Das Multiple Myelom und die Knochen

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1 Myelom als Knochenerkrankung Das Multiple Myelom und die Knochen Knochenmetastasen sind eine schwerwiegende Komplikation für Patienten mit Krebs. Sie verursachen heftige Schmerzen und andere klinische Probleme wie Spontanfrakturen, Rückenmarkskompression und Hypercalcaemie. Adalbert Weißmann S. N., 1842, London Skeletal-related events (SRE) in Any SRE Any fracture Radiation to bone Vertebral fracture Hypercalcemia Spinal cord compression Surgery Excl. hypercalcaemia 21-month data 9-month data Die Knochenerkrankung beeinflusst die Lebensqualität bei In Zusammenarbeit mit der QLG der EORTC wurde ein krankheitsspezifisches Instrument (the QLQ- MY2) zur Erfassung der Lebensqualität von Pat. mit entwickelt Percentage of patients with SRE 1,2 Es kann zusammen mit dem core questionnaire QLQ-C3 zur Auswertung der QoL von Pat. In klinischen Studien verwendet werden. Cocks K et al. Eur J Cancer 27;43: Chow E et al. Eur J Cancer 29;45: Zunehmende Knochenresorption ist ein unabh. prognost. Marker für das Überleben bei Zunehmende Knochenresorption ist ein unabh. prognost. Marker für das Überleben bei ICTP: carboxy-terminal telopeptide of type-1 collagen Parameter Jakob C et al. Leukemia 28;22: Univariate analysis (log-rank) Multivariate analysis (Cox regression) P-value Hazard ratio (95% CI) P-value Hazard ratio (95% CI) ICTP>reference < ( ) < ( ) limit ß2M 3.5 mg/l ( ) ( ) del(13q14) FISH ( ) ( ) positive High-dose <.1.22 a (.9.52) <.1.18 a (.7.44) chemotherapy Albumin <3.5 g ( ) NS per 1 ml BMPC 33% NS, multiple myeloma; ß2M, ß2-microglobulin; FISH, fluorescence in situ hybridisation; BMPC, bone marrow plasma cells; CI, confidence interval Risk factors (risk group) Combined ISS-ICTP score Patients (%) 5-year OS Hazard ratio (95% CI) Stage Patients (%) ISS 5-year OS Carboxy-terminal telopeptide of type-1 collagen (ICTP) in previously untreated patients with symptomatic Hazard ratio (95% CI) (very low) (reference) 1 (low) ( ) I (reference) 2 (intermediate) ( ) II ( ) 3 (high) ( ) III ( ) Probability of overall survival p< Months Jakob C et al. Leukemia 28;22:

2 Knochenbeteiligung bei Frakturhäufigkeit Die Praevalenz von Osteolysen bei beträgt 85% Mehr als 6% aller Patienten präsentieren sich bei Diagnosestellung mit Knochenschmerzen Plötzlicher Schmerz kann die Kompressionsfraktur von 1 Wirbelkörper bedeuten Bei plötzliche Rückenschmerzen bei Personen 4 sollte ein als Ursache ausgeschlossen werden Cumulative fracture incidence (%) n=165 Observed 2 Expected Years following diagnosis Sezer O. Oncologist 29;14: Melton LJ et al. J Bone Miner Res 25;2: Pathologische Frakturen und Überleben bei Ökonomische Konsequenzen von SREs Cumulative survival Pathologic fractures Yes No Month In a recent study, OS was 17.6 months in patients with multiple myeloma and pathologic fractures and 57.3 months in those without pathologic fractures (p=.3, n=49) Sonmez M et al. J Exp Clin Cancer Res 28;27:11 EU: med. Kosten, direkt durch SRE verursacht: 6,973 (range: 1,187 to 4,948) 1 US: med. Kosten, direkt durch SRE verursacht : US$9,783 per patient 2 SREs treten häufig auf und können die durchschnittl. Gesamtkposten für das Gesundheitssystem auf ~$52, pro Pat. und Jahr erhöhen Groot MT et al. Proc Am Soc Clin Oncol 22;21:21b 2. Mckiernan JM et al. Proc Am Soc Clin Oncol 24;23: Delea T et al. Bone 24;34:S86 Biologie der Knochenerkrankung bei Osteoklastenaktivierung und Osteoblastenhemmung bei : ein Teufelskreis MYELOMA CELL Osteoblast OSTEOCLAST- PRECURSOR OSTEOCLAST Migration, Differentiation function Growth, Chemoresistance Migration, Invasion, Growth Differentiation Osteoblast function OSTEOBLAST Heider U et al. Biochem Biophys Res Commun 25;338: Heider U et al. Eur J Cancer 26;42: Sezer O. Oncologist 29;14: Roodman GD. N Engl J Med 24;35:

3 Ligand ist ein essentieller Mediator von Osteoklastenbildung, -funktion und -überleben OPG hemmt -Ligandbindung an OPG: Osteoprotegerin, decoy receptor for Ligand Ligand Ligand Osteoprotegerin Formation, Function, and Survival Inhibited Bone Resorption Inhibited Adapted from: Boyle Bone et al., Resorption Nature 23 Wenn -Ligand > OPG, wird die Knochenresorption exzessiv Viele Faktoren stimulieren die Expression von -Ligand Ligand Osteoprotegerin Glucocorticoids Vitamin D IL-11 PTH PGE 2 L IL-6 IL-1 PTHrP TNF-α Osteoblast Bone Resorption Die Rolle von und -Ligand bei der Regulation der Knochendichte -Ligand Expression von Myelomzellen A B Normal Absence of Ligand 1 Absence of 2 C 1. Kong YY et al. Nature 1999;42: Li J et al. Proc Natl Acad Sci USA 2;97: Sezer O et al. Blood 22;99:

4 -Ligand Expression korreliert mit dem Auftreten von Osteolysen bei Ligand expression (MFI) of plasma cells Heider U et al. Clin Cancer Res 23;9: Controls without bone lesions with bone lesion(s) p<.5 -Ligand/OPG bei Myelomzellen exprimieren - Ligand (1) und regen auch Stromazellen des KM zur Überexpression von -Ligand an(2). Zusätzlich hemmen Myelomzellen die OPG-Produktion durch Stromazellen(3). Syndecan (CD138) wird an der Oberfläche von Myelomzellen exprimiert und blockiert die heparin-binding domain von OPG (4), wodurch die Internalisierung und der lysosomale Abbau von OPG ermöglicht wird (5). Die physiologische Balance von -Ligand and OPG wird durch diese kombinierten Effekte gestört (6), und die dadurch erhöhte -Ligand-to-OPG ratio fördert die Osteoklastenbildung und -aktivierung, was zu Osteolysen, Hypercalcaemie, Frakturen und Schmerzen führt. Sezer O et al. Blood 23;11: Bildgebende Diagnostik bei Knochen-Marker bei Jährliche Skelettröntgen zur Verlaufskontrolle von Knochenherden Konventionelle Röntgen sind zwar noch der Goldstandard, zeigen jedoch erst Probleme, wenn bereits >5% der Knochenbälkchen zerstört sind. CT und MR sind deutlich sensitiver. GK-MR zum Screening? Ein Akut-MR ist bei V.a. Rückenmatkskompression indiziert. Skelettszintigraphien werden bei nicht empfohlen. Resorption s Formation Osteoid Kollagenabbau Urinary N-telopeptide of type I collagen (untx) Serum Carboxy-terminal telopeptide of type I collagen (ICTP) Serum C-telopeptide of type I collagen (sctx) Osteoklasten Tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP) Osteoblasten Bone-specific alkaline phosphatase (BALP) Osteocalcin (OC) Kollagenproduktion N-terminal propeptide of type I collagen (PINP) Dimopoulos M et al. International Myeloma Working Group Imaging Guidelines Leukemia 29;epub ahead of print Heider U et al. Eur J Cancer 26;42: Das relative Risiko für SREs hängt vom Spiegel des untx bei ab Aktuelles Management der Knochenerkrankung bei 1 All SREs First SRE untx moderate vs low untx high vs low Risk ratio Risk ratio 1.75 p value Bisphosphonate: Start bei Diagnose, evtl. stop nach 2 Jahren Remission oder stabilem Plateau. Systemische Therapie des (CRAB) Orthopaedische Interventionen: Osteosynthese bei (drohenden) Frakturen, Kyphoplastie oder Vertebroplastie Radiatio Analgesie Coleman RE et al. J Clin Oncol 25;23: European Myeloma Network Recommendations, Ann Oncol 29; doi:1.193/annonc/mdn796

5 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Fragen?