Restless-Legs-Syndrom (RLS)

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1 J. Winkelmann, C. Gerloff Restless-Legs-Syndrom (RLS) ISBN Kapitel I10 aus T. Brandt, H.C. Diener, C. Gerloff (Hrsg.) Therapie und Verlauf neurologischer Erkrankungen 6., vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage 2012 Kohlhammer

2 I 10 Restless-Legs-Syndrom (RLS) von J. Winkelmann und C. Gerloff * I 10.1 I Klinik Symptome Patienten mit RLS schildern einen Bewegungsdrang, verbunden mit schwer zu beschreibenden, unangenehmen Missempfindungen, meist in der Tiefe der Waden und/oder Schienbeinmuskulatur lokalisiert. Diese Symptome treten ausschließlich in Ruhe- und Entspannungssituationen, nach langem Sitzen oder bei Immobilisation, gegen Abend oder in der Nacht auf. Bewegung wie z. B. Aufstehen und Umhergehen bessert die Symptome vorübergehend. Die Beschwerden können beidseitig oder rechts und links alternierend auftreten; bei etwa der Hälfte der Patienten sind sie einseitig betont. Bis zu 50 % der Patienten berichten im Verlauf auch über Symptome in den Armen (Montplaisir et al. 1997). Aktuelle Diagnosekriterien zeigt Tab. I Neben den sensiblen Symptomen haben bis zu 80 % aller Patienten auch motorische Symptome: sog. periodische Beinbewegungen (»periodic leg/limb movements«, PLM). Diese können im Schlaf (»periodic limb movements in sleep«, PLMS) oder im Wachen (»periodic limb movements in wakefulness«, PLMW) auftreten. Sie ähneln phänomenologisch dem Babinski- oder, wenn stark ausgeprägt, dem Fluchtreflex und sind durch eine repetitive Flexion im Zeh-, Knie- und Hüftgelenk gekennzeichnet (Abb. I 10.1). PLMS sind nicht spezifisch für das RLS und können wenn auch deutlich seltener beim Schlaf-Apnoe- Syndrom (Carelli et al. 1999), bei der Narkolepsie (Culpepper et al. 1992), beim idiopathischen Parkinson-Syndrom (Wetter et al. 2000), beim Gillesde-la-Tourette-Syndrom (Voderholzer et al. 1997) oder beim Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom (ADHS, Chervin et al. 2002) auftreten. PLMS können auch isoliert, ohne Assoziation mit anderen Erkrankungen, vorkommen und werden bei gleichzeitig vorhandenen Schlafstörungen und/ oder Tagesmüdigkeit als»periodic Limb Movement Disorder«(PLMD) klassifiziert. PLMS führen häufig zu elektroenzephalographisch nachweisbaren Weckreaktionen (»arousals«) und damit zu einer Fragmentierung des Schlafs. Sie sind daher eine wahrscheinliche Ursache der beim RLS vielfach berichteten Dyssomnie (58 87 % der Patienten) und vermehrter Tagesmüdigkeit (24 46 % der Patienten) (Montplaisir et al. 1997). I 10 Abb. I 10.1: Links: Typischer Polysomnographie-Befund mit»periodic limb movements in sleep«(plms), gemessen im EMG aus dem M. tibialis anterior links (TA). Rechts: Babinski-artige Form von PLMS (oben) und schweres PLMS mit Beugung von Hüft- und Kniegelenken (unten). C4, C3 = rechts und links zentrale EEG-Elektroden; EOG R und EOG L = Elektrookulogramm rechts und links; MEN = M. submentalis; MIK = Mikrofon; SAT = Sauerstoffsättigung; LAG = Lagesensor; ATM = Flussgeschwindigkeit der Atemluft; THO = Thoraxexkursionen. Zeitachse in oberster Spur. * Autoren dieses Kapitels in der 5. Auflage: C. Gerloff, A. Danek und J. Winkelmann. 1091

