Kontrastverstärkte kardiale Magnetresonanztomographie zur Risikostratifizierung nach reperfundiertem Myokardinfarkt

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1 Aus der Medizinischen Klinik II für Kardiologie und Angiologie mit Poliklinik der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Direktor: Prof. Dr. W.G. Daniel Kontrastverstärkte kardiale Magnetresonanztomographie zur Risikostratifizierung nach reperfundiertem Myokardinfarkt Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg vorgelegt von Carolin Annelie Schönegger, geb. Stingl aus Nürnberg

2 Widmung Für meine Eltern Renate und Dr. Jürgen Stingl und meinen Ehemann Philipp Schönegger

3 Gedruckt mit Erlaubnis der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Dekan: Referent: Korreferent: Prof. Dr. Dr. h.c. J. Schüttler Prof. Dr. S. Achenbach Prof. Dr. W. Daniel Tag der mündlichen Prüfung: 13. Dezember 2012

4 Inhaltsverzeichnis: Zusammenfassung: Deutsche Zusammenfassung: Englische Zusammenfassung (abstract): Einleitung Risikostratifizierung nach Myokardinfarkt Kontrastverstärkte kardiale Magnetresonanztomographie Zielsetzung der Arbeit Methoden: Patientenkollektiv/Aufbau der Studie Koronarangiographie/Perkutane Intervention Kardiale Magnetresonanztomographie (CMR)/ Protokoll CMR Follow- up Erhebung Statistik Ergebnisse Patienten Daten Klinische Ereignisse Prognostischer Werte der CMR Inkrementeller prognostischer Wert der mikrovaskulären Obstruktion Diskussion Ergebnisse der Arbeit Vergleich mit Literatur anderen Vorarbeiten Limitationen Schlussfolgerung Literaturverzeichnis Abkürzungsverzeichnis Danksagung Lebenslauf... 40

5 1 1. Zusammenfassung: 1.1 Deutsche Zusammenfassung: Hintergrund und Ziele: Mittels der kontrastmittelverstärkten kardiovaskulären Magnetresonanztomographie (CMR) kann der Myokardschaden nach einem reperfundierten ST-Hebungs- Myokardinfarkt (STEMI) exakt dargestellt und quantifiziert werden. Wir untersuchten, ob eine langfristige kardiale Prognose durch CMR ermittelte Parameter getroffen werden kann, insbesondere mittels Quantifizierung der mikrovaskulären Obstruktion und deren Zusammenhang mit schwerwiegenden kardialen Ereignissen (MACE). Methoden: 148 Patienten wurden im CMR an der Medizinischen Klinik 2 an der Universität Erlangen unter Verwendung eines 1,5 T Scanners innerhalb von 3,1 ± 1,6 (2-5) Tagen nach einem ersten reperfundierten STEMI untersucht. Cine, First-pass- Bildgebung und Delayed Enhancement CMR wurden durchgeführt. Die Auswurffraktion (EF), die Infarktgröße (Kontrastmittelspätphase) und das Ausmaß der mikrovaskulären Obstruktion (MO) (Frühphase) wurden quantifiziert. Ein klinisches Follow-up wurde bei allen Patienten (medianes Follow-up 4,1 Jahre) in Bezug auf das Auftreten von MACE durchgeführt. Die Patienten- und CMR Daten wurden durch ein Cox Proportional Hazard Regression Modell analysiert. Ergebnisse und Beobachtungen: Es traten 66 erste schwerwiegende kardiale Ereignisse (MACE) auf, darunter 23 Herztode, 26 nicht tödliche Herzinfarkte und 17 Wiederaufnahmen wegen dekompensierter Herzinsuffizienz. MACE trat häufiger bei Patienten auf, bei denen die Anwesenheit einer mikrovaskulären MO [MO vs ohne MO: n = 46 (65,7%) vs n = 20 (25,6%), p < 0,001)] nachgewiesen werden konnte.

6 2 Praktische Schlussfolgerungen: In der multivariablen Analyse blieb das Ausmaß der mikrovaskulären Obstruktion der stärkste Vorhersagewert (p < 0,001) für das Auftreten von schwerwiegenden kardialen Folgeereignissen (MACE) und gab eine inkrementelle prognostische Aussage über die Variablen EF und die Infarktgröße (p < 0,001) hinaus.

7 3 1.2 Englische Zusammenfassung (abstract): Background and objectives: With the use of contrast-enhanced cardiovascular magnetic resonance (CMR) myocardial damage after reperfused ST-elevation myocardial infarction (STEMI) can be assessed en detail. We investigated whether CMR assessed parameters, especially microvascular obstruction, can be related to long-term cardiac prognosis by occurence of major adverse cardiac events (MACE). Methods: 148 patients were examined on a 1.5T scanner within 3.1±1.6 (2-5) days of an reperfused first STEMI. Cine, first-pass imaging and delayed enhancement CMR was acquired. Ejection fraction (EF), infarct size (from delayed enhancement imaging) and the extent of microvascular obstruction (MO) (from first-pass imaging) were quantified. Serial clinical follow-up was obtained in all patients (median follow-up 4.1 years) regarding occurrence of MACE. Patient-related and CMR data were analyzed by a Cox proportional hazard regression model. Results: 66 first MACE including 23 cardiac deaths, 26 non-fatal MI, and 17 readmissions due to congestive heart failure occurred. MACE occurred more often in patients showing presence of MO [MO vs. no MO: n = 46 (65.7%) vs. n = 20 (25.6%), p < 0.001)]. Practical conclusions: By multivariable analysis, the extent of MO remained the strongest predictor (p < 0.001) for occurence of MACE, and gave incremental prognostic value over the variables EF and infarct size (p < 0.001).

8 4 CMR assessed microvascular obstruction proves predictive for assessment of prognosis in patients after a reperfused first STEMI, and hereby, especially the presence and the extent of MO was shown to be related to hard clinical endpoints, and to provide incremental prognostic information over traditional markers as EF and infarct size.

