdigkeit und Hypertonie(Raymond et al 2011). Bevacizumab: Bavacizumab ist ein monoklonaler Antikörper der an VGEF bindet und somit das Tumorwachstum durch Hemmung der Angiogenese einschränkt(hobday et al 2015). Er wird außerdem in der Therapie von Neovaskulären Glaukomen eingesetzt(nagendran and Finger 2015). In verschiedenen Studien wurde die Wirksamkeit von Bevacizumab in Kombination mit anderen Wirkstoffen der molekular zielgerichteten Therapie (Everolimus) oder Somatostatin-Analoga überprüft. Daten zur Monotherapie mit Bevacizumab sind sehr selten. Bei 22 Patienten mit konstanter Octreotideinnahme wurde zusätzlich Bevacizumab für 18 Wochen verabreicht, 77% wiesen danach einen stabilen Zustand auf (SD) und lediglich 5% ein Fortschreiten des Tumorleidens. Zudem konnte ein Ansprechen des Tumors (PR) bei 18% der Patienten, sowie eine Reduktion des Tumorblutflusses gezeigt werden. Das progressionsfreie Überleben nach 18 Wochen lag bei 95%. Allerdings sind auch hier UAW wie Hypertonie und Müdigkeit aufgetreten(yao, Phan, et al 2008). 17

19 Bei der Kombinationstherapie von Bevacizumab mit Everolimus konnten ebenfalls hohe Raten an progressionsfreien Überleben nach 6 Monaten (79%), sowie 13,2 Monate im median festgestellt werden. Wegen der guten Tumoransprechrate (RR) mit 41% werden noch weitere Studien folgen(hobday et al 2015). Everolimus: Everolimus ist ein oral einzunehmender mtor-inhibitor, der den mtor Signalweg der Zelle blockiert, indem er an deren intrazellulären FKBP-12 Rezeptor bindet(yao et al 2010). mtor (mammalian target of rapamycin) ist eine intrazelluläre Proteinkinase, deren zentrale Rolle unter anderem die Regulierung des Wachstums der Zelle und der Proteinsekretion bei Aktivierung durch Wachstumshormone (z.b. insuline-like-growth-factor 1 [IGF-1]) darstellt. Da bei verschiedenen Syndromen, welche auch mit der Pathogenese von NETs in Verbindung gebracht werden (z.b. Von-Hippel-Lindau-Syndrome, tuberöse Sklerose), der mtor-signalweg aktiviert ist, lag der Verdacht nahe, dass zwischen der Entstehung von NETs und erblich bedingter veränderter mtor Aktivität eine Verbindung existiert(jensen et al 2008). So konnte gezeigt werden, dass NETs IGF-1 sekretieren und IGF-1 Rezeptoren besitzen, nach deren Aktivierung es dann zu einer vermehrten Zellproliferation kommt, die auch autokrin erfolgen kann(von Wichert et al 2000). Durch weitere Studien konnte die Wirksamkeit von Everolimus, einem Rapamycin-Abkömmling, zunächst in Mäusen und später auch in klinischen Studien gezeigt werden(chiu et al 2010). In der RADIANT I Studie, eine offene Phase II Studie, wurde die Wirksamkeit von Everolimus (10mg / Tag) mit und ohne Octreotid LAR (30mg i.m / 4 Woche.) bei 160 Patienten mit fortschreitendem metastasierten PNET trotz durchgeführter oder andauernder Chemotherapie untersucht. Bei beiden Gruppen konnte hauptsächlich eine Stabilisierung der Erkrankung (SD) erreicht werden, 67,8% mit Everolimus und 80% mit der Kombinationstherapie. Das mittlere progressionsfreie Überleben lag bei Everolimus bei 9,7 Monaten, bei der Kombinationsgruppe sogar bei 16,7 Monaten(Yao et al 2010). Die RADIANT II Studie konnte zwar die Wirkung von Everolimus plus Octreotid LAR zeigen, erreichte aber keinen, das vordefinierte Signifikanzniveau erreichenden, Unterschied zur Placebogruppe, die nur Octreotid LAR erhielten(pavel et al 2011) Eine aufgrund der guten Ergebnisse in der ersten RADIANT Studie durchgeführte RADIANT III Studie untersuchte die Wirkung bei 410 Patienten, die entweder 10mg Everolimus pro Tag oder ein Placebo erhielten. Hier konnte ein medianes progressionsfreies Überleben von 11 Monaten für die Everolimustherapie im Vergleich zu 4,6 Monaten mit Placeboeinnahme festgestellt werden. Das am häu- 18

20 figsten anzutreffende günstige Ereignis war auch hier der Wachstumsstillstand (SD) des Tumors in 73% der Fälle mit Everolimus (51% in der Placebogruppe). Als häufigste UAW trat bei Everolimus die Stomatitis auf, gefolgt von Ausschlag, Diarrhö und Müdigkeit(Yao et al 2011). Zur Behandlung des Karzinoid-Syndroms ist Everolimus nicht zugelassen. Telotristat Etiprat Es konnte gezeigt werden, dass die Effektivität bei der Behandlung des Karzinoid-Syndroms mit Somatostatin-Analoga nach einer gewissen Zeit nachlassen kann, wahrscheinlich verursacht durch fortschreitendes Tumorwachstum oder entstandene Tachyphylaxie(Lj et al 2004). Um die durch Serotonin verursachten Diarrhö weiter zu behandeln, wird ein neuer oral verabreichbarer Hemmer des Enzyms Tryptophan-Hydrolase (Telotrisat Etiprat) getestet. Dieses Enzym katalysiert die Konversion von Tryptophan zu Serotonin. Es wird daher untersucht, inwieweit die Ergänzung von Telotrisat Etiprat zu Somatostatin-Analoga das Auftreten von Diarrhö weiter reduzieren kann Chemotherapie Im Gegensatz zu anderen neuroendokrinen Tumoren ist bei PNETs auch eine Chemotherapie von gut differenzierten Tumoren (G1/G2) möglich. Etabliert hat sich die Standardtherapie mit Streptozocin (STZ) plus Fluoruoracil (FU) oder Streptozocin plus Doxorubicin bei G1/G2 Tumoren des Pankreas (Tabelle 3a). STZ behindert durch Alkylierung der DNA Tabelle 3 Behandlungseinteilung nach den Wirkstoffen in der Chemotherapie Streptozocin + Fluorouracil a Oder Bei gut differenzierten (G1/G2) neuroendokrinen Tumoren des Pankreas (PNET) + Doxorubicin Capecitabin b + Temozolomid c Dacarbazin (DTIC) d Etoposid +Cisplatin / Carboplatin Bei schlecht differenzierten (G3), großund kleinzelligen neuroendokrinen Karzinomen (NEC) jeder Lokalisation die Zellteilung, auch Doxorubicin behindert deren Synthese durch Bindung an die DNA. Flourouracil hemmt u.a. die Thymidylat-Synthase, was zur Inhibition der Zellteilung führt(eriksson et al 2009). Ansprechraten von bis zu 69% aus früheren Studien(Moertel et al 1992) konnten aktuell nicht mehr bestätigt werden, die Werte waren niedriger bei 40-50%(Fjällskog et al 2008, Pavel et al 2012). Nierentoxizität ist neben Übelkeit und Erbrechen die häufigste UAW, sie ist im Allgemeinen aber eher mild und die Chemotherapie wird ansonsten gut vertragen(sun et al 2005). Eine weitere Kombinationsmöglichkeit besteht aus der Gabe von Temozolomid plus Capecitabin (Tabelle 3b). In einer Studie konnten bei wenigen Nebenwirkungen hohe Ansprechraten 19

21 (70%) erreicht werden(strosberg et al 2011). Die Wirksamkeit konnte in anderen Studien bestätigt werden, jedoch nicht bei einer ähnlich hohen Ansprechrate(Ekeblad et al 2007). Eine weitere Studie konnte eine überraschend günstige Ansprechrate von 33% bzw. eine Stabilisierung von 71% bei der Gabe von Temozolomid allein oder mit Capecitabin als Zweitlinientherapie nach nichtansprechender Erstlinientherapie zeigen(welin et al 2011). Auch die Wirksamkeit von Dacarbazin (DTIC) in PNETs konnte in früheren Studien gezeigt werden, hier lag die Ansprechrate ebenfalls bei 34%, siehe Tabelle 3c(Ramanathan et al 2001). Bei undifferenzierten, neuroendokrinen Karzinomen (G3) besteht die Therapie vor allem aus der Kombination von Etoposid plus Cisplatin oder Carboplatin (Tabelle 3d). Cisplatin wirkt durch Hemmung der DNA-Synthese. Die zytostatischen Effekte von Etoposid beruhen auf der Inhibition der Mitose von Tumorzellen(Eriksson et al 2009). Zwar konnten hohe Ansprechraten von bis zu 67% gezeigt werden, allerdings ist dies auch nur von geringer Dauer (8 Monate), bis es zu einem erneuten Fortschreiten des Leidens kommt(moertel et al 1991) Lokal ablative Therapie Da es aufgrund der unspezifischen Symptome vor allem bei nicht funktionellen NETs oft erst spät zur Diagnose kommt, hat der Tumor zum Zeitpunkt der Behandlung schon metastasiert, häufig in die Leber(Eckhauser et al 1986). Die lokal ablativen Maßnahmen umfassen verschiedene Behandlungsoptionen, wie die Radiofrequenzthermoablation (RFTA) oder Laserablation von kleinen Lebermetastasen, sowie die Embolisation von Lebermetastasen mit (TACE: Transarterielle Chemoembolisation) oder ohne (TAE: Transarterielle Embolisation) Chemotherapeutikum. Das neueste Verfahren stellt die selektive interne Radiotherapie (SIRT) dar. Die Lebermetastasen sind häufig hypervaskularisiert und erhalten ihre Blutversorgung über die Arteria hepatica(diamandidou et al 1998). Die Embolisation mit TACE oder SIRT nutzen diese anatomische Gegebenheit, indem die Wirkstoffe bzw. Mikrosphären in tumornahe Äste der Arteria hepatica eingebracht werden. Hierdurch wird lokal eine hohe Konzentration erreicht. Zusätzlich wird durch den geringeren Blutstrom nach der Embolisation eine längere Verweildauer der Medikamente im Gewebe erreicht, vor allem wenn Mikrosphären verwendet werden, wie es bei der SIRT der Fall ist (mit Yttrium-90 beladene Mikrosphären). Die systemische Belastung bleibt dabei gering, da bis zu 85% der Wirkstoffe in der Leber verbleiben. Außerdem wird eine höhere Sensitivität der Tumorzellen gegenüber zytotoxischen Medikamenten nach Embolisation vermutet(ruszniewski and Malka 2000). In Studien konnte gezeigt werden, dass mit TACE bzw. SIRT sehr gute Ergebnisse erzielt werden können. Die Ansprechraten des Tumors, bei denen es zu Verkleinerung der Metasta- 20