3 Bewegungsstörungen Tab. I 10.1: Diagnosekriterien der internationalen RLS-Study-Group Essenzielle Kriterien (alle vier Kriterien müssen erfüllt sein) Bewegungsdrang der Beine, üblicherweise begleitet von Missempfindungen Patienten mit RLS klagen über sehr spezielle Missempfindungen: tief in den Muskeln lokalisiert, meistens in den Unterschenkeln, einseitig alternierend oder beidseitig. Bei schwer betroffenen Patienten können auch die Arme involviert sein. Zunahme oder Beginn des Bewegungsdrangs in Ruhezeiten oder bei Inaktivität (Sitzen, Liegen) Die Patienten empfinden ihre Symptome ausschließlich oder zunehmend, wenn sie sich entspannen, abends ins Bett gehen oder längere Zeit tagsüber sitzen. Patienten mit schwererem RLS können die Symptome auch im Auto, Flugzeug, bei längeren Busfahrten, im Theater, Konzert oder bei Sitzungen als unerträglich empfinden. Besserung des Bewegungsdrangs und der Missempfindungen durch Bewegung wie Laufen oder Dehnen Patienten mit RLS fühlen sich gezwungen, sich zu bewegen und nutzen unterschiedliche motorische Strategien, um die unangenehmen Sensationen in ihren Beinen zu erleichtern: Drehen und Wälzen im Bett, Umhergehen, Ausstrecken der Waden, Dehnen, Massieren, Reiben. Diese Bewegungen sind unter willentlicher Kontrolle, aber schwer zu unterdrücken, weil die Kranken sich gezwungen fühlen, die Bewegungen zur Erleichterung durchzuführen. Supportive Kriterien Assoziierte Charakteristika Deutliche Betonung der Symptome abends und nachts Die Symptomatik bei unbehandelten Patienten mit RLS zeigt eine zirkadiane Rhythmik mit der größten Intensität in den Abendstunden und in der Nacht und Symptomerleichterung gegen Morgen. Dieses zirkadiane Muster scheint, unabhängig von Schlafzeit und -menge, jeden Tag ungefähr konstant. Positive Familienanamnese Ansprechen auf dopaminerge Therapie Periodische Beinbewegungen im Schlaf Ein- oder beidseitige periodische Beinbewegungen im Schlaf (PLMS, periodic limb movements in sleep) oder im Wachzustand in Ruhe (PLMW, periodic limb movements during wakefulness) Initial meist fluktuierender Verlauf, später kontinuierliche oder chronisch progrediente Symptomatik Ein- und/oder Durchschlafstörungen (teilweise auch Tagesmüdigkeit und Erschöpfung) (Allen et al. 2003) Neurologische Untersuchung unauffällig (beim primären RLS) PLMS und/oder PLMW gelten als supportives Diagnosekriterium. Man kann sie mit Oberflächenelektroden als Serien von 4 EMG-Entladungen von je 0,5 5 Sekunden Dauer (länger als Myokloni) mit Intervallen von 5 90 Sekunden (meist Sekunden) dokumentieren und quantifizieren (Abb. I 10.1). Im Verlauf der Erkrankung können bei schwer betroffenen Patienten auch tagsüber RLS-Symptome in jeder Ruhesituation auftreten. RLS-Beschwerden am Tage werden auch unter dopaminerger Therapie insbesondere mit hohen Dosen von L-Dopa im Rahmen einer sog. Augmentation beobachtet. (s. Abschnitt I ). Die Schwere der Symptome sollte bei der Untersuchung möglichst standardisiert dokumentiert werden, um den Verlauf besser beurteilen zu können, z. B. mit der Schweregradskala der RLS-Study-Group (Trenkwalder et al. 2001). I Klassifikation Tab. I 10.2: Ursachen eines sekundären RLS Niereninsuffizienz Eisenmangel Schwangerschaft Polyneuropathie