Diagnose, Pathologie und Guidelines zu den Lungen NEN
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- Fanny Schwarz
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1 Diagnose, Pathologie und Guidelines zu den Lungen NEN Einführung zu Neuroendokrinen Neoplasien (NEN) der Lunge Dr. med. Harald Lahner Klinik für Endokrinologie und Stoffwechselerkrankungen Universitätsklinikum Essen Yao JC, Fazio N, Singh S et al. The Lancet 2015; published online: 1 10
2 Inzidenz (per ) Steigende Inzidenz der NEN - Alle Lokalisationen 1 Lungen-NEN sind die zweithäufigste Lokalisation nach GI-NEN 2 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 Lunge und Bronchien Dünndarm Rectum Andere nicht-epitheliale Hauttumoren Magen Appendix Caecum Pankreas Sigmoid Rektosigmoidaler Übergang 0,4 0, Jahr 1. Modlin et al. Lancet Oncol 2008;9:61-72.US National Cancer Institute. SEER Database. 2.Kaifi, J.T. et al. Deutsches Ärzteblatt Jg.112, Heft 27-28, 6. Juli 2015
3 Inzidenz Lungen-NEN Neuerkrankungen geschätzt in Deutschland 1 Lungenkrebserkrankungen 1 NSCLC SCLC NET Sonstige 1% 4% 20% 75% R. Koch Institut: Inzidenz für 2016: Lungenmalignitäten 3 ENETS Guidelines 2015: 1-2% aller Lungenmalignitäten sind differenzierte neuroendokrine Neoplasien (Typische (TC) und Atypische Karzinoide (AC)) 1,2,4 0,5/ /Jahr Inzidenz für TC und AC in westlichen Ländern 2 In Deutschland ca neue Fälle von TC und AC/ Jahr 2 Die Prävalenz wird auf über 3000 bzw Fälle geschätzt 2,4 1.Caplin M.E. et al. Annals of Oncology 26: ,2015; 2.Kaifi, J.T. et al. Deutsches Ärzteblatt Jg.112, Heft 27-28, 6. Juli 2015; Hörsch, D. et al. Oncol Res Treat 2014;37:
4 Prognose Lungen-NEN Gute Prognose für TC und AC: 5-Jahres Überleben von 60% bis 90% 1 Frauen sind mit 60% etwas häufiger von Karzinoiden betroffen 1 Karzinoid Patienten sind mit ca. 45 Jahren fast eine Dekade jünger als andere Lungenkrebs-Erkrankte 1 TC und AC Ätiologie unbekannt Prognose: 5-Jahres Überleben 1 Typisches Karzinoid: > 87% Atypisches Karzinoid: 60% Zum Vergleich: gering differenzierte Lungen- NEN: LCNEC: 15% bis 57% (Stadium abhängig) SCLC: 10% nach 2 Jahren 1. Huber, R.M. et a. Manual Tumoren der Lunge und des Mediastinums, 10. Aufl. 2014, München ISBN ;
5 Prognose: 5-Jahres-Überleben der NEN der Lunge Analyse aus 12 Publikationen 1 Lokal begrenzte Erkrankung Lokal fortgeschrittene Erkrankung Metastasierte Erkrankung Typisches Karzinoid (TC) % 60 78% 42 57% Atypisches Karzinoid (AC) % 22 60% 25 42% 1. Tabaksblat, E.M. et a. Acta Oncologica, 2015; DOI: / X
6 Charakteristika der Karzinoide (TC und AC) 1 Karzinoide der Lunge treten meistens bei Nichtrauchern oder Gelegenheitsrauchern auf 1 Mehr Patienten mit AC sind Raucher und ehemalige Raucher im Vergleich zu Patienten mit TC Karzinoide der Lunge treten gewöhnlich sporadisch auf % der Karzinoide sind in der Peripherie lokalisiert 4 Bronchoskopisch erscheinen Karzinoide charakteristisch als glatte, gut- abgegrenzte, grau bis gelbliche oder auch rosa bis rot vaskularisierte breitbasige oder polypoide Strukturen 3,4 Hypervaskularisierte Tumore können zu Blutungen führen 3 1. Caplin M.E. et al. Annals of Oncology 26: ,2015; 2.Kaifi, J.T. et al. Deutsches Ärzteblatt Jg.112, Heft 27-28, 6. Juli 2015; 3. Sayeg, Y et al. Pneumologie 2014;68: ; 4. Hörsch, D. et al. Oncol Res Treat 2014;37:
7 Charakteristika der Karzinoide (TC und AC) 1 5% -15% der Patienten mit Karzinoiden in der Lunge sind mit MEN1 assoziiert, insbesondere Patienten mit TC 3 <5% aller Tumore sind bei Diagnosestellung funktionell aktiv 2 Ein Serotoninexzess mit Karzinoid-Syndrom ist sehr selten (<1%) und kann ohne Lebermetastasierung auftreten 2 Selten sind hormonaktive bronchopulmonale Karzinoide auch Ursache eines Cushing-Syndroms oder einer Akromegalie 2 1. Caplin M.E. et al. Annals of Oncology 26: ,2015; 2.Kaifi, J.T. et al. Deutsches Ärzteblatt Jg.112, Heft 27-28, 6. Juli 2015; 3. Hörsch, D. et al. Oncol Res Treat 2014;37:
8 Symptome der typischen und atypischen Karzinoide 1 Diagnose wird meist spät gestellt Karzinoide der Lunge sind bei etwa 30% der Patienten asymptomatisch 2 und werden häufig als Zufallsbefund bei Röntgenuntersuchungen gefunden Vor allem peripher lokalisierte Tumoren sind eher asymptomatisch und werden in bis zu 25% der Fälle zufällig entdeckt 4 Die Symptome bei zentral lokalisierten Tumoren sind meistens 4 Rezidivierende Lungenentzündungen 3 Husten (35%) 2,3 Hämoptysen (25%) 2,3 Brustschmerzen 1 Atemnebengeräusche 1 Luftnot 1 1. Caplin M.E. et al. Annals of Oncology 26: ,2015; 2.Kaifi, J.T. et al. Deutsches Ärzteblatt Jg.112, Heft 27-28, 6. Juli 2015; 3. Hörsch, D. et al. Oncol Res Treat 2014;37: ; 4. Dincer, H.E. et al. J Bronchol Intervent Pulmonol Volume 22, Number 3, July 2015
9 Charakteristika der Karzinoide (TC und AC) 1 Charakteristikum Typische Karzinoide Atypische Karzinoide Durchschnittsalter bei 45 Jahre 55 Jahre Diagnose 2 Metastasierung 1 < 15% in regionale Lymphknoten < 50% in regionale Lymphknoten und 20% Fernmetastasierung Rezidiv 1 Nach median 4 Jahren Nach median 1,8 Jahren 1. Caplin M.E. et al. Annals of Oncology 26: ,2015; 2.Kaifi, J.T. et al. Deutsches Ärzteblatt Jg.112, Heft 27-28, 6. Juli 2015;
10 Einteilung der Lungen-NEN Einteilung nach WHO-Klassifikation 2015 und ENETS ,2 Ki-67 - Bewertung von 2000 Zellen in histologischen Hotspotfeldern 2 1. Schnabel, P:A. et al. Der Pathologe 3, 2015:36: ; 2. Caplin, M.E. et. Al. Annals of Concology 26: ,2015
11 Präinvasive Läsionen Diffuse idiopathische pulmonale neuroendokrine Zellhyperplasie (DIPNECH) 1 Generalisierte Proliferation Kann auf Bronchialschleimhaut beschränkt sein Lokal invasiv in Form von Tumorlets Vorläufer von TC; Mehrheit der TC entwickeln sich aber unabhängig von DIPNECH Gelegentlich assoziiert mit MEN1 Unterscheidung Tumorlets von Karzinoid willkürlich bei 0,5 cm 1. Schnabel, P:A: et al. Der Pathologe 6,2014:35,
12 Bildgebung und Biopsatgewinnung Bronchoskopie 1 Die Bronchoskopie wird bei allen zentral lokalisierten Karzinoiden empfohlen, auch eine Biopsatgewinnung wird dadurch ermöglicht 1 Die flexible Bronchoskopie ist vorzuziehen, allerdings ist Vorsicht geboten aufgrund eines möglichen Blutungsrisikos. Daher ist bei Patienten mit erhöhtem Risiko eine starre Bronchoskopie empfehlenswert 1 Für periphere Läsionen kann alternativ eine CT- gesteuerte Punktion zum Einsatz kommen Ein endobronchialer Ultraschall und eine transbronchiale Feinnadelbiopsie (EBUS-TBNA) ermöglichen eine zuverlässige Diagnose von mediastinalen Lymphknoten 2 1. Caplin M.E. et al. Annals of Oncology 26: ,2015; 2. Hörsch, D. et al. Oncol Res Treat 2014;37:
13 Bildgebung bei Patienten mit Lungen-Karzinoiden 1 CT (Multiphasen-CT) Hypervaskularisierte Tumoren mit guter Kontrastmittelaufnahme 1 HR-CT bei Kontraindikation gegen Kontrastmittel empfohlen 1 SRS (Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie) Ganzkörper- SRS mit Thorax- SPECT (single-photon emission CT)/CT zur präoperativen Detektion extrapulmonaler Metastasen verwendbar 1 Ca. 80% der differenzierten Lungen- NEN, insbesondere TC sichtbar 1 Gallium-68 DOTA PET 1 Höhere Sensitivität als SRS Limitierte Verfügbarkeit 1. Caplin M.E. et al. Annals of Oncology 26: ,2015;
14 Tumormarker bei Lungen-Karzinoiden 1 Immunhistochemie bei typischen und atypischen Karzinoiden: Chromogranin A Synaptophysin CD 56/N-CAM (Neural Cell Adhesion Molecule) Zytokeratine thyroid transcription factor-1 (TTF-1) Differenzierung primärer Lungen- NEN gegenüber Lungenmetastasen Gastro- Entero- Pankreatischer NET: CDX-2 (Caudal-related homeobox-2) Islet1 TTF-1 oder spezifische Hormone, biogene Amine 1. Caplin M.E. et al. Annals of Oncology 26: ,2015