22 sen kam, lagen zwischen 50-80%. Ebenso häufig konnte ein Rückgang der Symptome beobachtet werden. Zu den häufigsten UAW gehören abdominale Schmerzen, Fieber, Ausschlag und Erbrechen(Clouse et al 1994, Diamandidou et al 1998, Ruszniewski et al 1993). Die RFA kann als Alternative zur Behandlung von Metastasen verwendet werden, welche auf die Leber beschränkt sind, vor allem wenn diese symptomatisch sind(kouvaraki et al 2005). Auch wenn die 5 Jahresüberlebenschancen bei lokal ablativer Therapie mit 50% schlechter sind als bei chirurgischer Resektion (70-75%), so schneidet sie doch besser ab als die alleinige medikamentöse Therapie z.b. mit Chemotherapeutika (25%)(Touzios et al 2005) Peptidrezeptor basierte Radionuklidtherapie (PRRT) Eine weitere Behandlungsmöglichkeit ist die Peptidrezeptor basierte Radionuklidtherapie (PRRT). Wie bei der Behandlung mit Somatostatin-Analoga (siehe ) nutzt diese Therapie die oft beobachtete Exprimierung von Somatostatinrezeptoren auf der Oberfläche von Tumoren (vor allem SSTR 2a und SSTR 5)(Kulaksiz et al 2002). Deshalb wird vor Therapiebeginn mit der Somatostatinrezeptor-Tomografie überprüft, ob genug Rezeptoren vorhanden sind, so dass eine Therapie mit PRRT überhaupt in Frage kommt. Die hier verwendeten Somatostatin-Analoga bestehen aus drei Teilen: Einem Radionuklid, einem Chelator und einem Oktapeptid. Häufiger Vertreter der Chelatoren ist DOTA (1,4,7,10-tetraazacyclododecane - 1,4,7,20- tetraacetic acid). Er wird kombiniert mit einem Peptid, entweder mit Octreotid (DOTATOC) oder Octreotate (DOTATATE). Diese werden mit einem Radionuklid, einem strahlenwirksamen Molekül, gekoppelt, die neuesten Vertreter sind 90 Yttrium ( 90 Y) und 177 Lutetium ( 177 Lu). 90 Yttrium ist ein Beta-Strahler der eine Penetrationstiefe von 12mm erreicht. 177 Lutetium emittiert neben Beta- auch Gamma- Strahlung und erreicht eine Penetrationstiefe von 2mm. Die Wirkung nach erfolgter Aufnahme beruht dann auf einer intrazellulären Bestrahlung, die antiproliferativ wirken soll(bergsma et al 2012). Zu den Organen, die bei einer PPRT geschädigt werden können, gehören auch die Niere und das Knochenmark. Um die Nierentoxizität zu verringern, wird zu jeder Behandlung eine Infusion mit Arginin/Lysin Lösung verabreicht, diese hemmt die tubuläre Rückresorption von bereits ausgeschiedenen Radionukliden(Rolleman et al 2003). Bei 90 Yttrium liegt die Ansprechrate der Tumore bei bis zu 70%. Das häufigste positive Ergebnis war die Stabilisierung der Erkrankung (SD). Außerdem konnte ein positiver Einfluss auf das Gesamtüberleben bei Patienten, die auf die Therapie ansprachen, gezeigt werden. Die Höchstdosis pro Zyklus liegt bei 3,7GBq(Imhof et al 2011, Vinjamuri et al 2013). Auch bei der Behandlung mit 177 Lutetium konnte bei ähnlicher Ansprechrate die Stabilisierung der Erkrankung als das häufigste positive Ergebnis beobachtet werden. Die Höchstdosis pro Zyklus liegt hier bei 7,4 GBq(Kwekkeboom et al 2003). 21

23 Aufgrund der höheren kumulativen Dosis ist die Nierenschädigung bei 90 Yttrium größer als bei 177 Lutetium. Insgesamt sind die UAW eher milde, es konnte allerdings vereinzelt bei Patienten das Auftreten des mylodysplastischen Syndroms beobachtet werden(bergsma et al 2012). Eine mögliche neoadjuvante Verwendung von PRRT um inoperable Tumore, nach Reduktion ihrer Tumormasse, wieder operabel zu machen, konnte in einem Fallbericht von Kaemmerer gezeigt werden(kaemmerer et al 2009) Strahlentherapie Zur Strahlentherapie von neuroendokrinen Tumoren liegen nur wenige Daten vor. Viele Aussagen stammen noch aus früheren Therapieberichten von Diese Fallstudien wurden oft mit geringen Teilnehmerzahlen durchgeführt(pigorsch et al (n.d.)). In diesen Berichten konnten zum Beispiel Chakravarty et al. bei 87% der Patienten, die eine hepatische oder zerebrale Metastasierung aufwiesen, durch Strahlentherapie eine Remission erreichen(chakravarthy and Abrams 1995). Abrams zeigte 1987 eine mittlere Ansprechrate von immerhin 54% und bei 3 Patienten sogar ein 100%iges Ansprechen in der adjuvanten Strahlentherapie. Außerdem konnte die Vermutung einer Dosis Wirkung Beziehung untermauert werden, da bei Patienten mit Gesamtdosen unterhalb von 30 Gy ein schlechteres Ansprechen zu beobachten war(abrams et al 1987). Die größte Studie von Schupak et al. aus dem Jahr 1991 konnte bei einer größeren Fallzahl von 44 Patienten eine Ansprechrate von 80% und eine mittlere Überlebensrate von 23 Monaten zeigen(schupak and Wallner 1991). Neben den Lebermetastasen, für die bereits erwähnte Therapieverfahren bestehen, hat die Strahlentherapie vor allem in der Behandlung von ossären und zerebralen Metastasen ihre Bedeutung. Gerade ossäre Metastasen treten häufig erst im späteren Verlauf von Tumorerkrankungen auf, nehmen aber aufgrund von Therapieerfolgen und der damit verbundenen verlängerten Überlebenszeiten zu(pigorsch et al (n.d.)). Empfehlungen sind aufgrund der dünnen Datenlage schwer zu formulieren. Die Strahlentherapie stellt hauptsächlich eine Drittlinientherapie nach Ausschöpfung aller chirurgischen und internistischen Möglichkeiten dar, hat aber gerade in der Behandlung von Knochenmetastasen und zur Schmerzlinderung (z.b. Ileusprophylaxe) in der palliativen Therapie ihre Indikation. 22

24 1.9 Fragestellung Diese Doktorarbeit befasst sich mit der Therapie von neuroendokrinen Pankreastumoren und überprüft den Erfolg der verschiedenen Behandlungsmöglichkeiten. Im Einzelnen soll auf die Folgenden Fragen eine Antwort gefunden werden: 1. Gibt es Risikofaktoren, die bereits vor der Operation erkannt werden können? 2. Inwiefern besitzen die histologischen Befunde mit ihren Einteilungen einen Nutzen für die Überlebensprognose? 3. Hat das Auftreten von Rezidiven einen Einfluss auf die Überlebenswahrscheinlichkeit? 4. Welche Therapien von Rezidiven versprechen den größten Erfolg im Hinblick auf das Gesamtüberleben und das RFS (relaps free survival)? 23

25 2. Patientenauswahl und Methodik Tabelle 4 Übersicht über Studienteilnehmer, Lokalisation und Tumorart n % Geschlecht weiblich 45 51,7% männlich 42 48,3% Altersgruppen Unter 30 Jahren 7 8,0% Jahre 25 28,7% über 50 Jahren 55 63,2% Lokalisation Pankreaskopf 33 37,9% Pankreasschwanz 47 54,1% Pankreaskörper 7 8,0% Typ funktionell inaktiv 76 87,4% Insulinom 9 10,3% Gastrinom 2 2,2% MENI MEN I 3 3,4% WHO NET G ,4% NET G ,4% NEC G3 4 4,6% 2.1 Patientenauswahl Zur Studie der Doktorarbeit zugelassen wurden nur Patienten mit histologisch gesichertem neuroendokrinem Tumor des Pankreas. Anhand der klinikinternen Datenbank und des Tumorregisters wurden alle Patienten erfasst, die sich in der Zeit von 2001 bis 2015 wegen einer Operation aufgrund eines neuroendokrinen Tumors am Pankreas in der chirurgischen Abteilung der Universitätsklinik Freiburg aufhielten. Die vorläufige Liste mit über 100 Patienten wurde überarbeitet und jeder histologische Befund überprüft. Aufgrund von Doppelnennungen und histologisch nicht gesicherten Befunden wurde die Anzahl dann noch einmal reduziert. Um weitere Patienten für die Studie zu finden, wurden auch alle Metastasenoperationen überprüft und nach Rezidiven von neuroendokrinen Pankreastumoren gesucht. Hier konnten noch einmal vier Patienten hinzugefügt werden, wodurch die endgültige Liste nun 87 Patienten mit gesichertem NET des Pankreas umfasst. Von den 87 Patienten wurde bei 81 die Primäroperation an der Uniklinik Freiburg durchgeführt, zwei Patienten erhielten aufgrund eines Lokalrezidivs eine Zweitoperation, bei vier Patienten erfolgte nur die Rezidiventfernung. 45 Patienten sind weiblich (51,7%) und 42 männlich (48,2%). Die Anzahl der Frauen ist somit geringfügig höher als die der Männer (Tabelle 4). 63,2% der Patienten waren zum Zeitpunkt ihrer Operation über 50 Jahre alt, das Durchschnittsalter liegt im Median bei 59 Jahren. Bei der Verteilung in den Altersgruppen gab es geschlechterspezifisch keine erheblichen Unterschiede. 2.2 Methodik Anhand der klinikinternen Datenbank konnten die allgemeinen Informationen zu den Patienten erfasst werden. Ein erster Eindruck wurde durch Feststellen von Alter, Größe, Gewicht etc. gewonnen. Diese Daten waren bei allen Patienten vorhanden und auch Informationen zu Tumorgröße, Lokalisation und Operation konnten anhand der OP-Berichte gesammelt werden. 24

26 Fand die Erstoperation nicht in der Uniklinik Freiburg statt, konnten diese Daten anhand archivierter OP-Berichte verifiziert werden. Der älteste OP-Bericht geht dabei bis ins Jahr 1976 zurück. Dies war wichtig, um das Datum der Erstdiagnose der Patienten zu kennen, da sich hiernach die errechneten Überlebenszeiten richten. Es konnte somit von der Erstvorstellung bis zur Entlassung nach der Operation ein sehr genaues Bild über den Verlauf erstellt werden. Aufgrund langer Anreisezeiten wurden nicht alle Patienten zur Nachkontrolle in der Uniklinik Freiburg vorstellig, sondern ließen sich von ihrem Hausarzt und gegebenenfalls behandelnden Onkologen weiter betreuen. Die aktuellen klinischen Daten des postoperativen Verlaufs dieser Patienten konnte durch vorliegende Arztbriefe entnommen werden. Weitere Daten konnten aus dem Tumordokumentationssystem CARAT gesammelt werden. So wurde ein möglichst genaues und vor allem vollständiges Bild des postoperativen Verlaufs der Patienten gewonnen. Weiter wurden die Abstände zwischen den Untersuchungen / Befunden genau dokumentiert, um einen detaillierten zeitlichen Ablauf zu erstellen und tumorfreie Intervalle definieren zu können. Um die verschiedenen Ergebnisse einheitlich zu bewerten, wurden die angewandten Therapieverfahren in mehrere Untergruppen aufgeteilt: 1. Resektion: Eine Möglichkeit ist die chirurgische Resektion des Rezidivs, sei es eine Fernmetastase oder ein Lokalrezidiv. Wichtig zu erfahren waren hier neben der TNM- Klassifikation auch der Resektionsstatus sowie das Grading. Diese Informationen konnten meist dem histopathologischen Befund entnommen werden. 2. PRRT: (Peptid Rezeptor basierte Radiotherapie): Die Therapie wird durch eine Verbindung aus radioaktiven Strahlern (z.b. 177-Lutetium oder 90 Yttrium) in Kombination mit Somatostatin-Analoga (DOTA- TATE oder TOC) durchgeführt. Neben den verwendeten Nukliden war es wichtig, die Anzahl der Zyklen und die genaue Dosis zu erfahren, um einen Vergleich innerhalb der Behandlungsgruppe durchführen zu können. 3. Lokal ablative Therapie: Bei der an der Leber durchgeführten Therapie wird mit Mikrosphären therapiert. Die zwei verwendeten Varianten waren RFTA: Radiofrequenz Thermoablation und SIRT: selektive interne Radiotherapie. Hier ebenfalls von Bedeutung war die verwendete Dosis sowie, wenn angegeben, die Ansprechraten des Tumors. 25