Multiple Sklerose Spinozerebelläre Ataxien (v. a. SCA 3) Einzelfälle oder gehäuftes Auftreten beschrieben bei: Radikulopathie Vitamin B 12 -Mangel Folsäure-Mangel Rheumatoide Arthritis Idiopathisches Parkinson-Syndrom Sjögren-Syndrom Kryoglobulinämie Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie Typ Man unterscheidet das primäre (idiopathische) RLS und das sekundäre (symptomatische) RLS. Das klinische Erscheinungsbild ist bei beiden Formen identisch. Am besten dokumentiert ist der Zusammenhang eines sekundären RLS bei der terminalen Niereninsuffizienz oder bei Dialysepflichtigkeit, in der Schwangerschaft und bei Eisenmangel (Winkelmann et al. 1996, Manconi et al. 2004, O Keeffe et al. 1994). Bis zu 30 % der Dialysepatienten berichten über RLS-Symptome, die sich nach Nierentransplantation deutlich bessern können (Winkelmann et al. 2002). Bis zu 26 % der Frauen haben RLS-Symptome in der Schwangerschaft, mit einem Maximum im dritten Trimenon und einer Remission nach der Entbindung. Eine weitere häufige Ursache für ein sekundäres RLS ist ein Eisenmangel, d. h. erniedrigtes Ferritin. Ein gehäuftes Auftreten von RLS-Symptomen ist nach spinaler Anästhesie (8,7 % erstmals transientes RLS) (Högl et al. 2002), bei rheumatoider Arthritis, Sjögren-Syndrom (je ca. 25 % der Patien- 1092

4 ten) oder Zöliakie (31 %) beschrieben (Gudbjornsson et al. 1993, Ondo et al. 2000, Salih et al. 1994, Moccia et al. 2010) (s. Abschnitt I 10.2). I Diagnose und Differentialdiagnose Die Diagnose kann gestellt werden, wenn klinisch die vier essenziellen Kriterien erfüllt sind (Tab. I 10.1). Für die Diagnose eines primären RLS sollte der klinisch-neurologische Befund unauffällig sein. Laborchemisch werden bei Erstvorstellung die Parameter aus Tab. I 10.3 untersucht, insbesondere zum Ausschluss einer Niereninsuffizienz. Bei zusätzlichem Verdacht auf eine Neuropathie erweitert sich das Programm entsprechend, und es sollten eine Neurographie und eine Elektromyographie durchgeführt werden (s. Kap. J 2). Eine bildgebende Diagnostik des Spinalkanals ist bei klinischen Hinweisen auf Radikulopathie oder Myelopathie notwendig, da ein RLS sekundär durch Rückenmarkoder Wurzelläsionen bedingt sein kann (Hartmann et al. 1999). Eine zerebrale Bildgebung bleibt besonderen Fällen vorbehalten, so z. B. bei Verdacht auf zerebelläre Ataxie (Abele et al. 2001). Ex juvantibus wird die Diagnose RLS durch gutes Ansprechen auf L-Dopa (Stiasny-Kolster et al. 2006) gestützt (abendliche Testdosis von z. B mg L-Dopa plus Decarboxylasehemmer). Ein Nichtansprechen auf L-Dopa schließt ein RLS jedoch nicht aus. Tab. I 10.3: Laborscreening bei Erstdiagnose RLS Eisen, Ferritin, CRP Vitamin B 12, Folsäure Natrium, Kalium, Magnesium, Kalzium Kreatinin, Harnstoff Kleines Blutbild GOT, GPT, GT, Alkalische Phosphatase Glukose, HbA1c TSH Die Polysomnographie ist nur bei atypischen RLS zur weiteren differentialdiagnostischen Einordnung bei jungen Patienten vor Beginn einer Therapie oder wenn der Verdacht auf eine zusätzliche schlafbezogene Atmungsstörung (SBAS) besteht notwendig. Gelegentlich imponieren RLS-Exazerbationen als Erregungszustände, die mit psychiatrischen Erkrankungen verwechselt werden können. Sie können durch erzwungene