9 5 2. Einleitung 2.1 Risikostratifizierung nach Myokardinfarkt Die Einschätzung der exakten Prognose eines Patienten nach einem akutem Myokardinfarkt (AMI) bleibt eine klinische Herausforderung. Mit einer präzisen Risikostratifizierung kann die Auswahl für spezifische Behandlungen wie zum Beispiel eine antiarrhythmische Medikation oder die Implantation eines Cardioverter-Defibrillators entscheidend für das Überleben des individuellen Patienten sein (2, 30). Der Prozess der Risikostratifizierung nach einem akuten Myokardinfarkt erfolgt über die Krankenhausaufnahme, den Aufenthalt auf der Intensivstation und über den Verlauf nach der Entlassung in mehreren Stufen. Als Marker zur Bewertung der Risikostratifikation des Patienten werden u.a. demographische Informationen, EKG und Herzenzyme aus dem Serum verwendet. Des Weiteren wird ein hämodynamisches Monitoring, eine Vielzahl von nichtinvasiven Tests, und wenn durchgeführt, die Ergebnisse einer koronaren Herzkatheteruntersuchung eingesetzt (8). Bestimmte demographische und historische Faktoren bedeuten eine schlechte Prognose bei Patienten mit einem ST- Hebungsinfarkt (STEMI). Beispielsweise das weibliche Geschlecht, Alter über 70 Jahre, ein Diabetes mellitus in der Anamnese, eine bereits stattgehabte Angina pectoris oder ein abgelaufener Myocardinfarkt. Insbesondere der Diabetes mellitus scheint ein bereits dreifach erhöhtes Risiko zu vervierfachen. Ob dies durch eine beschleunigte Arteriosklerose induziert ist oder durch andere Eigenschaften (wie eine größere Infarktgröße) ist unklar (8). Neben dem klinischen Bild und Zustand des Patienten bekommt ein bereits etablierter Parameter große Bedeutung. Die Bestimmung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF), welche durch verschiedene Techniken, wie die Echokardiographie, nuklearmedizinische Untersuchungen oder die Ventrikulographie einfach und verlässlich bestimmt werden kann (2, 6, 44).

10 6 Es zeigt sich aber in umfassenden vergleichenden Studien, dass die Bestimmung der LVEF für die Risikobewertung nach einem akutem Myokardinfarkt (AMI) in der klinischen Praxis suboptimal und nicht ausreichend ist, und es weiterer Prädiktoren für die Vorhersage von nachfolgenden Ereignissen nach einem AMI bedarf (46, 7). Frühere Studien deuten darauf hin, dass die Peri-Infarkt Grenzzone ein wichtiges arrhythmogenes Substrat sein kann. Eine Studie von Yan et al zeigte, dass das Ausmaß der Peri- Infarktzone quantifiziert durch eine kontrastmittelverstärkte kardiale Magnetresonanztomographie (CMR) ein unabhängiger Prädiktor für die Mortalität nach Myokardinfarkt sein kann. So ergab bei Patienten mit einem vorausgegangenen Myokardinfarkt, dass das Ausmaß der Peri Infarktzone, welche durch das CMR ermittelt wurde, inkrementelle prognostische Informationen über die linksventrikuläre Auswurffraktion bietet. Die Infarkt Charakterisierung durch das CMR hat sich als einzigartiger und wertvoller nichtinvasiver Prädiktor für die Mortalität nach Myokardinfarkt präsentiert (58). 2.2 Kontrastverstärkte kardiale Magnetresonanztomographie Inzwischen hat sich die kontrastmittelverstärkte Magnetresonanztomographie aufgrund guter Durchführbarkeit, selbst während eines akuten Koronarsyndroms (1, 26, 35), in der breiten kardiologischen Diagnostik etabliert. Durch ständige Steigerung der Computertechnologie und die Reduktion der Voxelgröße wird der apparative und zeitliche Aufwand reduziert. Zur Beurteilung von infarziertem Myokard hat sich die Untersuchung mit dem Kontrastmittel Gardolinum durchgesetzt (22). So kann das Narbengewebe genau dargestellt werden und durch die hohe Auflösung des CMR die betroffenen Areale genau lokalisiert und quantifiziert werden. Somit können neben der genauen Beurteilung der LVEF die ventrikulären Volumina und die Infarktgröße nach einem AMI ermittelt werden (21, 55). Erste Studien ergaben Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Heterogenität, der Größe des Infarktareals und dem Patientenergebnis nach AMI (57, 18, 58, 56, 5).

11 7 Bisher wurde die kontrastmittelverstärkte Magnetresonanztomographie genutzt, um in vivo das Narbengewebe beim akuten linksventrikulären Infarkt (21, 23), sowie chronische, fibrinöse Narben eines alten Myokardinfarkts zu quantifizieren (45, 51). Seit kurzem findet das CMR auch Einsatz beim rechtsventrikulären Infarkt (15, 19). Die mittels Gadolinium kontrastmittelverstärkte Kernspintomographie ist in der Lage hoch auflösende Bilder des Myokards zu erzeugen. Diese können verwendet werden, um einen Myokardinfarkt zu erkennen (10, 13, 17, 27, 50). Dabei unterscheidet man eine Frühphase von einer Spätphase. Die Frühphase wird etwa einige zehntel Sekunden nach Anflutung des Kontrastmittels generiert und ist in der Lage sowohl die Durchgängigkeit großer Arterien (3, 54), wie auch mikrovaskuläre Obstruktionen (20) aufzuzeigen. Des Weiteren lässt sich die Perfusion des Myokards darstellen. Hingegen handelt es sich bei der Spätphase um Veränderungen, die erst nach einer gewissen Zeit (z. B. 10 Minuten) auftreten und nur mit Hilfe spezieller Sequenzen in der Lage sind infarzierte Bereiche aufzuzeigen (21). Direkt nach einem akuten Infarkt tritt eine verstärkte Anreicherung des Kontrastmittels in diesem Bereich während der Spätphase auf, egal ob es zu einer Reperfusion gekommen ist (10, 20, 27, 28, 34, 41, 42, 49, 50) oder nicht (10, 32, 40, 49, 52). Anhand des Ausmaßes der Anreicherung kann eine relativ exakte Aussage über die Prognose der nächsten 2 Jahre getroffen werden (57). Eine Einschränkung der Pumpfunktion des linken Ventrikels, die aufgrund eines akuten Infarktes auftritt, muss keine irreversible Beeinträchtigung darstellen, da die Kontraktilität des Myokards nach der Reperfusion in der Regel verbessert werden kann. (38). Wie Studien gezeigt haben, profitieren die Patienten am meisten von einer Revaskularisation, die zwar ein dysfunktionales, aber dennoch vitales Myokard aufweisen (40). Allerdings muss an dieser Stelle einschränkend erwähnt werden, dass sich die Gadolinium verstärkte Magnetresonanztomographie nur für den akuten Infarkt etablieren konnte. Für andere Veränderungen, wie die ödematösen Areale um akut infarzierte Regionen, müssen in weiteren Studien erst noch erwiesen werden, ob es zu einer signifikanten Kontrastmittelanreicherung und einer daraus resultierenden klinischen Verwertbarkeit kommt, oder nicht (21).