27 4. Medikamentöse Therapie: a. Biotherapie: Diese, mit Somatostatin-Analoga häufig in Ergänzung angewandte Therapie, wird z.b. mit Sandostatin (Octreotid) oder Somatuline Autogel (Lanreotid) durchgeführt. Bei dieser Behandlung, wie auch bei allen anderen medikamentösen Therapien, war es wichtig mögliche Nebenwirkungen oder sogar Therapieabbrüche zu erfahren. b. Biotherapie: Eine andere Variante der Biotherapie besteht in der Behandlung mit Interferon α, was bei dieser Studie allerdings nicht zum Einsatz kam. c. Molekular zielgerichtete Therapie: Hier werden verschiedene Wirkstoffgruppen verwendet. Zu den häufigsten zählen die Tyrosinkinasehemmer, wie z.b. Sutent (Sunitinib), monoklonale Antikörper wie Avastin (Bevacizumab) o- der auch Afinitor (Everolimus / Temsirolimus). d. Chemotherapie: Verschiedene Kombinationen von Chemotherapeutika, wie z.b. Cisplatin und Etoposid werden zur Tumorbehandlung eigesetzt. 5. Strahlentherapie: Hierbei wird versucht das Tumorgewebe durch radioaktive Strahlung zu bekämpfen. Um einen Vergleich innerhalb der Strahlenpatienten durchführen zu können, wurde die genaue Dosis sowie die Indikation der Behandlung erfragt. Die gewonnen Informationen wurden mittels Exceltabelle gesammelt und geordnet. Zur statistischen Auswertung wurde SPSS (Version 23) verwendet, als Signifikanzlevel wurde α=0,05 gewählt. Die Überlebensrate wurde dabei mittels Kaplan Meier dargestellt und durch den Logrank-Test überprüft. Bei unverbundenen Stichproben wurde die Signifikanz mit dem Chi-Quadrat-Test berechnet. 26

28 3. Ergebnisse 3.1. Umfang Die Studie umfasst 87 Patienten, die aufgrund eines neuroendokrinen Tumors in der chirurgischen Abteilung der Universitätsklinik Freiburg operiert wurden. Der Zeitraum erstreckt sich von 09/2001 bis 12/2015. Die Nachsorge wurde bis 02/2016 erfasst und umfasst 15,5 Jahre. Die mediane Beobachtungszeit beträgt 44 Monate. Von den 87 Patientenfällen lagen bei 82 die Informationen zum Krankheitsverlauf vor, das entspricht einem Drop-Out wegen lost follow up von 5,7%. Bei den restlichen 5 Patienten lagen keine Daten zum weiteren Krankheitsverlauf vor. Abbildung 1 Behandlungsstatus: Therapie abgeschlossen oder noch in Behandlung Bei 17 Patienten war die Therapie abgeschlossen (19,5%), 14 Patienten verstarben (16,1%). 53 Patienten waren zum aktuellen Zeitpunkt noch in Behandlung (60,9%). Bei 3 Patienten lagen keine genauen Informationen zum Therapiestatus vor (3,4%), siehe auch Abbildung Teilnehmer Mit 45 weiblichen (51,7%) und 42 männlichen (48,2%) Teilnehmern war die Geschlechterverteilung nahezu ausgeglichen. Auch bei den Altersgruppen gab es keine geschlechtsspezifischen Untersschiede, 63,2 % der Patienten waren zum Zeitpunkt ihrer Operation über 50 Jahren alt, dementsprechend waren 36,8% jünger. Das mittlere Alter der Frauen betrug 54,6 Jahre, das der Männer war mit 56,8 Jahren geringfügig älter. Mit 9 Todesfällen bei den Männern (10,3%) gab es etwas mehr männliche Tote als bei den Frauen mit 5 (5,7%). Der Unterschied in der 5 Jahres-Überlebensrate zwischen Frauen (89,9%) und Männern (72,5%) ist knapp ohne Signifikanz (p=0,09) Vorerkrankungen Von 87 Patienten leiden 81,6 % (n=71) an einer Vorerkrankung und 18,4% (n=16) gaben an, keine zu haben. Abbildung 2 zeigt die häufigsten Vorerkrankungen. Auch wenn es auffällig ist, dass 21,5% der Patienten (n=20) an einer weiteren Tumorerkrankung leiden, hat dies keinen Einfluss auf die Überlebenswahrscheinlichkeit. Anders stellt es sich bei der arterieller Hypertonie dar. Gerade Patienten mit einem funktionell inaktiven Tumor 27

29 haben eine schlechtere 5 JÜ von 68,2% als Patienten mit normalen Blutdruck (85,5%). Das Ergebnis ist mit p=0,047 signifikant. Die einzelnen präoperativen Tumorerkrankungen sind in Abbildung 3 dargestellt. In der Anamnese gaben 19,5% (n=17) der Patienten regelmäßigen Nikotinkonsum an, wobei es keine Unterschiede zwischen Männern und Frauen gab. Regelmäßigen Alkoholkonsum gaben lediglich 4,6% (n=4) an, hiervon waren ¾ männlich. An Diabetes leiden 24,1% der Patienten (n=21). Signifikante Unterschiede bezüglich des Überlebens bestehen nicht. Bei 2 Patienten wurde bereits vor der OP durch Somatostatin-Analoga eine Behandlung des Pankreastumors durchgeführt. 4 weitere Patienten erhielten Chemotherapie (n=3) und Bestrahlung (n=1) als adjuvante Therapie für eine andere tumoröse Vorerkrankung. Patienten, die vor der OP bereits eine Chemotherapie erhielten, sind alle gestorben. Vorerkrankungen Arterielle Hypertonie 29,00% Tumorerkrankung 21,50% Niere KHK Leber Pankreatitis 12,90% 11,80% 9,70% 8,60% MEN-I Von Hippel Lindau 3,20% 3,20% Abbildung 2 Darstellung der häufigsten Vorerkrankungen Präoperative Tumorerkrankungen Nierentumor Hypophysentumor MammaCA Lungentumor Schilddrüsentumor Seminom Lebertumor Prostatakarzinom Hauttumor Magentumor Speicheldrüsentumor 4,2% 4,2% 4,2% 4,2% 8,3% 8,3% 8,3% 8,3% 12,5% 12,5% 25,0% Abbildung 3 Darstellung der präoperativen Tumorerkrankungen 28

30 3.1.3 American Society of Anesthesiologists (ASA) Klassifikation Von den 87 Patienten gehören 54,0% (n=47) der ASA Gruppe 2 an. Nur 34,5% (n=30) sind in Gruppe 3 eingestuft, aber nur 6,9% (n=6) in Gruppe 1. Während einer Operation starb keiner der Patienten und auch für die Überlebenswahrscheinlichkeit hat die ASA-Einteilung keine Relevanz BMI Der BMI der Patienten lag im Schnitt bei 26, dies muss jedoch im Hinblick auf das Alter der Patienten differenziert betrachtet werden und erlaubt keine generelle Aussage zu einem möglichen Übergewicht. Bei den Frauen lag der BMI bei 47,7% (n=21) über 25 und bei Männern sogar zu 61,9% (n=26). Auffällig bei der Überlebenswahrscheinlichkeit war lediglich die schlechtere Prognose für Männer mit BMI>25 (p=0,37) Dignität (Allgemein) Ungefähr 69% der Tumore wurde als maligne eingestuft (n=60). Insgesamt kann von einer deutlich schlechteren Prognose für Patienten mit malignem Tumor ausgegangen werden. Die 5 Jahres Überlebensrate liegt hier bei 74,4%, im Vergleich zu 94,7% bei benignen Tumoren. Dieses Ergebnis ist mit p=0,020 signifikant Funktionalität Der Großteil der Tumore mit n=76 (87,3%) war funktionell inaktiv. Lediglich 11 Tumore wiesen eine Hormonaktivität auf, wobei die Gastrinome ausschließlich maligne und die Insulinome hauptsächlich benigne waren. Um differenzierte Aussagen zu den Überlebenswahrscheinlichkeiten treffen zu können, werden im Folgenden die funktionell aktiven Tumore von den Inaktiven getrennt analysiert. 3.2 Ergebnisse für nicht funktionell aktive neuroendokrine Pankreastumore Dauer zwischen Erstvorstellung und Operation Im Median erfolgte 26 Tage nach Erstvorstellung im Uniklinikum die Operation. Die Maximalwerte von bis zu 1895 Tagen entstehen durch unschlüssige Patienten, welche trotz OP-Indikation abwarten wollten Krankenhausaufenthalt Der Krankenhausaufenthalt lag im Median bei 16 Tagen. Die Überlebenswahrscheinlichkeit bei Patienten, deren stationärer Aufenthalt länger als 16 Tage andauerte, ist geringfügig 29

31 schlechter im Vergleich zu denen mit kürzerem Aufenthalt (p= 0,39). Allerdings handelt es sich nicht immer um die Primär-OP, die in Freiburg durchgeführt wurde, wodurch ein Vergleich schwer möglich ist Lokalisation Am häufigsten war der Tumor im Pankreasschwanz lokalisiert (57,9%), gefolgt vom Pankreaskopf (35,5%) und Pankreaskörper (6,6%), siehe Abbildung 4. Wie in Abbildung 5 dargestellt, scheint die Lokalisation des Tumors im Pankreaskopf einen günstigen Einfluss auf auf die Überlebenswahrscheinlichkeit zu haben, das Signifikanzniveau liegt allerdings bei p=0,30. Abbildung 4 Lokalisation des Primärtumors im Pankreas Abbildung 5 Überlebenswahrscheinlichkeit nach Tumorlokalisation für NFPT (p=0,30) 30

32 3.2.4 Dignität Die funktionell inaktiven Tumore wurden als maligne eingestuft. Insgesamt kann von einer schlechteren Prognose für Patienten mit malignem Tumor ausgegangen werden. Die 5 Jahres Überlebensrate liegt hier bei 78,2%, im Vergleich zu 87,5% bei benignen Tumoren (p=0,25) Operationstechnik Analog zur Lokalisation des Tumors wurde die Pankreaslinksresektion 45 Mal durchgeführt (59,2%) und die Pankreaskopfresektion 25 Mal (32,9%). Eine totale Pankreatektomie wurde bei zwei Patienten angewandt (2,6%). Bei 17 Patienten konnte die Operation laparoskopisch erfolgen (22,4%), 13 von ihnen waren zum Zeitpunkt der Operation über 50 Jahre alt. Von den Patienten mit Pankreaslinksresektion verstarben Tabelle 5 Übersicht über Lokalisation, Proliferationsindex und TNM Klassifikation Vital am Erfassungsdatum lebt gestorben Anzahl Prozent Anzahl Prozent Lokalisation Pankreaskopf 25 39,7% 2 15,4% Pankreasschwanz 34 54,0% 10 76,9% Pankreaskörper 4 6,3% 1 7,7% Ki % 23 40,3% 3 27,3% 2-20% 33 57,9% 6 54,5% >20% 1 1,8% 2 18,2% T pt ,5% 3 25,0% pt ,6% 5 41,6% pt ,1% 2 16,7% pt4 3 4,8% 2 16,7% N pn ,2% 5 45,5% pn ,8% 5 45,5% pn2 0 0,0% 1 9,0% M pm0 3 27,3% 0 0,0% pm1 4 36,3% 3 75,0% pmx 4 36,3% 1 25,0% 22,2% der Patienten (n=10), wohingegen bei der Pankreaskopfresektion lediglich 8,0% (n=2) der Patienten verstarben. Für den Überlebensvorteil nach 5 Jahren für Patienten mit laperoskopisch durchgeführter Operation (94,1%) im Vergleich zur offenen Operation (78,5%) konnte keine Signifikanz erreicht werden (p=0,47). 31