Ruhesituationen wie Gipsverbände, durch Dekompensation einer Niereninsuffizienz oder durch die Gabe von Medikamenten, insbesondere von Neuroleptika ausgelöst werden. Weitere, das RLS begünstigende Medikamente sind in Tab. I 10.4 aufgeführt. Wichtig ist die Differenzierung gegenüber der medikamentös bedingten Akathisie. Differentialdiagnostisch sind polyneuropathische Parästhesien oder»burning feet«, Krampi, Myalgie- Syndrome, Erythromelalgie (Layzer 2001) und vaskuläre Störungen, ferner andersartige in Rückenlage oder im Schlaf auftretende Bewegungsstörungen wie»recumbent tic«(davies et al. 1992) und Syndrome mit»painful legs and moving toes«abzugrenzen (Ebersbach et al. 1998). Tab. I 10.4: Restless-Legs-Syndrom (RLS) RLS-verstärkende Medikamente Neuroleptika (Phenothiazine, Butyrophenone, aber auch atypische Neuroleptika wie Olanzapin) Metoclopramid Tri- und Tetrazyklische Antidepressiva (z. B. Amitriptylin, Imipramin, Trimipramin, Mianserin) SSRIs (z. B. Citalopram) oder Mirtazapin Andere Antidepressiva (z. B. Trazodon) Lithium H 2 -Blocker (z. B. Cimetidin) I 10.2 Epidemiologie und Verlauf Das RLS hat eine altersabhängige Prävalenz von 3 % bei den Jährigen und von bis zu 10 % bei den 65-Jährigen (z. B. Berger et al. 2004), 2 3 % haben ein therapiebedürftiges RLS (Allen et al. 2003). Frauen sind vergleichsweise häufiger betroffen (Frauen : Männer = 1,4 1,9 : 1; z. B. Tison et al. 2005). Das RLS manifestiert sich bei etwa 40 % der Betroffenen bereits vor dem 20. Lebensjahr (Montplaisir et al. 1997) und muss auch bei Kleinkindern differentialdiagnostisch, insbesondere bei Hyperaktivität, erwogen werden. Bei Frauen nimmt die Prävalenz mit der Anzahl der stattgehabten Geburten zu (Berger et al. 2004). Typischerweise verläuft das primäre RLS anfangs fluktuierend, dann progredient. Bis zu 20 % der Patienten berichten über freie Intervalle > 1 Monat (Walters et al. 1996). Spontane Besserungen im Alter sind eine Ausnahme, dauerhafte Remissionen sind fast ausschließlich bei sekundären Formen beschrieben. RLS-Patienten haben ein erhöhtes Risiko an einer Depression und Angststörung zu erkranken, vereinzelt bis hin zur Suizidalität (Winkelmann et al. 2005). Epidemiologische Studien zeigten auch wiederholt ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (Walters und Rye 2009). I 10.3 Therapeutische Prinzipien Pathophysiologisch handelt es sich um eine komplex-genetische Erkrankung, bei der häufige und seltene genetische Varianten im Zusammenspiel mit Umweltfaktoren und/oder metabolischen Faktoren zur Manifestation der Erkrankung führen (Schormair und Winkelmann 2011). Im Rahmen von genomweiten Assoziationsstudien wurden häufige genetische Risikovarianten in den Genen MEIS1, BTBD9, SKOR1/MAP2K5 und PTPRD identifiziert (Winkelmann et al. 2007, Schormair et al. 2008). Träger eines Risikoallels haben ein im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung etwas erhöhtes Risiko, an RLS zu erkranken. Es müssen weitere genetische und/ oder nicht-genetische Faktoren vorhanden sein, damit es zum Ausbruch der Erkrankung kommt. Die Hälfte aller RLS-Patienten hat eine positive Familienanamnese (Winkelmann et al. 2000). Klinisch lassen sich sporadische und familiäre Formen nicht unterscheiden; Letztere haben ein niedrigeres Erstmanifestationsalter. Die pathophysiologische Funktion der identifizierten RLS-Gene ist noch nicht bekannt. Physiologisch spielen die identifizierten Faktoren eine Rolle bei der embryonalen Entwicklung des zentralen Nervensystems. Weiterhin wird eine Veränderung der dopaminergen Neurotransmission mit Desinhibition auf verschiedenen Ebenen des zentralen Nervensystems angenommen. Die 1093 I 10