12 8 Im Tierversuch konnte gezeigt werden, dass sich infarziertes Myokard doppelt so signalreich darstellt wie normales, umliegendes Gewebe und sich der Kontrastunterschied nach Kontrastmittelgabe noch einmal verfünffacht (45). Außerdem kann diese Technik verwendet werden, um das Ausmaß der transmuralen Ausdehnung zu quantifizieren und reversible Schädigungen von irreversiblen abzugrenzen, unabhängig von der Größe des geschädigten Areals, des Alters des Infarktes oder dem Status der Reperfusion (21). Lange Zeit war der Goldstandard hierfür die Untersuchung mittels Positronenemissionstomographie (PET), die die Quantifizierung der Myokardperfusion unter Messung des Glucosestoffwechsels ermittelte (53). Anhand dieser Methode konnte nachgewiesen werden, dass das Ausmaß der Verbesserung der Kontraktilität des Myokards nach Revaskularisierung sowohl mit der kurzfristigen (16) als auch der langfristigen (12, 14) Prognose korreliert (12, 47). Klein et al. konnten in ihrer Untersuchung nachweisen, dass die CMR für den Nachweis von chronischer koronarer Herzerkrankung (KHK) und stark reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) der Positronenemissionstomographie (PET) mindestens ebenbürtig ist, bei gleichzeitig geringerer Belastung für den Patienten (23) und dass das CMR in der Lage ist geschädigtes Myokard aufzuzeigen (21), welches sich auch nach erfolgter Revaskularisierung nicht mehr vollständig erholen wird (22). 2.3 Zielsetzung der Arbeit Zielsetzung dieser Arbeit war herauszufinden, welche CMR-Technik, bzw. welche CMR Parameter einen festen Vorhersagewert für die Beurteilung der kardialen Prognose in einer homogenen Gruppe von Patienten nach einem ersten ST Hebungsinfarkt (STEMI) nach Reperfusion mittels perkutaner coronarer Intervention (PCI) beweist.

13 9 3. Methoden: 3.1 Patientenkollektiv/ Aufbau der Studie In der vorliegenden Studie wurden prospektiv 155 Patienten eingeschlossen, welche in der kardiologischen Universitätsklinik Erlangen (II. Medizinische Klinik) mit einem Erstereignis eines ST Hebungsinfarkts (STEMI) von Juli 2004 bis Dezember 2005 behandelt wurden. 7 Patienten mussten von der kardiovaskulären Magnetresonanztomographie (CMR) wegen Kontraindikationen ausgeschlossen werden. 5 Patienten hatten ein MRTinkompatibles Implantat und zwei eine schwere Klaustrophobie. Das CMR wurde 4,3 ± 1,8 Tage (Intervall 2-8) nach reperfundierten STEMI durchgeführt. Eine Überprüfung der Indikation erfolgte vor der CMR Untersuchung durch eine ausführliche Anamnese mittels Patientengespräch und durch Studie der Krankengeschichte. Das Protokoll wurde von der Ethikkommission gebilligt. Alle Patienten wurden vorher über das Ziel der Studie und den Zweck der Untersuchungen aufgeklärt. 3.2 Koronarangiographie/Perkutane Intervention Die Koronarangiographie verfolgt in erster Linie zwei Ziele. Zum einen soll die Diagnose einer stenosierenden koronaren Herzerkrankung gesichert (oder ausgeschlossen) und deren Ausmaß quantifiziert werden. Des Weiteren kann die Funktion des linken Ventrikels beurteilt und bei Bedarf die Therapie in der gleichen Sitzung mittels perkutaner coronarer Intervention (PCI) durchgeführt werden. Die während der Untersuchung darstellbaren Stenosen werden anhand der prozentualen Reduktion des Lumendurchmessers kategorisiert. Eine Einengung kleiner 50% wird als geringgradig, eine 51 75%ige als mittelgradige und eine über 75%ige Einengung als hochgradig bezeichnet. Abhängig davon wie viele Arterien betroffen sind spricht man des Weiteren von einer 1-, 2-, oder 3 Gefäßerkrankung.

14 10 Die Beurteilung der Durchblutung der IRA (Arterie, welche durch den Infarkt betroffen ist) erfolgte während der Koronarangiographie standardmäßig nach der TIMI-Klassifikation (Thrombolysis in myocardial Infarction Klassifikation) (48). Hier wird der Koronarfluss im Umfeld eines Gefäßverschlusses oder einer Stenose beschrieben. Jeder Patient, der in unsere Studie eingeschlossen wurde, wurde nach Eintreffen in unserer Notfallambulanz schnellstmöglich einer Koronarangiographie mit anschließender interventioneller Behandlung der Ursache des Myokardinfarktes zugeführt. Die Reperfusion der durch den Infarkt-betroffenen Arterie (IRA) wurde durch perkutane coronare Intervention (PCI) und nach dem klinischen Protokoll mit Implantation eines Stents und Gabe von IIb/IIIa-Inhibitoren therapiert. Während der Procedere wurde ermittelt, welche Gefäße eine Stenose/einen Verschluss aufwiesen und welches Ausmaß diese hatten. 3.3 Kardiale Magnetresonanztomographie (CMR)/ Protokoll CMR Die Patienten wurden in Rückenlage unter Verwendung eines 1,5 T Scanners untersucht (Sonata oder Avanto, Siemens, Erlangen, Deutschland). Das CMR ist ausgestattet mit einem schnellen Gradienten (maximale Amplitude, 40 mt/m, die maximale Anstiegsgeschwindigkeit, 200 T/m/s) und einer Phased- Array- Empfangsspule. Die Aufnahmen wurden in Atemanhaltetechnik durchgeführt und waren EKGgetriggert. Cine Bilder wurden in der kurzen Achse angefertigt. Die Ansichten für den linken Ventrikel (LV) und die zusätzlichen 3-Achsen-Ansichten mit einer steady-state-free-precession Sequenz (TR/TE: 3.0/1.5 ms); Schichtdicke: 6 mm; räumliche Auflösung: 2,3 x 1,4 mm²; Flipwinkel: 60 (9). Im Folgenden wurde die Perfusionsbildgebung mit einem Kontrastmittel Injektion von 0,05 mmol/kg Gadopentetatdimeglumin (Magnevist, Schering, Berlin, Deutschland) mit einer Rate von 5 ml/s in 4 parallelen kurzen Achsen über den linken Ventrikel mit Hilfe einer segmentierten Turbo FLASH Sequenz (90 Präpuls, TR/TE-time: 3,0/1,1 ms; Schichtdicke: 6 mm; 3,1 x 1,8 bis 2,5 mm²;