33 3.2.6 TNM Klassifikation T: Ausdehnung des Primärtumors Im Median war der nicht funktionell aktive Tumor 2,6cm groß, die Spannbreite erstreckt sich von 0,3cm - 24cm. Von 76 Tumoren entfallen 34,2% (n=26) auf die Kategorie pt1. 30,3% (n=23) gehören zur Gruppe der pt2, gefolgt von 27,6% (n=21), die der Kategorie pt3 angehören. Auf die Kategorien pt4 (n=5) entfallen weitere 6,6% (siehe Tabelle 5). Bei einem Patienten wurden keine Angaben zur Tumorgröße im histologischen Befund gemacht. Eine Aussage zur Überlebenswahrscheinlichkeit konnte bei fehlender Signifikanz (p=0,61) nicht gemacht werden. Kleine Tumore (<2cm) Die Auftrennung nach der Größe für kleine Tumore ergab einen deutlichen Überlebensvorteil für Patienten mit Tumoren <1cm (n=12). Von diesen Patienten mit kleinen Tumoren leben alle noch. Ab einer Größe von 1cm steigt das Entartungsrisiko, Patienten mit größeren Tumoren (>1cm) erlitten Rezidive und hatten eine schlechtere Überlebenschance. Erstaunlicherweise scheint danach die Tumorgröße keine entscheidene Rolle mehr zu spielen, denn egal ob der Tumor nur 1-2cm oder aber 10cm misst, die Überlebenschancen scheinen die gleichen (p=0,30). Für Tumore, die zwischen 1-2cm groß sind, scheinen außerdem die Parameter wie Lymphknotenmetastasen oder Grading keinen bedeutenden Einfluss auf die Überlebenswarscheinlichkeit zu haben. Signifikant ist hier der Einfluss von präoperativen Metastasen, die 5 Jahres Überlebensrate für Patienten mit präoperativen Metastasen liegt nur bei 66,7% und damit deutlich unter den 80,0% von metastasenfreien Patienten. (p=0,014). Bei den Tumoren über 2cm Größe ist ein deutlicherer Unterschied zwischen N+ und N- zu sehen, auch wenn hier die Signifikanz fehlt. Weiter zeigt sich bei diesen Tumoren, dass vor allem das Auftreten eines Rezidivs die Überlebenszeiten verändert. N: Lymphknotenmetastasen Von den 76 Patienten mit NFPT wurden bei 68 Patienten Lymphknoten während der Operation entfernt und zur Untersuchung eingeschickt. Hier konnten bei 59,2% (n=45) keine Lymphknotenmetastasen (pn0) festgestellt werden. Insgesamt sind 681 Lymphknoten untersucht worden. 32

34 Patienten ohne Lymphknotenmetasen haben eine um 5,54 Jahre längere mittlere Überlebensrate (186,5 Monate) als Patienten mit Lymphknotenbefall (199,9 Monate). Die 5 Jahres Überlebensrate für N+ liegt bei 66,8%, im Vergleich zu 83,1% für N0 (Breslow: p=0,042), siehe Abbildung 6. Außerdem liegt die mediane rezidivfreie Zeit (RFS) bei nur 2,4 Monaten (p<0,001) für Patienten mit Lymphknotenmetastasen. Abbildung 6 Überlebenswahrscheinlichkeit für Patienten mit Lymphknotenbefall (p=0,042) M: Metastasen Bei 15 Patienten wurde Gewebe mit der Frage nach Vorhandensein von Metastasen eingeschickt. Bei 7 Patienten war perioperativ ein positiver Befund feststellbar, die restlichen 8 konnten entweder nicht beurteilt werden oder waren metastasenfrei (Tabelle 6). Bei insgesamt 28 Patienten (36,8%) wurde bereits vor der Operation der dringende Verdacht einer Metastase gestellt oder sogar bestätigt, hierbei wurden aber Tabelle 6 Übersicht über die Metastasenbefunde n Prozent pm0 3 20,0 pm1 7 46,7 pmx 5 33,3 Gesamt ,0 Abbildung 7 Lokalisationsort der präoperativen Metastasen 33

35 auch die Lymphknotenmetastasen mit berücksichtigt. Die anderen präoperativen Metastasen sind in Abbildung 7 aufgeführt. Sind Metastasen bereits präoperativ vorhanden, stellt dies ein deutliches Risiko bei der Überlebenswahrscheinlichkeit dar (p=0,049). Es konnte dabei kein Unterschied zwischen Lymphknotenmetastasen und den anderen Metastasen (Leber, Lunge, Knochen, Niere) festgestellt werden. So liegt die 5 Jahres-Überlebensrate bei nur 73,8% für Patienten mit Lymphknotenmetastasen bzw. bei 61,4% für die mit anderen Metastasen im Vergleich zu 87,6% für Patienten ohne Metastase (Abbildung 8). Die mediane RFS Zeit für Patienten mit Metastasen (ohne Lymphknoten) liegt bei 25 Monaten (p<0,001). Ob eine Operation des Primärtumors bei Lebermetastasen sinnvoll ist, konnte nicht beurteilt werden, da keine Vergleichsgruppe mit nicht operierten Lebermetastasen vorlag. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen aber kein schlechtes Ergebnis für die Patienten mit Operation. Das Überleben für Patienten mit Lebermetastasen ist im Vergleich zu Patienten mit anderen Metastasen sogar besser (p=0,511). Vergleicht man nur die Überlebensraten, so schnitten die Patienten ohne Metastase am Besten ab, gefolgt von den Patienten mit Lebermetastasen und dann erst kommen andere Metastasen (p=0,033). Abbildung 8 Überlebenswahrscheinlichkeit für Patienten mit und ohne präoperative Metastasen(p=0,049) 34

36 Pn: Perineuralscheideninfiltration Bei 44 Befunden wurde eine Perineuralscheideninfiltration beurteilt. Hier konnte bei 18,2% (n=8) eine Infiltration festgestellt werden, bei den restlichen 81,8% handelt es sich um einen ppn0 Status. Die 5 Jahres - Überlebensrate für einen Patienten mit Pn1 Befund ist auffallend schlechter. Sie liegt bei nur 60,0% während sie für Patienten mit Pn0 bei 85,3% liegt (Breslow: p=0,019), siehe Abbildung 9. Die mediane RFS Zeit für Patienten mit Perineuralscheideninfiltration liegt bei 2,0 Monaten (p<0,001). Abbildung 9 Überlebenswahrscheinlichkeit für Patienten mit und ohne Perineuralscheideninfiltration (p=0,019) V: Gefäßinvasion Von 46 untersuchten Fällen konnte bei 10 eine Gefäßinvasion nachgewiesen werden (21,7%), die restlichen 40 (78,3%) blieben ohne Gefäßbeteiligung: pv0. Die Überlebenschancen von Patienten mit pv1 sind bei einer Signifikanz von p=0,020 schlechter als die von Patienten mit pv0. Die 5-JÜ liegt bei pv1 bei nur 57,1% im Vergleich zu 86,0% bei Patienten ohne Gefäßinvasion (Abbildung 10). Die mediane RFS Zeit liegt bei 2,0 Monaten (p<0,001). Viele Patienten mit Perineuralscheideninfiltration hatten gleichzeitig auch eine Gefäßinvasion. So konnte bei 5 von 8 Patienten (62,5%) mit Pn+ auch eine Gefäßinfiltration festgestellt werden (p<0,001). 35

37 Abbildung 10 Überlebenswahrscheinlichkeit für Patienten mit und ohne Gefäßinfiltration (p=0,011) L: Lymphgefäßinvasion Einen Tumorbefall der Lymphgefäße konnte bei 16 (38,1%) der 42 eingeschickten Proben nachgewiesen werden. 26 Proben waren ohne Lymphgefäßbeteiligung (61,9%) Ein Unterschied in der Überlebensprognose konnte nicht festgestellt werden(p=0,79). Auffällig ist jedoch, dass 86,6 % (n=13) der Patienten mit Lymphknotenmetastasen auch eine Lymphgefäßinfiltration aufwiesen (p<0,001). Die mediane RFS Zeit für Patienten mit L1 liegt bei 7,0 Monaten (p=0,003) Grading Von 76 Patienten mit NFPT wurde bei 49 im histologischen Befund ein Primärtumor der Gradingstufe G1 festgestellt. Das waren mit 64,5% die Meisten. 22,4% (n=17) hatten einen G2 Tumor, siehe Abbildung 11. Abbildung 11 Gradingeinteilung nach dem pathologischen Befund und durch die WHO 36

38 Bei fehlender Signifikanz konnte keine Aussage zur Überlebenswahrscheinlichkeit gemacht werden (p=0,53). Bestimmt man die Gradingstufe anhand des Proliferationsindex Ki-67, wie bei der WHO-Einteilung von neuroendokrinen Tumoren, sind die Überlebensunterschiede zwischen NET G1 und NET G2 gering (Abbildung 12), aber im Vergleich zu NEC G3 deutlich besser. Nach einem Jahr liegt die Überlebensrate nur noch bei 50,0% der Patienten mit NEC G3, wohingegen sie bei NET G1 und NET G2 noch bei 91,1% bzw. 100,0% liegt (p<0,001). Abbildung 12 Überlebenswahrscheinlichkeit in Abhängigkeit der WHO-Klassifikation für NET G1 und NET G2 (p=0,89) Resektionsstatus Bei 68 Patienten (89,5%) konnte ein R0-Status nach Tumorentfernung erzielt werden. Lediglich bei vier Patienten (5,2%) war keine komplette Entfernung möglich. Bei einem Patienten konnte der Resektionsstatus nicht genau bestimmt werden (Rx) und bei drei Patienten (3,9%) wurde Abbildung 13 Resektionsstatus nach Primär OP 37

39 keine Angabe im histologischen Befund gemacht (siehe Abbildung 13). Eine Auswirkung auf die Überlebenswahrscheinlichkeit konnte nicht gezeigt werden (p=0,20) Zellteilungsrate Die Zellteilungsrate des Tumors, die durch Ki 67 bestimmt wird, liegt bei 26 Patienten (34,2%) unter 2%. Bei 15 Patienten liegt sie zwischen 3-4% und bei 27 ist sie 5%. Nicht bestimmt wurde der Ki-67-Index bei 8 Patienten (10,5%). Bei einer Signifikanz von p=0,59 konnte kein deutlicher Unterschied in der Überlebenswahrscheinlichkeit gemacht werden (siehe Abbildung 14). Stellt man den Prognosewert des Proliferationsindex durch eine ROC- Kurve dar, wird eine geringe Sensitivität bei einer Fläche von 0,646 angezeigt (siehe Abbildung 15). Abbildung 14 Überlebenswahrscheinlichkeit aufgeteilt nach dem Proliferationsindex Ki-67 (p=0,59) Abbildung 15 ROC Kurve zur Darstellung der Sensitivität des Ki-67 Faktors 38