5 Bewegungsstörungen Hypothese stützt sich vor allem auf das gute Ansprechen auf eine dopaminerge Medikation, auf einzelne PET-Studien (Turjanski et al. 1999) und elektrophysiologische Untersuchungen (z. B. Bara-Jimenez et al. 2000, Rau et al. 2004). Die Ergebnisse der Rezeptorligandenstudien sind nicht einheitlich (Turjanski et al. 1999, Trenkwalder et al. 1999, Mrowka et al. 2005). Auch der zentrale Eisenstoffwechsel spielt vermutlich eine Rolle bei der Entstehung eines RLS (Allen et al. 2001, Schmidauer et al. 2005). Dopaminerge, serotonerge Metaboliten und Orexin (Hypocretin) sind beim RLS in Liquor und Serum im Vergleich zu Kontrollen normal (Stiasny-Kolster et al. 2003, 2004b). In neuropathologischen Studien wurden bisher weder Lewy-Körperchen noch -Synuclein oder neurofibrilläre Tangles identifiziert (Pittock et al. 2004), und es bleibt unklar, ob das RLS zu den neurodegenerativen Erkrankungen zählt. Wesentlich für die Therapieentscheidung sind Leidensdruck, verminderte Lebensqualität und Ausmaß der Schlafstörungen mit Beeinträchtigung der Befindlichkeit am Tag. Zum Einfluss einer frühzeitigen Pharmakotherapie auf den Verlauf der Erkrankung liegen keine Studien vor. Bei sekundärem RLS steht die kausale Therapie der Grunderkrankung im Vordergrund. Ist eine Kausaltherapie nicht möglich oder nicht ausreichend, wird eine symptomatische Pharmakotherapie eingeleitet, die am Dopamin-, Opioid- oder GABA-System ansetzt. I L-Dopa (+ Dopamin- Decarboxylasehemmer) L-Dopa bewirkt eine Besserung der Missempfindungen und eine Reduktion der PLM um % bei primärem und urämischem RLS (z. B. Trenkwalder et al. 1995, 2003) und ist für die Therapie des RLS zugelassen. Die Wirkung beginnt rasch. Nach der ersten Dosis ist mit einem Ansprechen zu rechnen, der volle Effekt wird in wenigen Tagen erreicht (Benes et al. 1999). Die Kombination mit einem retardierten Präparat ist bei Symptomen im Laufe der Nacht sinnvoll (Collado-Seidel et al. 1999). Bei bis zu 82 % der Patienten tritt im weiteren Verlauf eine Augmentation auf, sodass erst Dosisanpassungen, dann bei mindestens der Hälfte der Patienten eine Änderung der Medikation notwendig wird (Trenkwalder et al. 2003). Augmentation wird v. a. unter einer Therapie mit L-Dopa, seltener mit Dopaminagonisten beobachtet und stellt die wichtigste Nebenwirkung der dopaminergen Therapie bei RLS da. Sie kann sich in 1. einer»vorverlagerung«der Symptome auf den Tag, 2. einer Zunahme der Intensität, 3. einer Ausdehnung auf andere Körperregionen (z. B. Arme) oder 4. schnellerem Einsetzen der Symptome in Ruhe äußern (García-Borreguero et al. 2007). Seit 2007 gibt es eine Skala zur Quantifizierung der Augmentation (García-Borreguero et al. 2007). I Dopaminagonisten In Deutschland zugelassen sind Ropinirol, Pramipexol und