15 11 Flipwinkel: 60 ) dargestellt (39). Schließlich wurden Spätaufnahme- Bilder 10 bis 15 Minuten nach der zusätzlichen Kontrastmittelinjektion (0,10 mmol/kg ) mit Hilfe einer segmentierten Inversion- Recovery-Turbo-FLASH-Sequenz akquiriert (TR/TE: 8.0/4.0 ms). Schichtdicke: 6mm; räumliche Auflösung: 1,9 x 1,4 mm2; Flipwinkel: 20 ; Inversion-Zeit: 220 bis 360 ms) (24), dies in den gleichen Schnittebenen wie für die Cine-Studien (Abbildung 1). Zur CMR Bildanalyse wurden alle Bilder off-line ausgewertet und mit Hilfe des Public Domain Programms NIH Image (Version 1.62; US National Institutes of Health, erhältlich bei rsb.info.nih.gov/nih-image) analysiert. Die Auswurffraktion (EF) und die linksventrikuläre (LV) Masse wurden, wie zuvor beschrieben, bestimmt (45). Aus der Perfusionsbildgebung wurde die Größe des Perfusionsdefekts, welche für das Ausmaß der mikrovaskulären Obstruktion (MO) steht, durch Planimetrie ausgemessen, wie vorher bereits beschrieben (29). Hierbei wurde der Perfusionsdefekt manuell abgegrenzt und ausgemessen. Das Ausmaß der mikrovaskulären Obstrukrion (MO) wurde als Prozentsatz (MO%) der gesamten linksventrikulären Masse (Abb. 1) normiert. Die Infarktgröße (IS) wurde aus den late enhancement Bildern quantifiziert und entsprechend als Prozentsatz normiert (IS%) (45). Die CMR Bilder wurden unabhängig voneinander und geblindet analysiert. Die auswertenden Betrachter waren ohne Kenntnis der klinischen und angiographischen Daten.

16 12 Abbildung 1a) Abbildung 1b) Bestimmung der mikrovaskulären Obstruktion mittels first-pass Bildgebung (1a) und der Infarktgröße mittels delayed enhancement Bildgebung (1b) bei einem Patienten

17 13 nach transmuralem inferioren Myokardinfarkt. Zu beachten ist, dass das Ausmaß der mikrovaskulären Obstruktion in der first-pass Bildgebung (1a: weiße Kontur) das Ausmaß der Infarktgröße in der delayed enhancement Bildgebung (1b: weiße Kontur) übersteigt. 3.4 Follow- up Erhebung Die Patienten wurden anhand eines standardisierten Fragebogens nach dem Auftreten von schwerwiegenden kardialen Ereignisse (MACE) befragt (Abb 2). Der Follow-up Interviewer hatte keine Kenntnis von den Ergebnissen der CMR Untersuchungen. Als schwerwiegende kardiale Ereignisse (MACE) wurden kardialer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt und erneute Krankenhausaufnahmen bei kardialer Dekompensation definiert. 3.5 Statistik Die kontinuierlichen Daten wurden als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben und mittels t-test oder Mann-Whitney-U-Test verglichen. Proportionen wurden anhand der Chi-Quadrat-Statistik verglichen, der exakte Test nach Fisher wurde, wenn erforderlich, verwendet. Die Überlebens Kurven wurden mit der Kaplan- Meier-Methode berechnet und mit dem Log-Rank-Test verglichen. Die Assoziation der Variablen mit MACE wurde mit dem Cox Proportional Hazard Regression Modell mittels schrittweiser Variablen-Selektion ermittelt. Die Variablen mit einem p-wert 0,1 in dem univariablen Cox Modell wurden in den Variablen-Selektions Prozess eingeschlossen und die klinisch relevanten Variablen EF und Infarktgröße wurden manuell eingefügt. Hazard Ratios mit dem entsprechenden 95%- Konfidenzintervall wurden berechnet. Der inkrementelle prognostische Wert des Ausmaß der mikrovaskulären Obstruktion wurde durch eine Devianz Analyse 2er Cox-Modellen ermittelt, davon enthielt eines nicht das Ausmaß der mikrovaskulären Obstruktion. Statistische Signifikanz wurde als p <0,05 betrachtet. Alle statistischen Analysen wurden mit R: A Language and Environment for Statistical Computing (V , R Development Core Team, Vienna, Austria, 2011, available at R- project.org/) durchgeführt.

18 14 4. Ergebnisse 4.1 Patienten Daten 148 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen. Nach primärer PTCA mit Reperfusion wurde das CMR innerhalb von 3,1 ± 1,6 Tagen (range 2-5) durchgeführt. Das mediane Follow-up erfolgte innerhalb von 4,1 Jahren (range von 1,9 bis 5,8). 70 (47,3%) Patienten zeigten das Auftreten einer mikrovaskulären Obstruktion (MO). Bei 78 (52,7%) Patienten konnte keine MO nachgewiesen werden. Die baseline Parameter, die CMR Ergebnisse und ihre Beziehung zum Auftreten einer MO sind in Tabelle 1 dargestellt.

19 15 Tabelle 1 Alle Patienten (n=148) MO (0) (n=78) MO (+) (n=70) P-Wert Alter 58.7 ± ± ± Geschlecht, weibl., n (%) Creatinkinase max. (mg/dl) 3050 ± ± ± 2780 < Risikofaktoren, n (%) Hypertonie Diabetes mellitus Hyperlipoproteinaemie Familiäre Disposition Raucher Angiographische Ergebnisse, n (%) KHK, Gefässe TIMI pre TIMI post CMR Ergebnisse EF (%) 45.2 ± ± ± 9.0 < Infarktgröße (%) 15.3 ± ± ± 9.5 < KHK = Ausmaß der Gefäßerkrankung, CMR = cardiovascular magnetic resonance, EF = Ejektionsfraktion, MO = Mikrovaskuläre Obstruktion, TIMI flow pre/post primary percutaneous coronary intervention

20 Klinische Ereignisse Es wurden 66 schwerwiegende kardiale Folgeereignisse (MACE) beobachtet. Darunter fanden sich 23 kardiale Tode, 26 nicht-tödliche Reinfarkte, und 17 Krankenhaus-Wiederaufnahmen wegen akut dekompensierter Herzinsuffizienz. MACE traten häufiger bei Patienten auf, bei denen eine mikrovaskuläre Obstruktion (MO) nachzuweisen war [MO vs. keine MO: n = 46 (65,7%) vs. n = 20 (25,6%), p <0,001)]. In der Patientengruppe mit MO traten 17 Todesfälle auf, bei den Patienten ohne MO 6 Todesfälle (p = 0,01). Es wurden 18 nicht-tödliche Reinfarkte bei Patienten mit MO und 8 bei Patienten ohne MO nachgewiesen (p = 0,02). Wegen dekompensierter Herzinsuffizienz wurden 11 Patienten mit MO und 6 Patienten ohne MO erneut im Krankenhaus aufgenommen (p = 0,20). 4.3 Prognostischer Werte der CMR In der univariaten Analyse zeigte das Ausmaß der MO neben der Infarktgröße, der EF, Post-PCI TIMI-flow, die maximale Creatinkinase, das Geschlecht und das Ausmaß der koronaren Herzkrankheit die deutlichste Assoziation mit dem Auftreten von MACE. Tabelle 2 listet alle univariaten Prädiktoren der MACE mit p 0,1 auf.