40 Tumormarker Der Tumormarker Carbohydrate-Antigen 19/9 (CA 19/9) wurde präoperativ nur bei 27 Patienten (35,5%) bestimmt. Hier konnte bei 4 Patienten ein erhöhter Wert (> 37 ku/l) festgestellt werden. Bei einer Signifikanz von p=0,005 liegt die 5-JÜ bei Patienten mit erhöhtem CA 19/9-Wert bei nur 25% im Vergleich zu 71,4% bei Patienten mit normalem Wert. Allerdings fehlen auch bei 64,5% (n=49) die Werte. Der Marker Chromogranin A wurde präoperativ nur bei 9 Patienten bestimmt, hier wurden bei 7 Patienten erhöhte Werte beobachtet. Da von diesen Patienten bisher niemand gestorben ist, ist eine Darstellung der Überlebenswahrscheinlichkeit nicht möglich. 3.3 Postoperativer Verlauf Postoperative Komplikationen Von 76 Patienten hatten mit 57,9 % (n=49) mehr als die Hälfte postoperative Komplikationen. Die Pankreasfistel (42,6%) stellt das häufigste Problem dar. Einen Einfluss auf die Überlebensdauer scheinen die Komplikationen aber nicht zu haben (p=0,44). Bei den Revisionsoperationen war der häufigste Grund ein Lokalrezidiv. Es konnte kein Zusammenhang zwischen einer Operationstechnik und dem Auftreten von postoperativen Komplikationen festgestellt werden. Sowohl bei der Pankreaslinksresektion (73,3%) als auch bei der Pankreaskopfresektion (60,0%) kam es zu Komplikationen. Neben der Pankreasfistel traten bei der Pankreaslinksresektion vor allem Abszesse auf (15,6%), bei der Pankreaskopfresektion Entzündungen (jeweils 12,0%), siehe Tabelle 7. Todesfälle während der Operation hat es keine gegeben. OP Technik Pankreaslinksresektion Pankreaskopfresektion n (%) n (%) Abszess 7 15,6% 2 8,0% Pankreasfistel 16 35,6% 6 24,0% Insuffiziente Nähte 1 2,2% 2 8,0% Akutes Nierenversagen 2 4,4% 0 0,0% Blutung 3 6,7% 2 8,0% Entzündung 0 0,0% 3 12,0% Revisionsoperation 4 8,9 0 0,0% Tabelle 7 Häufigkeiten der verschiedenen postoperativen Komplikationen nach Pankreaslinks- und Pankreaskopfresektion 39

41 3.3.2 Entfernung Drainage Über die Hälfte aller Drainagen (52,6%) wurden zeitgerecht entfernt, bei 34,2% wurde sie protrahiert gezogen. Einen Einfluss auf die Überlebensprognose war nicht zu erkennen (p=0,60). Gerade bei Patienten, deren Krankenhausaufenthalt länger als 16 Tage andauerte, ist auch die Drainagenentfernung protrahiert (Tabelle 8). Tabelle 8 Zeitpunkt der Drainagenentfernung im Bezug auf den Krankenhausaufenthalt Krankenhausaufenthalt Drainagenentfernung < 16 Tage > 16 Tage Zeitgerecht Protrahiert Anschlussheilbehandlung (AHB) Bei 39 Patienten (51,3%) hat im Anschluss an den Krankenhausaufenthalt eine Anschlussheilbehandlung stattgefunden, 8 Patienten (10,5%) wollten oder konnten nicht in eine Anschlussheilbehandlung, bei den restlichen 29 Patienten (38,2%) ist nichts über eine mögliche AHB bekannt. Einen Einfluss auf die Überlebenswahrscheinlichkeit hat die AHB nicht (p=0,45) Pankreasinsuffizienz 32 der 76 Patienten entwickelten im postoperativen Verlauf eine Pankreasinsuffizienz in Folge der Pankreasoperation (42,1%). Die exokrine Insuffizienz stellt mit 50,0% die häufigste Form dar, endokrine Insuffizienz (14,3%) und eine Kombination aus Beidem (11,9%) folgen danach. Bei 34 Patienten ist keine Angabe zu möglichen Insuffizienzen gemacht worden (siehe Abbildung 16). Ein Einfluss auf das Überleben der Patienten konnte bei einer Signifikanz von p=0,55 nicht festgestellt werden. Abbildung 16 Darstellung der verschiedenen Formen der Pankreasinsuffizienz im postoperativen Verlauf 40

42 3.3.5 Rezidivfreie Zeit (RFS) Die Darstellung der 5 Jahres rezidivfreien Zeit (RFS, relaps free survival) erfolgt mithilfe der Stadien von ENETS und UICC/AJCC. Die genaue Einteilung der Stadien ist Tabelle 2 zu entnehmen. Der RFS Zeitraum ist begrenzt durch das Auftreten von Rezidiven bzw. Fortschreiten der Erkrankung oder durch den Todesfall. Die schlechte Prognose für Patienten im III oder IV Stadium konnte sowohl bei der ENETS- Einteilung als auch bei der UICC/AJCC Einteilung mit einer Signifikanz von p<0,001 gezeigt werden. Diese Ergebnisse sowie die mediane RFS und die 5 Jahres ÜL sind Tabelle 9 zu entnehmen. Die geringen Todesfälle erlauben keine Bestimmung der medianen Überlebensrate. Tabelle 9 Stadieneinteilung nach ENETS sowie UICC/AJCC/WHO mit der dazugehörigen Angabe der 5y RFS, mediane RFS und 5y ÜL UICC/AJCC/ WHO 2010 n 5y RFS mediane RFS 5y ÜL STADIUM IA 23 83,1 % / 88,5% STADIUM IB 18 64,8 % / 77,3% STADIUM IIA 9 88,9 % ,0% STADIUM IIB 16 13,9 % 3 70,3% STADIUM III 2 0,0 % 4 50,0% STADIUM IV 7 0,0 % 3 71,4% ENETS n 5y RFS mediane RFS 5y ÜL STADIUM I 23 83,1 % / 88,5% STADIUM IIA 18 64,8 % / 77,3% STADIUM IIB 9 88,9 % ,0% STADIUM IIIA 0 / / / STADIUM IIIB 18 11,9 % 4 69,3% STADIUM IV 7 0,0 % 3 71,4% 41

43 3.4. Erstes Rezidiv Lokalisation Bei insgesamt 22 Patienten (28,9%) konnte eine Fernmetastase und bei drei Patienten (3,9%) ein Lokalrezidiv festgestellt werden. Es handelte sich hierbei einmal um ein Re- Lebermetastase Lymphknotenmetastase Lungenmetastase Lokalrezidiv Magen - Darmmetastase Peritonealkarzinose Lokalisation 1. Rezidiv 50,0% 18,8% 12,5% 9,4% 6,3% 3,1% Abbildung 17 Darstellung der häufigsten Lokalisationsorte für das erste Rezidiv zidiv eines bereits resizierten neuroendokrinen Pankreastumors, bei dem anderen Patienten um ein neu aufgetretener Zweittumor bei bekanntem MEN-1. Ein weiterer Patient enwickelte unter IPMN ein Adenokarzinom des Pankreas mit Metastasierung in die Leber. Sechs weitere (7,9%) erkrankten an einem neuen, nicht endokrinen Tumor oder hatten bereits einen solchen Tumor und entwickelten hiervon ein Rezidiv. In einem Fall konnten keine genauen Angaben zum Lokalisationsort gefunden werden. Im Median dauerte es bei metastasenfreien Patienten (n=7) 30 Monate bis es nach der OP zum Auftreten eines ersten Rezidivs kam. Bei Patienten mit präoperativer Metastase (n=19) ist diese Zeit auf 3 Monate verkürzt. Dies ist unter anderem daduch zu erklären, dass nicht alle Metastasen vollständig während der Primäroperation entfernt werden konnten und diese dann früh nach der OP wieder behandlungsbedürftig waren. Die Spannweite macht deutlich, dass neben frühzeitig diagnostizierten Metastasen nach nur 1 Monat auch genauso noch nach 33 Jahren (396 Monaten) Metastasen auftreten können. Ein Einfluss auf die Überlebensdauer bei Vorhandensein eines Rezidivs konnte mit einer Signifikanz von p=0,40 nicht bewiesen werden. Die Tendenz zeigt aber einen Vorteil zugunsten der Patienten ohne Rezidiv. Über die Hälfte der Patienten, die ein Rezidiv entwickelten, waren über 50 Jahre alt. Hauptlokalisationsort war beim ersten Rezidiv die Leber (50,0%), gefolgt von Lymphknoten (18,8%). Lungenmetastasen kamen bei 12,5% der Fälle vor und Lokalrezidive gab es bei 9,4% (siehe Abbildung 17). Bei den Lokalrezidiven ergab sich eine häufigere Lokalisation im Pankreasschwanz (66,6%) als im Pankreaskopf (33,3%) 42

44 3.4.2 Therapie Tabelle 10 Darstellung der Therapieverfahren beim Ersten Rezidiv mit medianer RFS und 5 Jahres - Überlebensrate n Prozent Alleinige Kombination Mediane 5y ÜL Therapie RFS Resektion 10 33,3 % ,0% PRRT 7 23,3 % ,0% Ablative Therapie 4 13,3 % 3 1 / 100,0% Chemotherapie 4 13,3 % ,0% Molekular ziel. T. 2 6,7 % ,0% Mittel der Wahl zur Therapie des ersten Rezidivs war die Resektion mit 33,3%. Bei 23,3% der Rezidivpatienten wurde mit PRRT (Peptid-Rezeptor-basierte-Radiotherapie) behandelt. Bei drei Patienten wurde keine Therapie durchgeführt, entweder auf Wunsch des Patienten oder aufgrund des Todesfalls (siehe Tabelle 10). Die Grafik zeigt ein deutlich besseres Überleben für Patienten mit chirurgischer Metastasenentfernung als für Patienten ohne Operation. Die 5 Jahres Überlebensrate für Patienten mit Resektion liegt bei 100%, ohne Resektion nur bei 61,5%. Dieses Ergebnis ist mit p=0,019 signifikant (siehe Abbildung 18). Bei der PRRT wurde im Median mit 4 Zyklen therapiert, zu 42,9 % mit 177 Lu-DOTATATE/- TOC und einer Kombination aus 177 Lu-DOTATATE/-TOC mit 90 Y-DOTATATE/-TOC. In 14,3 % der Fälle wurde mit 90Y-DOTATATE/-TOC therapiert. Einen Einfluss auf die Überlebenswahrscheinlichkeit konnte weder bei PRRT allgemein (p=0,088), noch zu einzelnen Strahlern speziell ausgemacht werden. Die Behandlung scheint aber deutliche Vorteile zu haben, denn auch hier liegt die 5 Jahres Überlebensrate für PRRT bei 100% im Vergleich zu 68,9% für Patienten ohne PRRT. Zudem konnte durch die PRRT eine deutlichere Verlängerung der medianen RFS-Zeit auf 34 Monate im Vergleich zu Patienten ohne Radionuklidtherapie (7 Monate) erreicht werden (Breslow p=0,038). Es wurde bei vier Patienten eine ablative Therapie durchgeführt, einmal (25,0%) eine RFTA (Radiofrequenz-Thermoablation) und dreimal (75,0%) die SIRT (selektive interne Radiotherapie) (66,6%). Die SIRT erfolgte im Schnitt mit 1,10 GBq 90Y-markierten Mikrosphären, eine Aussage zur Überlebenswahrscheinlichkeit konnte bei einem Signifikanzlevel von p=0,48 nicht gemacht werden. Die Chemotherapie wurde insgesamt viermal durchgeführt. Dabei war sie zweimal alleiniges Therapeutikum der Wahl, bei den anderen beiden Patienten wurde sie in Kombination angewendet. Keine der Therapien wurde vorzeitig abgebrochen. Die schlechte Überlebenswahrscheinlichkeit ist trotz der geringen Fallzahl bei einer Signifikanz von p<0,001 auffallend (siehe Abbildung 19). Die 5 Jahres Überlebensrate liegt bei 88,8% für Patienten ohne Indikation zur 43