Rotigotin. Ropinirol (0,25 4 mg, mittlere Dosis 2 mg als Einzeldosis) hatte einen positiven Effekt auf die RLS-Symptomatik, die Schlaf- und Lebensqualität (TREAT-RLS-1- und TREAT-RLS-2-Studien; Trenkwalder et al. 2004, Walters et al. 2004). Weitere Studien bestätigten die Effektivität dieser Substanz auch im Hinblick auf die Anzahl von PLMS (Bliwise et al. 2005). Pramipexol ist zur Linderung von PLMS (Reduktion um 97 %) und Insomnie effektiv, dies bereits in geringer Dosis (z. B. 0,3 ± 0,2 mg [MW ± SD] als Einmaldosis abends; Stiasny-Kolster und Oertel 2004) und auch bei 75 % jener Patienten, die zuvor auf andere Formen dopaminerger Medikation nicht angesprochen haben (Lin et al. 1998). In einer retrospektiven Analyse (n = 60) kam es unter Pramipexol bei 67 % der Patienten zu einer Vollremission der Beschwerden, bei 27 % zu einer partiellen Remission. Nur bei 7 % der Patienten war die Substanz nicht ausreichend effektiv. Augmentation wird unter Pramipexol bei bis zu 32 % der Patienten beobachtet, vor allem wenn diese bereits unter L-Dopa bestand (Winkelman und Johnston 2004). Im Falle einer Augmentation unter Pramipexol ist zunächst eine Dosiserhöhung gerechtfertigt, erst im zweiten Schritt der Wechsel zu einem anderen Dopaminagonisten. Die mediane Pramipexol-Dosis stieg in einem mittleren Beobachtungsintervall von 27 Monaten von 0,38 mg auf 0,63 mg (Silber et al. 2003). Neu ist die transdermale Anwendung von Dopaminagonisten (in Pflastern). Rotigotin-Pflaster (1 3 mg über 24 Stunden) reduziert die sensiblen RLS- Symptome (Trenkwalder et al. 2008) und die PLMS bei allerdings unveränderter Schlafeffizienz (Oertel et al. 2010). Hautreaktionen als spezifische Nebenwirkung der Pflastertherapie wurden meistens als mild oder mittelstark angegeben. Diese Applikationsform scheint insbesondere in Fällen von Augmentation (nur 1,5 % in der placebokontrollierten 6-Monatsstudie und 2,9 % in der offenen 1-Jahres- Studie) und Symptomen am Tag von Interesse. Auch Lisurid war in einer Pilotstudie (n = 10) als Pflaster wirksam (Benes 2006), ist aber nicht zugelassen und als Ergotaminderivat ebenso wie Cabergolin und Pergolid nicht zu empfehlen. Wegen fibrotischen Veränderungen der Herzklappen werden die Ergotaminderivate auch nur noch in Ausnahmefällen unter regelmäßiger Ultraschallkontrolle der Herzklappen eingesetzt. Cabergolin war in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie an 85 Patienten in Dosierungen von 0,5 2,0 mg pro Tag effektiv. Trotz insgesamt guter Verträglichkeit ist bei 3 13 % der Patienten mit einem Abbruch der Therapie aufgrund von Nebenwirkungen zu rechnen (Benes et al. 2004, Stiasny-Kolster et al. 2004a). Pergolid (bis 1,5 mg pro Tag) ist ebenfalls effektiv beim RLS (PEARLS-Studie, n = 100). Als Nebenwirkungen wurden vermehrte Übelkeit und Kopfschmerzen berichtet (Trenkwalder et al. 2004). Auch eine Augmentation tritt auf, ist jedoch seltener als bei L-Dopa (Earley und Allen 1996). Neben der höchstwahrscheinlich besseren Effizienz der Dopaminagonisten im Vergleich zu L-Dopa sind deren längere Plasmahalbwertszeiten von Vorteil (Ropinirol 6 Stunden, Pramipexol 8 12 Stunden, Pergolid 7 16 Stunden, Cabergolin Stunden). Sie können prinzipiell einmal in 24 Stunden (zur 1094