15 Wohin metastasieren Lungen-Karzinoiden? 1 Bildgebung zum Nachweis der Metastasierung Leber Multiphasen-CT oder MRT Knochen (CT, MRT, SRS, 68 Ga-DOTA PET, sensitivste Methode) Mediastinale Lymphknoten 68 GA-DOTA PET/ CT, sensitivste Methode 1. Caplin M.E. et al. Annals of Oncology 26: ,2015
16 Algorithmus zur Diagnose von Lungen-Karzinoiden 1 Verdacht auf NET der Lunge (typisch oder atypisches Karzinoid) Bewertung einer möglichen MEN1 Assoziation (einschl. ionisiertes Serumkalzium, PTH, evtl. MEN1 Mutationsanalyse) Bewertung der biochemischen Sekretion abhängig von klinischen Symptomen: 24-h- Urin 5-HIAA, Serumkortisol und ACTH, GHRH, IGF-1 MRT bei Verdacht auf Metastasen Multiphasen-CT von Thorax und Abdomen Bei positiver Zytologie oder Histopathologie: Ga 68 -DOTA-Octreotate PET FDG-PET bei AC oder gering differenzierten Histopathologien Bronchoskopie (EBUS in ausgewählten Fällen) Transthorakale und/ oder transbronchiale Biopsie Metastasierte Erkrankung: Biopsie der zugänglichsten Läsion Falls OP- Indikation: Echokardiographie, Lungenfunktionstestung Histopathologie: Bewertung der Mitosen und/oder Nekrosen, einschl. Ki67- Index Zytopathologie: Nicht immer Differenzierung TC vs. AC möglich 1. Caplin M.E. et al. Annals of Oncology 26: ,2015
17 ENETS Empfehlungen zur Therapie von Lungen-Karzinoiden 1 Empfehlungen für funktionelle Syndrome Hypersekretions- Symptome Karzinoid- Syndrom Cushing- Syndrom Somatostatin- Analoga Kontrolle der Kortisolsekretion z.b. Metapyron Lokoregionale Therapie Interferon PRRT Bilaterale Adrenalektomie 1. Caplin M.E. et al. Annals of Oncology 26: ,2015
18 ENETS Empfehlungen zur Therapie von Karzinoide-Karzinoide 1 Empfehlungen für funkt. Lungen-Karzinoide und/oder Tumorwachstum Lungen-Karzinoide Hormonkontrolle Typisches Karzinoid: Residuen oder langsam progredient Atypisches Karzinoid oder RECIST-Progress OP, wenn möglich Beobachten Somatostatinanaloga Lokoregionale Therapie Wie AC bei Progress Somatostatinanaloga Interferon Everolimus (innerhalb Studien) Chemotherapie (z.b. Temozolomid) PRRT 1. Caplin M.E. et al. Annals of Oncology 26: ,2015
19 Therapie der Karzinoide der Lunge 1 Keine zugelassene Therapie Watch & wait bei asymptomatischen gering proliferierenden TC möglich Einzige kurative Therapie der Lungen-Karzinoide ist komplette Resektion Karzinoid-Syndrom kann mit SSA effektiv behandelt werden Unkontrolliertes Karzinoid-Syndrom: SSA in Kombination mit Interferon SSA können bei 30-70% der Patienten die Proliferation stabilisieren Aufgrund der guten Verträglichkeit werden SSA bei Patienten mit fortgeschrittenen, gering proliferierenden, SSTR positiven Lungen- Karzinoiden als first-line Therapie empfohlen SSA = Somatostatinanaloga; SSTR = Somatostatinrezeptor 1. Caplin M.E. et al. Annals of Oncology 26: ,2015
20 Therapie der Karzinoide der Lunge 1 Keine zugelassene Therapie Lokoregionale Therapien der Leber auch additiv zur systemischen Therapie evtl. sinnvoll 1 Chemotherapie STZ + 5-FU: Ergebnisse entmutigend hoher Anteil der Lungen-NET sind STZ resistent 2 TMZ zeigte klinischen Benefit 1 Cisplatin + Etoposid bei stark proliferierenden Tumoren effektiv 1 PRRT - eine Option bei ausreichender Speicherung 1 mtor Inhibitoren Nachweis einer vorläufigen Wirksamkeit 1 1. Caplin M.E. et al. Annals of Oncology 26: ,2015; 2. Hörsch, D. et al. Oncol Res Treat 2014;37:
21 Follow-up der Karzinoide der Lunge ENETS: Nach OP der TC oder AC: CT mindestens jährlich TC: alle 3-6 Monate, dann jährlich einschl. CgA für 2 Jahre, danach jährlich Rö- Thorax und CgA. CT Thorax alle 3 Jahre AC: CT 3 Monate post-op, dann alle 6 Monate für 5 Jahre + CgA, danach jährlich. SRS nach 1 Jahr und bei Rezidivverdacht Patienten mit metastasierter oder rezidivierender Erkrankung unter Therapie: alle 3 Monate Caplin M.E. et al. Annals of Oncology 26: ,2015
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