21 17 Tabelle 2 HR CI P-Wert Geschlecht (männl.) Creatinkinase max TIMI post KHK EF < Infarktgröße < MO < KHK = Ausmaß der Gefäßerkrankung, CMR = cardiovascular magnetic resonance, EF = Ejektionsfraktion, MO = Mikrovaskuläre Obstruktion, TIMI flow pre/post primary percutaneous coronary intervention In der multivariaten Analyse etablierte sich nach der Variablen-Selektion und unter Einbeziehung der klinisch relevanten Variablen, EF und Infarktgröße, das Ausmaß der MO als stärkster Prädiktor (Tabelle 3).

22 18 Tabelle 3 HR CI P-Wert Alter Geschlecht (männl.) Creatinkinase max EF Infarktgröße MO < EF = Ejektionsfraktion, MO = Mikrovaskuläre Obstruktion Abbildung 2 zeigt die Kaplan-Meier-Kurven für Ereignis-freies Überleben stratifiziert nach EF, Infarktgröße und MO. Dabei erweist sich das Auftreten einer MO als signifikantester Prädiktor.

23 19 Abbildung 2a) Kaplan-Meier Kurve für event-free survival stratifiziert mittels der Ejektionsfraktion

24 20 Abbildung 2b) Kaplan-Meier Kurve für event-free survival stratifiziert mittels der Infarktgröße

25 21 Abbildung 2c) Kaplan-Meier Kurve für event-free survival stratifiziert mittels der mikrovaskulären Obstruktion

26 Inkrementeller prognostischer Wert der mikrovaskulären Obstruktion Um festzustellen, ob die MO einen zusätzlichen prognostischen Wert über die bereits validierten Variablen EF und Infarktgröße zeigt, wurden 2 Cox-Modelle, eines enthaltend EF und Infarktgröße, das andere EF, Infarktgröße, und zusätzlich MO, mittels einer Devianz Analyse verglichen. Hierbei resultierte ein hoch signifikanter Unterschied (p<0,0001), der demonstriert, dass die mikrovaskuläre Obstruktion zusätzliche prognostische Informationen über EF und Infarktgröße hinaus gibt.

27 23 5. Diskussion 5.1 Ergebnisse der Arbeit Aufgrund der jüngsten technologischen Fortschritte etablierte sich das CMR als ein wichtiges nicht-invasives Verfahren in der Herz-Kreislauf-Diagnostik. Innerhalb einer einzigen Untersuchung wird die linksventrikuläre Funktion, das Ausmaß sowie die Verteilung der myokardialen Fibrose bestimmt. Dies war bisher in dieser Genauigkeit und Reproduzierbarkeit in der klinischen Praxis so nicht verfügbar (44, 21, 55). In unserer Studie stellen wir nach bestem Wissen zum ersten Mal eine langfristige Überlebens Analyse einer völlig homogenen Gruppe dar, in welcher die Patienten nach einem ersten akuten Myokardinfarkt mit aktuellen Standard-Techniken behandelt und durch ein umfassendes CMR-Protokoll beurteilt wurden (sowohl die EF und als auch das Ausmaß der mikrovaskulären Obstruktion). Wir fanden in unsrer Studie heraus, dass das CMR und insbesondere die zusätzliche Messung der mikrovaskulären Obstruktion (MO) für die Bewertung der langfristigen Prognose nach einem reperfundiertem STEMI einen hohen Aussagewert hat. Neben den bereits gut erforschten Parametern wie die EF und die Infarkt-Größe korrelierte besonders die Anwesenheit und das Ausmaß der MO mit dem Auftreten von schweren kardialen Folgeereignissen (MACE) im Postinfarkt Follow- up. Wir konnten den prognostischen Wert in einer großen und homogenen Studienkohorte bestätigen und die Korrelation der MO zu harten klinischen Endpunkten darstellen. Außerdem konnten wir zeigen, dass das Ausmaß der MO zusätzliche prognostische Information über die klinisch bereits verwendeten Parameter wie die EF und Infarkt-Größe hinaus gibt. Die mikrovaskuläre Obstruktion und die Korrelation zur Prognose nach reperfundiertem Myokardinfarkt zeigte einen hohen Vorhersagewert. Die Bestimmung der mikrovaskulären Obstruktion mittels CMR hat sich für die Einstellung des akuten reperfundierten Myocardinfarkts und das Auftreten von schwerwiegenden kardialen Ereignissen (MACE) auf lange Sicht bewährt.

28 24 Auch wenn die mikrovaskuläre Obstruktion und ihr genauer Mechanismus der myokardialen Schädigung in Zusammenhang und zur Korrelation zur Prognose noch nicht vollständig verstanden wird. Ein mögliches Konzept ist, dass abnorme Leitungseigenschaften um die Myokardnarbe entscheidend sind für kreisende Erregungen (reentry Mechanismus), welche das elektrophysiologische Substrat für ventrikuläre Arrhythmien und den plötzlichem Herztod sind (36). Entsprechend wurden erste Daten durch eine Korrelation der myokardialen Schäden, welche durch das CMR dargestellt werden, und die Anfälligkeit für ventrikuläre Tachyarrhythmien gezeigt (4, 43). Ein anderes Konzept basiert auf einer reduzierten myokardialen Perfusion als Folge verschlossener Mikrogefäße. Auch wenn die dem Infarkt zugehörigen Arterie (IRA) reperfundiert worden war, kann der Myokardschaden durch die mikrovaskuläre Obstruktion und im Folgenden ein negatives linksventrikuläres Remodeling in der Post-Infarkt-Periode für den Patienten eine schlechtere Prognose aufweisen (25, 37). Basierend auf diesem Mechanismus wurde gezeigt, dass die durch das CMR ermittelte MO zur besseren Vorhersage einer funktionellen Erholung nach reperfundierten AMI als herkömmliche Parameter wie ST-Strecken Rückbildung, Myokardinfarkt blush grade und TIMI-Fluss dienen kann (31, 33). 5.2 Vergleich mit Literatur anderen Vorarbeiten Bisher haben viele Studien die EF als einen eindeutigen prognostischen Parameter nach reperfundierten akutem Myokardinfarkt (AMI) (2, 30, 6) gezeigt. Währenddessen ist die Datenlage für den prognostischen Wert von CMR messbaren irreversiblen Myokard-Schäden für die Prognose der Patienten spärlich. Erste Studien ergaben Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Heterogenität des Infarktareals und dem Outcome der Patienten nach einem AMI (57, 18, 60, 56, 5). Dabei verwendet die erste verfügbare Studie von Wu eine ältere Bildgebungs-Technik mit einem kleinen Patienten Kollektiv und nur eine mittlere Follow-up-Zeit (55), obwohl zum ersten Mal die mikrovaskuläre Obstruktion (MO) für das Auftreten zukünftiger Ereignisse als prädiktiv ermittelt wurde. Neuere Studien verwenden moderne bildgebende Verfahren, um die Infarktgröße und EF herauszufinden, um eine Beziehung zu den Ereignissen (MACE) in der Post-