45 Chemotherapie. Von den Patienten mit durchgemachter Chemotherapie lag sie nur noch bei 25,0%. Die häufigste angewendete Wirkstoffkombination war Cisplatin mit Etoposid. Bei zwei Patienten wurde jeweils ergänzend zu einer weiteren Therapie eine molekular zielgerichtete Therapie durchgeführt. Der verwendete Wirkstoff war Bevacizumab (Avastin ). Abbildung 18 Überlebenswahrscheinlichkeit für Rezidivpatienten mit und ohne Resektion (p=0,019) Abbildung 19 Überlebenswahrscheinlichkeit fürrezidivpatienten mit und ohne Chemotherapie (p<0,001) 44

46 3.5 Zweites Rezidiv Zeitraum und Lokalisation Von 26 Patienten die ein erstes Rezidiv hatten, bekamen 13 Patienten ein weiteres Rezidiv (50,0%). Die mediane tumorfreie Zeit beträgt 9,5 Monate nach dem ersten Rezidiv. Dass ein erneutes Rezidiv einen Einfluss auf die Überlebenschance hat, konnte bei fehlender Signifikanz nicht gezeigt werden (p=0,58). Vergleicht man die Therapieverfahren die beim ersten Rezidiv angewendet wurden, so scheint die Kombinationstherapie einen Vorteil gegenüber der Monotherapie zu besitzen. Die Therapiekombination aus chirurgischer Resektion plus PRRT oder die PRRT kombiniert mit einer ablativen Therapie zeigen dabei mit 100 % progressionsfreien Patienten nach 10 Monaten die erfreulichsten Werte. Allerdings sind diese Gruppen mit nur einem Patienten vergleichsweise klein. Als Beispiel für eine größere Fallgruppe kann die Monotherapie mit PRRT betrachtet werden, hier wurden fünf Patienten behandelt und 80% blieben progressionsfrei nach 10 Monaten (p=0,014). Auch wenn die Fallzahlen eher gering sind, lässt sich bei der Chemotherapie auch bei Ansprechen keine langen progressionsfreie Zeiten erzielen. Erwartungsgemäß haben alle Patienten Lebermetastase Lymphknotenmetastase Knochenmetastase Magen - Darmmetastase Peritonealkarzinose Lungenmetastase Lokalisation 2. Rezidiv 5,3% 5,3% 5,3% 10,5% Tabelle 11 Darstellung der RFS Zeiten für die verschiedenen Behandlungsstrategien nach dem ersten Rezidiv Therapiekonzept bei 1tem Rezidiv n Tumorwachstum/Metastase ohne Therapie einen Relaps erlitten (Tabelle 11). Als Relaps definiert wurde entweder ein erneutes oder der Eintritt des Todesfalls. 10 Monate RFS (relaps free survival) Resektion (Monotherapie) 9 55,6% PRRT (Monotherapie) 5 80,0% Ablative Therapie (Monotherapie) Chemotherapie (Monotherapie) Chemotherapie + molekul. zielg. T. (Kombinationst.) 3 66,7% 2 0% 2 0% Keine Therapie 3 0% PRRT + ablative Therapie (Kombinationstherapie) Resektion + PRRT (Kombinationstherapie) 31,6% 42,1% 1 100% 1 100% Bei dem zweiten Rezidiv handelte es sich ausschließlich Abbildung 20 Darstellung der häufigsten Lokalisationsorte für das zweite Rezidiv um 45

47 Fernmetastasen, Lokalrezidive traten keine auf. Hauptsächlich waren sie in der Leber (40,0%) und den Lymphknoten lokalisiert (30,0%), siehe Abbildung Therapie Tabelle 12 Darstellung der Therapieverfahren beim Zweiten Rezidiv aufgeteilt in Kombinations- und Monotherapie n Prozent Alleinige Therapie Kombination Resektion 5 22,7 % 3 2 Biotherapie 5 22,7 % 3 2 PRRT 4 18,2 % 2 2 Chemotherapie 3 13,6 % 1 2 Molekular ziel. T. 3 13,6 % 0 3 Strahlentherapie 1 4,5 % 0 1 Ablative Therapie 1 4,5 % 0 1 Behandelt wurden diese Patienten hauptsächlich durch chirurgische Resektion (22,7%) und durch Biotherapie mit Somatostatinanaloga (22,7%). In 18,2% der Fälle wurde mit PRRT therapiert. Im Vergleich zum ersten Rezidiv wurde die lokal ablative Therapie seltener angewendet (4,5%), die Anzahl der Biotherapien und der molekular zielgerichteten (13,6%) nahmen dagegen zu. Die vermeintlich bessere Überlebensprognose der fünf Patienten mit chirurgischer Therapie im Vergleich zu Patienten ohne Resektion kann bei fehlender Signifikanz (p=0,39) nicht bestätigt werden. Eine Biotherapie mit Somatostatinanaloga erhielten fünf Patienten, zwei von ihnen als Kombination zu anderen Behandlungsmaßnahmen. Das Mittel der Wahl stellt Octreotid dar, allerdings wurde bei zwei der Patienten die Therapie aufgrund zu starker Nebenwirkung (erhöhte Transaminasen und Luftnot) abgebrochen. Das Diagramm lässt eine deutliche Verbesserung der Überlebenschance für Patienten mit Octreotidtherapie vermuten, es fehlt allerdings die Signifikanz p=0,48 Die PRRT wurde im Median mit 3 Zyklen durchgeführt, in 75% der Fälle wurde als Strahler 177-Lu DOTATE verwendet. Bei den vier behandelten Patienten wurde paritätisch sowohl in Kombination mit anderen Therapien als auch alleine nur mit PRRT behandelt. Zur Überlebenswahrscheinlichkeit konnte bei p=0,48 keine signifikante Aussage gemacht werden. 46

48 Drei Patienten erhielten eine Chemotherapie, nur einmal wurde die Chemotherapie ohne ergänzende Therapie durchgeführt. Bei den anderen beiden Patienten erfolgte sie in Kombination mit weiteren Therapiemaßnahmen, wie z.b. PRRT und molekular zielgerichtete Therapie. Die häufigste Kombination war Cisplatin + Etoposid, im Schnitt wurden 2,5 Zyklen therapiert. Als Nebenwirkung konnte das Hand-Fuß-Syndrom beobachtet werden und eine Therapie musste vorzeitig wegen schlechter Venenverhältnisse beendet werden. Auch wenn es scheint, dass die Chemotherapie bei Patienten mit schlechterer Überlebenschance verwendet wird, fehlt die Signifikanz (p=0,083). Bei weiteren drei Patienten wurde eine molekular zielgerichtete Therapie durchgeführt. Sie wurde jeweils als Ergänzung zu einer anderen Therapie verwendet (z.b. Resektion, PRRT etc.). Sunitinib war der am meisten verwendete Wirkstoff. Bei beiden Mitteln kam es zu NW, die zu Therapiepausen führten, bzw. es wurde aufgrund Unverträglichkeit komplett abgesetzt (NW: Hauttoxizität, Diarrhoen, Thrombopenie, Elektrolytentgleisung)(p=0,56). Die Strahlentherapie wurde bei einem Patienten als Ergänzung durchgeführt. Die verwendete Dosis lag bei 37,5Gy. Die SIRT wurde einmal mit 0,682 Gbq 90Y-SIR-Spheres durchgeführt. Sie wurde in Kombination mit einer PRRT, einer medikamentösen-, einer molekular zielgerichteten- und einer Chemotherapie durchgeführt (Tabelle 12). 47

49 3.6. Drittes Rezidiv Zeitraum, Lokalisation und Therapie Lediglich bei zwei Patienten kam es zum dritten Mal zu einem Rezidiv. Dies war in der Leber lokalisiert. Die RFS Zeit betrug im Median 27 Monate und stellt damit die vergleichsweise längste rezidivfreie Zeit dar. Bei der Behandlung des zweiten Rezidivs zeigen sich wieder vor allem die Resektion und die PRRT als wirksam mit jeweils 27 Monate RFS von 100%. Allerdings ist dies vor dem Hintergrund der geringeren Fallzahl von nur 14 Patienten zu sehen, so konnte für die Ergebnisse auch keine Signifikanz erreicht werden. (siehe Tabelle 13). Das dritte Rezidiv wurde einmal nur per chirurgischen Resektion und einmal mit einer Kombination aus PRRT mit molekular zielgerichteter Therapie und Biotherapie behandelt. Zu einem weiteren Rezidiv oder Fortschreiten (Relaps) kam es bei keinem Tabelle 13 Darstellung der RFS Zeiten für die verschiedenen Behandlungsstrategien nach dem zweiten Rezidiv Therapiekonzept nach 2tem Rezidiv der Patienten. Die mittlere Nachbeobachtungszeit nach dem 3. Rezidiv beträgt 24 Monate. n 27 Monate RFS Resektion (Monotherapie) 3 100% Biotherapie (Monotherapie) 3 0% PRRT (Monothreapie) 2 100% PRRT + Mol. zielg. T. (Kombinationstherapie) Resektion + Strahlent. (Kombinationstherapie) Resektion + Mol. Zielg. T. + Biotherapie + Chemo (Kombinationstherapie) PRRT + Mol. Zielg. T. + ablative T. + Biotherapie + Chemotherapie (Kombinationstherapie) Chemotherapie (Monotherapie) 1 100% 1 100% 1 0% % 1 100% 48

50 3.7. Rezidive (allgemein) Lokalisation Insgesamt 26-mal konnte ein Rezidiv in der Leber diagnostiziert werden, das sind mit 49,1% die häufigsten Rezidive. In Lymphknoten wurde in 22,6% der Fälle (n=12) ein Rezidiv nachgewiesen, in der Lunge Lokalisation Rezidive Lebermetastase 49,1% Lymphknotenmetastase 22,6% Lungenmetastase 9,4% Lokalrezidiv 5,7% Magen Darmmetastase 5,7% Knochenmetastase 3,8% Peritonealkarzinose 3,8% Abbildung 21 Darstellung der Lokalistationsorte für Rezidive in 9,4% (n=5) der Fälle. Lokalrezidive, Magen-Darm Metastasen waren mit 5,7% (n=3) gleich oft zu finden (Abbildung 21). Vor allem bei Lungen- und Knochenmetastasen war die Überlebensrate niedrig. Bei den Lokalrezidiven sind der Pankreasschwanz in 66,6% und der Pankreaskopf in 33,3% der Fälle betroffen. Tabelle 14 Aufteilung der Rezidive auf Fernmetastasen und Lokalrezidive 1. Rezidiv 2. Rezidiv 3. Rezidiv Fernmetastase Lokalrezidiv 2 / / Beides 1 / / Therapie allgemein Die Therapie der Wahl bei Rezidiven stellt die Resektion dar. Sie wurde mit 24,4% (n=11) am Häufigsten verwendet. Mit 22,6% (n=10) ebenfalls oft verwendet wurde die PRRT. Die Biotherapie mit Somatostatinanaloga, die molekular zielgerichtete Therapie und die Chemotherapie wurden in 13,3% der Fälle verwendet. Die lokal ablative Therapie wurden fünf Mal angewendet (11,1%) Am Seltensten wurde die Strahlentherapie angewandt. Sie kam nur in 2,2% (n=1) der Fälle zum Einsatz (siehe Abbildung 22). 49

51 Behandlung Rezidive Resektion PRRT 22,2% 24,4% Chemotherapie Biotherapie Molekular zielgerichtete Therapie Lokal ablative Therapie Strahlentherapie 2,2% 13,3% 13,3% 13,3% 11,1% Abbildung 22 Darstellung der häufigsten Behandlungsmethoden bei Rezidiven Tabelle 15 Therapieverfahren bei Rezidiven mit 5y ÜL, medianes ÜL und mediane RFS Anzahl 5y ÜL Medianes ÜL [Monate] Mediane RFS [Monate] Resektion 24,4% (n=11) 100,0% PRRT 22,2% (n=11) 100,0% Biotherapie 13,3% (n=6) 100,0% 458 Molekular zielgerichtete Therapie 13,3% (n=6) 83,3% Chemotherapie 13,3% (n=6) 50,0% 18 3 Lokal ablative Therapie 11,1% (n=5) 100,0% / Strahlentherapie 2,2% (n=1) 100,0% / Resektion Bei 11 der 26 Rezidivpatienten wurde als eine der Behandlungsmaßnahme die Resektion gewählt (24,4%). Vergleicht man diese Patienten mit denen ohne eine Operation, dann weisen Patienten mit OP ein besseres Überleben auf. So liegt die 5 Jahres Überlebensrate bei 100,0% für Patienten mit Operation, wohingegen sie bei Patienten ohne OP nur bei 58,2% liegt. Dieses Ergebnis ist mit p=0,009 signifikant (siehe Abbildung 23). Die mediane RFS Zeit ist für Patienten mit Operation (14 Monate) zwar länger als für Patienten ohne Resektion (10 Monate), fällt im Vergleich zu anderen Therapien aber kürzer aus (p=0,91). 50

52 Abbildung 23 Überlebenswahrscheinlichkeit für Patienten mit und ohne chirurgische Rezidiventfernung (p=0,009) PRRT (Peptidrezeptor basierte Radionuklidtherapie) Im Median wurde mit 4 Zyklen PRRT therapiert, insgesamt wurde die Therapie bei 21,6% (n=11) der Rezidivpatienten gewählt. Hauptsächlich wurde mit 177-Lu DOTA- TATE/-TOC therapiert (55,6%), gefolgt von einer Mittlere Dosis [GBq] für 177-Lu 7,0000 6,8000 6,6000 6,4000 6,2000 6,0000 5,8000 5,6000 5, Zyklus 2. Zyklus 3. Zyklus 4. Zyklus Abbildung 24 Durchschnittsdosen für die jeweiligen Zyklen der PRRT mit 177-Lutetium Kombination aus 177-Lu und 90-Y DOTATATE/-TOC (44,4%). Die mittlere Strahlendosis von 177-Lutetium lag bei 6,6 GBq und damit unter der Maximaldosis von 7,4 GBq. Vergleicht man die Zyklen untereinander, so fällt die deutlich geringere Dosis im vierten Zyklus auf, siehe Abbildung

53 Von 90-Yttrium lag die Strahlendosis im Mittel bei 2,9 GBq, was ebenfalls unter der Maximaldosis von 3,4 GBq liegt. Es wurden allerdings auch nicht mehr als 2 Zyklen mit 90- Yttrium therapiert. Vergleicht man die beiden Zyklen untereinander, so fällt der niedrige Wert im 2. Zyklus auf (siehe Abbildung 25). Vergleicht man die Überlebenswahrscheinlichkeiten der Patienten mit und ohne PRRT, so fällt der deutlich besser Verlauf der Überlebenskurve für Patienten mit einer PRRT-Behandlung auf (Abbildung 26). Hier liegt die 5 Jahresüberlebensrate bei Patienten die mit einer Radiotherapie behandelt wurden bei 100,0%, ohne die Therapie liegt sie nur bei 61,5%. Das Ergebnis ist mit p=0,019 signifikant. Weiter konnte eine deutlichere Verlängerung der medianen RFS-Zeit auf 34 Monate im Vergleich zu Patienten ohne Radionuklidtherapie (7 Monate) erreicht werden (Breslow p=0,038). Mittlere Dosis [GBq] für 90-Y 3,10 3,05 3,00 2,95 2,90 2,85 2,80 1. Zyklus 2. Zyklus Abbildung 25 Durchschnittsdosen für die jeweiligen Zyklen der PRRT mit 90-Yttrium Abbildung 26 Überlebenswahrscheinlichkeit für Patienten mit und ohne PRRT (p=0,019) 52

54 3.7.5 Biotherapie Insgesamt sechs Mal wurde bei Patienten mit Rezidiv die Biotherapie mit Somatostatinanaloga gewählt. Sie wurde genauso häufig (n=3) als alleinige Therapie angewendet wie zur Ergänzung der laufenden Therapie. Der häufigste Wirkstoff war Octreotid (Sandostatin ) in 75,0% der Fälle, Lanreotid (Somatuline Autogel ) wurde zu 25,0% verabreicht (siehe Abbildung 27). Bei fehlender Signifikanz (p=0,14) konnte keine Aussage zur Überlebenswahrscheinlichkeit gemacht werden. Abbildung 27 Darstellung der am häufigsten verwendeten Wirkstoffen in der Biotherapie Molekular zielgerichtete Therapie Sechs Mal wurde eine molekular zielgerichtete Therapie durchgeführt (13,3%). Der häufigste eingesetzte Wirkstoff war Everolimus/Temsirolimus (Abbildung 28). Die mediane progressionsfreie Zeit betrug 7 Monate. Einen Einfluss auf das Gesamtüberleben konnte bei fehlender Signifikanz (p=0,76) nicht gezeigt werden. Ebenso wenig konnte ein Vorteil für einen der verwendeten Wirkstoffe nachgewiesen werden (p=0,086). Bei einem Patienten musste die Therapie aufgrund zu starker Nebenwirkung abgesetzt werden. Zu den häufigsten allgemein aufgetretenen Nebenwirkungen gehörten: Hauttoxizität, Diarrhoen, Thrombopenie und Elektrolytentgleisung. Abbildung 28 Darstellung der am häufigsten verwendeten Wirkstoffe in der molekular zielgerichteten Therapie 53

55 3.7.7 Chemotherapie Ebenfalls bei sechs Patienten (13,3%) wurde eine Chemotherapie durchgeführt. Die häufigste Wirkstoffkombination stellt Cisplatin bzw. Carboplatin mit Etoposid dar. Am dritthäufigsten wurden Temozolomid verwendet (je 12,5%), alle anderen Wirkstoffe wurden mit 6,3% gleich oft verwendet (siehe Abbildung 29). Im Median wurden 6,5 Zyklen Chemotherapie durchgeführt. Die Überlebensrate für Patienten mit indikationsgemäß durchgeführter Chemotherapie fällt deutlich geringer aus, sie liegt nach 63 Monaten nur bei 33,3% für Chemotherapiepatienten, im Vergleich zu 87,4% für Patienten ohne Chemotherapie, dies ist mit p=0,008 signifikant (siehe Abbildung 30). Abbildung 29 Darstellung der am häufigsten verwendeten Chemotherapeutika Abbildung 30 Überlebenswahrscheinlichkeit für Patienten mit und ohne Chemotherapie (p=0,008) 54

56 3.7.8 Lokal ablative Therapie Die lokal ablative Therapie wurde fünf Mal durchgeführt, sie teilt sich auf jeweils eine RFTA und vier SIRT auf. Bei der SIRT lag die Dosis im Median bei 1,09 GBq. Es konnten erfreulicherweise 10 Monate RFS Werte von 66,7% und in Kombination mit anderen Therapien wie PRRT sogar 10 Monate RFS von 100,0% erreicht werden (p=0,014), siehe Tabelle 11. Lediglich ein Patient entwickelte nach durchgeführter lokal ablativer Therapie ein erneutes Rezidiv in der Leber. Dass die Therapie einen Einfluss auf das Gesamtüberleben hat, konnte bei einer Signifikanz von p=0,34 nicht gezeigt werden Strahlentherapie Bei einem Patienten wurde eine Strahlentherapie durchgeführt, die verwendete Dosis lag bei 37,5 Gy. Die Indikation zur Strahlentherapie waren inoperable LK-Metastasen. Nach der Bestrahlung konnte eine Stabilisierung des Zustandes (SD) erreicht werden. Dieser Zustand hält nun schon 21 Monate an. 3.8 Schlussdaten Überlebenskurve Die 1 Jahres Überlebensrate der neuroendokrinen Pankreastumoren NFPT liegt bei 96,1%. Die 5 JÜ liegt bei 80,4% und nach 10 Jahren bei 77,3%. Das mediane Überleben liegt bei 458 Monaten. Abbildung 31 Überlebenswahrscheinlichkeit für Patienten mit nicht funktionellem neuroendokrinen Pankreastumor (NFPT) 55

57 3.8.2 Todesursache Die häufigste Ursache für das Versterben eines Patienten waren die direkten Folgen des Pankreastumors (54%) (n=7) bzw. durch dessen Metastasen (siehe Abbildung 32). Bei 3 Patienten (23%) konnte die genaue Todesursache nicht bestätigt werden. Es ist aber im Hinblick auf den Krankheitsverlauf davon auszugehen, dass diese Patienten nicht eines altersbedingten Todes, sondern aus pathologischen Gründen verstarben. Todesursachen Folge Pankreastumor 54% n=7 hypoxischer Hirnschaden 15% n=2 Multiorganversagen 8% n=1 Abbildung 32 Todesursachen für Patienten mit NFPT 3.9 Ergebnisse für funktionell aktive neuroendokrine Pankreastumore Dauer zwischen Erstvorstellung und Operation Im Median dauerte es 11 Tage bis Patienten mit Insulinom nach ihrer Vorstellung in der Uniklinik operiert wurden. Bei Gastrinompatienten dauerte es mit 22,5 Tagen doppelt so lang Krankenhausaufenthalt Der mediane Krankenhausaufenthalt lag bei Insulinomen bei 13 Tagen, Gastrinompatienten verbrachten im Median 56,5 Tage im Krankenhaus Lokalisation Bei den Insulinomen konnte der Tumor hauptsächlich im Pankreaskopf lokalisiert werden (55,56%), im Pankreasschwanz bzw. Körper war er gleich häufig zu finden (22,22%). Die beiden Gastrinome waren auf Pankreaskopf und Pankreasschwanz aufgeteilt, siehe auch Abbildung 33. Einen Einfluss auf die Überlebensrate konnte nicht gezeigt werden. 56

58 Abbildung 33 Darstellung der Tumorlokalisation für Insulinome und Gastrinome Tabelle 16 Übersicht über Lokalisation, TNM - Einteilung sowie den Proliferationsindex Insulinom Gastrinom N Anteil (%) N Anteil (%) Pankreaskopf 5 55,6% 1 50,0% Lokalisation Pankreasschwanz 2 22,2% 1 50,0% Pankreaskörper 2 22,2% 0 0,0% 0-2 % 3 75,0% 1 50,0% Ki % 1 25,0% 1 50,0% >20% 0 0,0% 0 0,0% pt1 6 75,0% 0 0,0% pt2 2 25,0% 0 0,0% T pt3 0 0,0% 1 50,0% pt4 0 0,0% 0 0,0% ptx 0 0,0% 1 50,0% pn0 4 80,0% 1 50,0% N pn1 1 20,0% 1 50,0% pn2 0 0,0% 0 0,0% M pm0 0 0,0% 0 0,0% pm ,0% 1 100,0% Operationstechnik Bei den Insulinomen konnte in 44,4% der Fälle der Tumor durch eine Enukleationsresektion entfernt werden. Bei den Gastrinomen war es analog zur Lokalisation eine Pankreaslinksund eine Pankreaskopfresektion (Tabelle 16). Lediglich bei einem Insulinom erfolgte die Operation laperoskopisch. Mehr als die Hälfte der Patienten war zum Zeitpunkt der Operation unter 50 Jahre alt. Einen möglichen Einfluss auf das Überleben konnte bei keiner Operationstechnik gezeigt werden. Patienten mit Enukleationsoperation sind aber alle noch am Leben (p=0,17). 57

59 3.9.5 TNM Klassifikation T: Ausdehnung des Primärtumors Im Median waren Insulinome 1,6cm (Spannbreite von 0,6cm 4cm) und Gastrinome 4,5cm groß. Von 9 Insulinomen entfallen 6 auf die Kategorie pt1 (75,0%), bei einem Tumor wurde keine Angabe zur Größe gemacht. Patienten mit kleinem Tumor (pt1) hatten eine 5 Jahresüberlebensrate von 100,0%, auch wenn das Ergebnis knapp nicht signifikant ist (p=0,083). Der größte Anteil der Tumore war zwischen 1-2 cm groß. Der einzige Todesfall ereignete sich bei einem Patienten, dessen Tumor größer als 2 cm war, dieser hatte aber auch zusätzlich bereits metastasiert. Bei den Gastrinomen wurde ein Tumor der Kategorie pt3 zugeordnet, dieser war größer als 2cm. Bei dem anderen Patienten war histologisch keine eindeutige Einteilung möglich (ptx). N: Lymphknotenmetastasen Es wurden insgesamt 47 Lymphknoten zur Beurteilung eingeschickt, lediglich bei 2 Patienten, jeweils ein Insulinom- und ein Gastrinompatient, konnte eine Lymphknotenmetastase (pn1) festgestellt werden. Beim Insulinom war dies auch der Patient der verstarb, einen Einfluss auf die Überlebensprognose konnte hier nicht gezeigt werden (p=0,083). M: Metastasen Bei den Metastasen verhält es sich wie bei den Lymphknoten, jeweils ein postiver Befund (pm1) bei den Insulinomen und einer bei den Gastrinomen. Bereits präoperativ konnten Leber- und Lymphknotenmetastasen diagnostiziert werden. Hier konnte bei einem Signifikanzlevel von p=0,008 gezeigt werden, dass eine Metastase einen negativen Einfluss auf das Gesamtüberleben für Patienten mit Insulinom hat. Pn: Perineuralscheideninfiltration Bei keinem der funktionell aktiven Tumore konnte eine Perineuralscheideninfiltration nachgewiesen werden. 58

60 V: Gefäßinvasion Lediglich bei einem Gastrinom konnte eine Gefäßinvasion nachgewiesen werden (pv1), da dieser Patient noch lebt, kann kein Einfluss auf die Überlebenswahrscheinlichkeit gegeben werden. L: Lymphgefäßinvasion Einen Tumorbefall der Lymphgefäße konnte bei keinem der hormon aktiven Tumoren nachgewiesen werden Grading Bei allen Insulinomen, die eine Gradingeinteilung erhielten (n=8), handelt es sich um G1 Tumore. Lediglich bei der Einteilung durch die WHO wird ein Insulinom als NET G2 deklariert, die restlichen sieben Tumore gehören der Kategorie NET G1 an. Gastrinome wurden sowohl als G1, wie auch als G2 Tumor eingestuft, die Einteilung durch die WHO kommt zu demselben Ergebnis. Einen Einfluss auf die Überlebenschancen konnte nicht gezeigt werden Resektionsstatus Bei den Insulinomen konnte lediglich ein Tumor nicht vollständig entfernt werden (R1) und bei einem Tumor war keine genaue Aussage möglich (Rx). Von den Gastrinomen wurde ein Tumor R1 resiziert. Die Ergebnisse bleiben ohne Einfluss auf das Gesamtüberleben der Patienten Zellteilungsrate Der Großteil der Insulinome hatte eine niedrige Zellteilungsrate unter 2% (75,0%), lediglich bei einem Tumor wurden höhere Raten festgestellt. Auch bei den Gastrinomen konnte ein Tumor mit erhöhter Zellteilung identifiziert werden Tumormarker Der Tumormarker Carbohydrate-Antigen 19/9 (CA 19/9) wurde präoperativ bei keinem Insulinom bestimmt und lediglich bei einem Gastrinom, hier lag er im Normbereich. Der Marker Chromogranin A wurde bei einem Insulinompatienten bestimmt, hier lagen normale Werte vor, die von dem Gastrinom bestimmten Werte waren jedoch erhöht. Da von den Patienten mit bestimmten Tumormarker noch niemand verstorben ist, kann keine Aussage zur Überlebenswahrscheinlichkeit gemacht werden. 59

61 3.10 Postoperativer Verlauf Postoperative Komplikationen Nach der operativen Entfernung der Insulinome kam es bei 44,4% der Fälle (n=4) zu postoperativen Komplikationen, bei einem Patienten fand eine Revisionsoperation statt. Bei einem der Gastrinompatienten kam es im postoperativen Verlauf zu Komplikationen. Das häufigste Problem stellt der Abszess dar, einen Einfluss auf die Überlebensrate konnte nicht gezeigt werden Entfernung Drainage Lediglich bei zwei Insulinom- und bei einem Gastrinompatienten wurde die Drainige protrahiert gezogen (27,3%) AHB Insgesamt vier Patienten mit funktionell aktiven Pankreastumor traten eine Anschlussheilbehandlung an, drei Insulinom- und ein Gastrinompatient Pankreasinsuffizienz Nur bei zwei Patienten mit Insulinom wurde im postoperativen Verlauf von einer exokrinen Insuffizenz berichtet (22,2%) Rezidivfreie Zeit (RFS) Die Darstellung der 5 Jahres rezidivfreien Zeit (RFS, relaps free survival) erfolgt mithilfe der Stadien von ENETS und UICC/AJCC. Die genaue Einteilung der Stadien ist Tabelle 2 zu entnehmen. Der RFS Zeitraum ist begrenzt durch das Auftreten von Rezidiven bzw. Fortschreiten der Erkrankung oder durch den Todesfall. Tabelle 17 Stadieneinteilung nach ENETS sowie UICC/AJCC/WHO mit der dazugehörigen Angabe der 5 Jahres RFS für Insulinome ENETS n 5 YEAR RFS UICC/AJCC/ WHO 2010 n 5 YEAR RFS STADIUM I 5 100,0 % STADIUM IA 5 100,0 % STADIUM IIA 1 100,0 % STADIUM IB 1 100,0 % STADIUM IIB 0 / STADIUM IIA 0 / STADIUM IIIA 0 / STADIUM IIB 1 100,0 % STADIUM IIIB 1 100,0 % STADIUM III 0 / STADIUM IV 1 0 % STADIUM IV 1 0 % 60

62 Tabelle 18 Stadieneinteilung nach ENETS sowie UICC/AJCC/WHO mit der dazugehörigen Angabe der 5 Jahres RFS für Gastrinome ENETS n 5 YEAR RFS UICC/AJCC/ WHO 2010 n 5 YEAR RFS STADIUM I 0 / STADIUM IA 0 / STADIUM IIA 0 / STADIUM IB 0 / STADIUM IIB 0 / STADIUM IIA 0 / STADIUM IIIA 0 / STADIUM IIB 1 100,0 % STADIUM IIIB 1 100,0 % STADIUM III 0 / STADIUM IV 1 0 % STADIUM IV 1 0 % Sowohl bei Insulinomen (Tabelle 17) als auch bei den Gastrinomen (Tabelle 18) zeigt sich, dass Patienten die zum Stadium IV gehören, die schlechtesten Aussichten auf eine rezidivfreie Zeit haben (p=0,072) Erstes Rezidiv Lokalisation Insgesamt zwei Patienten mit funktionell aktiven Pankreastumore entwickelten ein Rezidiv. Sowohl die Insulinom- als auch die Gastrinompatienten, bei beiden handelte es sich um eine Lebermetastase. Bereits nach 1 Monat wurde bei dem Insulinom ein Rezidiv festgestellt, bei dem Gastrinom dauerte es 23 Monate. Ein Lokalrezidiv entwickelte niemand, bei dem Insulinom konnte ein Einfluss auf das Gesamtüberleben gezeigt werden (p=0,005). Denn nur der Patient mit Metastase starb im weiteren Verlauf an den Folgen des Pankreastumors Therapie Tabelle 19 Behandlungsverfahren bei dem 1. Rezidiv der funktionell aktiven Tumore Kombination n Prozent Alleinige Therapie Resektion 1 20,0 % 0 1 PRRT 1 20,0 % 0 1 Ablative Therapie 1 20,0 % 0 1 Biotherapie 2 40,0 % 1 1 Beide Patienten wurden mit Somatostatinanaloga behandelt (Biotherapie), bei dem Gastrinompatienten blieb es bei der Monotherapie, bei dem Insulinom wurde zusätzlich die Metastase resiziert, mit PRRT und ablativer Therapie behandelt. Der verwendete Wirkstoff war bei beiden Patienten Octreotid. Die Peptidrezeptor basierte Radionuklidtherapie wurde mit 4 Zyklen 90-Y-DOTATATE/TOC durchgeführt, die durchschnittliche Strahlendosis lag bei 4,0 GBq. 61

63 Als ablative Therapie wurde die Radiofrequenzthermoablation (RFTA) verwendet. Es wurde in der Folge kein Rezidiv mehr in der Leber festgestellt. Einen Einfluss auf das Überleben konnte nicht bestimmt werden, da in jeder Gruppe nur ein Patient vertreten war Zweites Rezidiv Zeitraum und Lokalisation Nach 22 Monaten wurde bei dem Patienten mit Insulinom eine Knochenmetastase diagnostiziert. Diese sollte mittels Strahlentherapie behandelt werden. Die Therapie musste aber nach 3 Sitzungen aufgrund von Übelkeit und Erbrechen abgebrochen werden. Der Patient verstarb einen Monat nach Abbruch an den Folgen des Tumors Schlussdaten Überlebenskurve und Todesursache Die 1 Jahres Überlebensrate für Insulinome liegt bei 100,0%, die 5 JÜ und die 10 JÜ liegen bei 88,9% (siehe Abbildung 34). Der einzige Todesfall trat als Folge der Tumorerkrankung ein. Für Gastrinome war sowohl die Fallzahl als auch die follow up Zeit zu gering um eine Aussage treffen zu können. Abbildung 34 Überlebensdarstellung für Patienten mit Insulinom 62