29 25 Infarkt-Periode (60, 56, 5) herstellen zu können. Eine Studie von Hombach etablierte einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer MO und zukünftigen Ereignissen, aber im Gegensatz zu unseren Patientendaten war das Kollektiv heterogen wegen entweder verzögerter PCI oder sogar in einigen Fällen einer konservativen Behandlung ohne Reperfusions Therapie. Darüber hinaus wurde das Follow-up nicht nur mit harten Endpunkten durchgeführt, sondern es wurden auch wiederholte Revaskularisationen und das Auftreten von instabiler Angina pectoris mit eingeschlossen. Außerdem war das Follow-up-Intervall kurz (18). Schließlich untersucht eine aktuelle Studie von de Waha ein großes Patientenkollektiv mit akutem reperfundiertem Myocardinfarkt und fand heraus, dass die MO für schwere Folgereignisse einen hohen und genauen Vorhesagewert hat, auch wenn mit den traditionellen prognostischen Markern, wie der EF, der TIMI- Fluss oder die ST- Strecken Rückbildung als Vorhersage verglichen wurde. Im Gegensatz zu unseren Patientendaten verwendeten sie ein late Enhancement und nicht die First-pass Bildgebung, um das Vorhandensein und das Ausmaß der MO zu beurteilen (11). 5.3 Limitationen Unsere Studie hat offensichtliche Grenzen. Zunächst ist die Anzahl der Patienten noch begrenzt, um endgültige Schlussfolgerungen über die im CMR messbaren Myokardschäden für die Beurteilung der kardialen Prognose nach reperfundierten STEMI zu ziehen. Zweitens ist unsere Studie ein Single-Center Ansatz, sowohl hinsichtlich der CMR-Techniken zur Beurteilung der kardialen Prognose, als auch hinsichtlich der interventionellen Behandlung von STEMI-Patienten. Ein Multi- Center-Ansatz würde näher an ein übliches klinisches Szenario kommen. Letztendlich werden für die Beurteilung der MO durch das CMR verschiedene Methoden verwendet: die First-Pass Technik, während der Injektion von Kontrastmittel, die Technik, welche in unserer Studie verwendet wird oder die late enhancement Technik min nach Kontrastmittelinjektion. Auch wenn beide Methoden das gleiche pathophysiologische Phänomen beschreiben, besteht aktuell noch kein Konsens, welche der Techniken in der klinischen Praxis (60, 59, 11) verwendet werden sollte.

30 Schlussfolgerung Das kontrastmittelverstärkte MRT zur Beurteilung der mikrovaskulären Obstruktion beweist einen hohen prädiktiven Wert in der Prognoseabschätzung bei Patienten nach einem reperfundierten ersten STEMI. Insbesondere wurde durch das Vorhandensein und das Ausmaß der mikrovaskulären Obstruktion (MO) in Korrelation zu harten klinischen Endpunkten zusätzliche prognostische Informationen über traditionelle Marker wie die EF und die Infarktgröße hinaus gegeben.

31 27 6. Literaturverzeichnis 1. Abdel Aty H, Zagrosek A, Schulz Menger J, Taylor AJ, Messroghli D, Kumar A, Gross M, Dietz R, Friedrich MG. Delayed enhancement and T2 weighted cardiovascular magnetic resonance imaging differentiate acute from chronic myocardial infarction. Circulation 2004;109: Antman EM, Hand M, Arnstrong PW, Bates ER, Green LA, Halasyamani LK, Hochman JS, Krumholz HM, Lamas GA, Mullany CJ, Pearle DL, Sloan MA, Smith SC Jr, Anbe DT, Kushner FG, Ornato JP, Pearle DL, Sloan MA, Jacobs AK, Adams CD, Anderson JL, Buller CE, Creager MA, Ettinger SM, Halperin JL, Hunt SA, Lytle BW, Nishimura R, Page RL, Riegel B, Tarkington LG, Yancy CW 2007 focused update of the ACC/AHA 2004 guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2008;51: Atkinson DJ, Burstein D, Edelman RR. First pass cardiac perfusion evaluation with ultra fast MR imaging. Radiology. 1990;174: Bello D, Fieno DS, Kim RJ, Pereles FS, Passman R, Song G, Kadish AH, Goldberger JJ. Infarct morphology identifies patients with substrate for sustained ventricular tachycardia. J Am Coll Cardiol 2005;45: Bodi V, Sanchis J, Nunez J, Mainar L, Lopez-Lereu MP, Monmeneu JV, Rumiz E, Chaustre F, Trapero I, Husser O, Forteza MJ, Chorro FJ, Llacer A. Prognostic value of a comprehensive cardiac magnetic resonance assessment soon after a first ST-segment elevation myocardial infarction. J Am Coll Cardiol Img 2009;2:

32 28 6. Burns RJ, Gibbons RJ, Yi Q, Roberts RS, Miller TD, Schaer GL, Anderson JL, Yusuf S; CORE Study Investigators. The relationship of left ventricular ejection fraction, end-systolic volume index and infarct size to six-month mortality after hospital discharge following myocardial infarction treated by thrombolysis. J Am Coll Cardiol 2002;39: Buxton AE. Identifying the high risk patient with coronary artery disease is ejection fraction all you need? J Cardiovasc Electrophysiol 2005;16(suppl 1):S25-S Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine Petter Libby, Robert O. Bonow, Douglas L. Mann, Douglas P. Zipes. Eight Edition Saunders 9. Carr JCC, Simonetti O, Bundy J., Li D, Pereles S, Finn JP. Cine MR angiography of the heart with segmented true fast imaging with steady-state precession. Radiology 2001;219: De Roos A, van Rossum AC, van der Wall EE, Postema S, Doornbos J, Matheijssen Naa, van Dijkman PRM, Visser FC, van Voorthuisen AE. Reperfused and non-reperfused myocardial infarction: diagnostic potential of Gd - DTPA- enhanced MR imaging. Radiology 1989;172: De Waha S, Desch S, Eitel I, Fuernau G, Zachrau J, Leuschner A, Gutberlet M, Schuler G, Thiele H. Impact of early vs. late microvascular obstruction assessed by magnetic resonance imaging on long-term outcome after STelevation myocardial infarction: a comparison with traditional prognostic markers. Eur Heart J 2010;31: Di Carli MF, Asgarzadie F, Schelbert HR, Brunken RC, Laks H, Phelps ME, Maddahi J. Quantitative relation between myocardial viability and

33 29 improvement in heart failure symptoms after revascularization in patients with ischemic cardiomyopathy. Circulation. 1995; 92: Eichstaedt HW, Felix R, Danne O, Dougherty FC, Schmutzler H. Imaging of acute myocardial infarction by magnetic resonance tomography (MRT) using the paramagnetic relaxation substance gadolinium DTPA. Cardiovas Drugs Ther 1989;3: Eitzman D, al-aouar Z, Kanter HL, vom Dahl J, Kirsh M, Deeb GM, Schwaiger M. Clinical outcome of patients with advanced coronary artery disease after viability studies with positron emission tomography. J Am Coll Cardiol. 1992;20: Finn AV, Antman EM. Images in clinical medicine. Isolated right ventricular infarction. N Engl J Med 2003; 349: Haas F, Haehnel CJ, Picker W, Nekolla S, Martinoff S, Meisner H, Schwaiger M. Preoperative positron emission tomographic viability assessment and perioperative and postoperative risk in patients with advanced ischemic heart disease. J Am Coll Cardiol. 1997;30: Holman ER, van Jonbergen HP, van Dijkman PR, van der Laarse A, de Roos A, van der Wall EE. Comparison of magnetiv resonance imaging studies with enzymatic indexes of myocardial necrosis for quantification of myocardial infarct size. Am J Cardiol 1993; 71: Hombach V, Grebe O, Merkle N, Waldenmaier S, Höher M, Kochs M, Wöhrle J, Kestler HA. Sequelae of acute myocardial infarction regarding cardiac structure and function and their prognostic significance as assessed by magnetic resonance imaging. Eur Heart J 2005;26:

34 Ibrahim T, Schwaiger M, Schomig A,. Images in cardiovascular medicine. Assessment of isolated right ventricular myocardial infarction by magnetic resonance imaging. Circulation 2006;113:e Judd RM, Lugo-Olivieri CH, Arai M, Kondo T, Croisille P, Lima JAC, Mohan V, Becker LC, Zerhouni EA. Physiological basis of myocardial contrast enhancement in fast magnetic resonance images of 2-day-old reperfused canine infarcts. Circulation 1995;92: Kim RJ, Fieno DS, Parrish TB, Harris K, Chen EL, Simonetti O, Bundy J, Finn JP, Klocke FJ, Judd RM. Relationship of MRI delayed contrast enhancement to irreversible injury, infarct age, and contractile function. Circulation 1999;100: Kim RJ, Wu E, Rafael A, Chen EL, Parker MA, Simonetti O, Klocke FJ, Bonow RO, Judd RM. The use of contrast enhanced magnetic resonance imaging to identify reversible myocardial dysfunction. N Engl J Med 2000; 343: Klein C, Nekolla SG, Bengel FM, Momose M, Sammer A, Haas F, Schnackenburg B, Delius W, Mudra H, Wolfram D, Schwaiger M. Assessment of myocardial viability with contrast enhanced magnetic resonance imaging: comparison with positron emission tomography. Circulation 2002; 105: Klem I, Heitner JF, Shah DJ, Sketch MH Jr, Behar V, Weinsaft J, Cawley P, Parker M, Elliott M, Judd RM, Kim RJ. Improved detection of coronary artery disease by stress perfusion cardiovascular magnetic resonance with the use of delayed enhancement infarction Imaging. J Am Coll Cardiol 2006;47:

35 Kloner RA, Ganote CE, Jennings RB. The "no-reflow" phenomenon after temporary coronary occlusion in the dog. J Clin Invest 1974;54: Kwong RY, Schussheim AE, Rekhraj S, Aletras AH, Geller N, Davis J, Christian TF, Balaban RS, Arai AE. Detecting acute coronary syndrome in the emergency department with cardiac magnetic resonance imaging. Circulation 2003; 107: Lima JA, Judd RM, Bazille A, Schulman SP, Atalar E, Zerhouni EA. Regional heterogenity of human myocardial infarcts demonstrated by contrast-enhanced MRI: potential mechanisms. Circulation 1995;92: McNamara MT, Tscholakoff D, Revel D, Soulen R, Schechtmann N, Botvinick E, Higgins CB. Differentiation of reversible and irreversible myocardial injury by MR imaging with and without gadolinium DTPA. Radiology 1986;158: Mahrholdt H, Wagner A, Holly TA, Elliott MD, Bonow RO, Kim RJ, Judd RM. Reproducibility of chronic infarct size measurement by contrastenhanced magnetic resonance imaging. Circulation 2002;106: Moss AJ, Zareba W, Hall WJ, Klein H, Wilber DJ, Cannom DS, Daubert JP, Higgins SL, Brown MW, Andrews ML. Prophylactic implantation of a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2002;346: Nijveldt R, Beek AM, Hirsch A, Stoel MG, Hofman MB, Umans VA, Algra PR, Twisk JW, van Rossum AC. Functional recovery after myocardial infarction: comparison between angiography, electrocardiography, and cardiovascular magnetic resonance measures of microvascular injury. J Am Coll Cardiol 2008;52:

36 Nishimura T, Yamada Y, Hayashi M, Kozuka T, Nakatani T, Noda H, Takano H. Determination of infarct size of acute myocardial infarction in dogs by magnetic resonance imaging and gadolinium DTPA. Am J Physiol Imaging. 1989;4: Orn S, Manhenke C, Greve OJ, Larsen AI, Bonarjee VV, Edvardsen T, Dickstein K. Microvascular obstruction is a major determinant of infarct healing and subsequent left ventricular remodelling following primary percutaneous coronary intervention. Eur Heart J 2009;30: Peshock RM, Malloy CR, Buja LM, Nunnally RL, Parkey RW, Willerson JT. Magnetic resonance imaging of acute myocardial infarction. Circulation 1986;74: Plein S, Greenwood JP, Ridgway JP, Cranny G, Ball SG, Sivananthan MU. Assessment of non - ST - segment elevation acute coronary syndromes with cardiac magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol 2004;44: Pogwizd SM, Coronel R, Saffitz JE, Corr PB, Cox JL, Cain ME. Reentrant and focal mechanisms underlying ventricular tachycardia in the human heart. Circulation 1992;86: Raffelmann T, Kloner RA. The "no-reflow" phenomenon: basic science and clinical correlates. Heart 2002;87: Rahimtoola SH. The hibernating myocardium. Am Heart J. 1989;117: Regenfus M, Schlundt C, von Erffa J, Schmidt M, Reulbach U, Kuwert T, Daniel WG, Schmid M. Head-to-head comparison of contrast-enhanced cardiovascular magnetic resonance and 201Thallium single photon emission computed tomography for prediction of reversible left ventricular dysfunction

37 33 in chronic ischemic heart disease. Int J Cardiovasc Imaging 2011 Aug 28. [Epub ahead of print] (DOI: /s z) 40. Rehr RB, Peshock RM, Malloy CR, Keller AM, Parkey RW, Buja LM, Nunnally RL, Willerson JT. Improved in vivo magnetic resonance imaging of acute myocardial infarction after intravenous paramagnetic contrast agent administration. Am J Cardiol. 1986;57: Saeed M, Wendland MF, Takehara Y, Masui T, Higgins CB, Reperfusion and irreversible myocardial injury. Radiology. 1992;182: Schaefer S, Malloy CR, Katz J, Parkey RW, Buja LM, Willerson JT, Peshock RM. Gadolinium DTPA enhanced nuclear magnetic resonance imaging of reperfused myocardium. J Am Coll Cardiol. 1988;12: Schmidt A, Azevedo CF, Cheng A, Gupta SN, Bluemke DA, Foo TK, Gerstenblith G, Weiss RG, Marbán E, Tomaselli GF, Lima JA, Wu KC. Infarct tissue heterogeneity by magnetic resonance imaging identifies enhanced cardiac arrhythmia susceptibility in patients with left ventricular dysfunction. Circulation 2007;115: Schuijf JD, Poldermans D, Shaw LJ, Jukema JW, Lamb HJ, de Roos A, Wijns W, van der Wall EE, Bax JJ. Diagnostic and prognostic value of noninvasive imaging in known or suspected coronary artery disease. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006;33: Simonetti OP, Kim RJ, Fieno DS, Hillenbrand HB, Wu E, Bundy JM, Finn JP, Judd RM. An improved MR imaging technique for the visualization of myocardial infarction. Radiology 2001;218: Solomon SD, Zelekofske S, Mc Murray JJ, Finn PV, Velazquez E, Ertl G, Harsanyi A, Rouleau JL, Maggioni A, Kober L, White H, Van de Werf F, Pieper K, Califf RM, Pfeffer MA. Sudden death in patients with myocardial

38 34 infarction and left ventricular dysfunction, heart failure, or both. N Eng J Med 2005;352: Tillisch J, Brunken R, Marshall R, Schwaiger M, Mandelkern M, Phelps M, Schelbert H. Reversibility of cardiac wall-motion abnormalities predicted by positron tomography. N Engl J Med. 1986;214: TIMI Study Group. The thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) trial. phase I findings. N Engl J Med 1985;312: Van der Wall EE, van Dijkman PRM, de Roos A, Doornbos J, van der Laarse A, Manger Cats V, van Voorthuisen AE, Matheijssen NAA, Bruschke AVG. Diagnostic significance of gadolinium DTPA (diethylenetriamine pentaacetic acid) enhanced magnetic resonance imaging in thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. Br Heart J. 1990;63: Van Rossum AC, Visser FC, Van Eenige MJ, Sprenger M, Valk J, Verheugt FW, Roos JP. Value of gadolinium-diethylene-triamine pentaacetic acid dynamics in magnetic resonance imaging of acute myocardial infarction with occluded and reperfused coronary arteries after thrombolysis. Am J Cardiol 1990;65: Wagner A, Mahrholdt H, Holly TA, Elliott MD, Regenfus M, Parker M, Klocke FJ, Bonow RO, Kim RJ, Judd RM. Contrast enhanced MRI and routine single photon emission computed tomography (SPECT) perfusion imaging for detection of subendocordial myocardial infarcts: an imaging study. Lancet 2003;361: Wesby GE, Higgins CB, McNamara MT, Engelstad BL, Lipton MJ, Sievers R, Ehman RL, Lovin J, Brasch RC. Effect of Gadolinium DTPA on the magnetic relaxation times on normal and infarcted myocardium. Radiology 1984;15:

39 Wijns W, Vatner SF, Camici PG. Hibernating myocardium. N Engl J Med. 1998;339: Wilke N, Simm C, Zhang J, Ellerman J, Ya X, Merkle H, Path G, Ludemann H, Bache RJ, Ugurbil K. Contrast enhanced first pass myocardial perfusion imaging Reason Med. 1993;28: Wu E, Judd RM, Vargas JD, Klocke FJ, Bonow RO, Kim RJ. Visualization of presence, location, and transmural extent of healed Q-wave and non-qwave myocardial infarction. Lancet 2001;357: Wu E, Ortiz TJ, Tejedor P, Lee DC, Bucciarelli-Ducci C, Kansal P, Carr JC, Holly TA, Lloyd-Jones D, Klocke FJ, Bonow RO. Infarct size by contrast enhanced cardiac magnetic resonance is a stronger predictor of outcomes than left ventricular ejection fraction of end-systolic volume index: prospective cohort study. Heart 2008;94: Wu KC, Zerhouni EA, Judd RN, Lugo-Olivieri CH, Barouch LA, Schulman SP, Blumenthal RS, Lima JA. Prognostic significance of microvascular obstruction by magnetic resonance imaging in patients with acute myocardial infarction. Circulation 1998;97: Yan A., Shane A., Brown K., Gupta S., Chan C., Luu T., Carli M., Reynolds H., Stevenson W., Kwong R.. Characterization of the Peri- Infarct zone by Contrast- Enhanced Cardiac magnet Resonance Imaging Is a Powerful Predictor of Post Myocardial Infarction Mortality. Circulation 2006; 114: Yan AT, Gibson CM, Larose E, Anavekar NS, Tsang S, Solomon SD, Reynolds G, Kwong RY. Characterization of microvascular dysfunction after acute myocardial infarction by cardiovascular magnetic resonance first-pass

40 36 perfusion and late gadolinium enhancement imaging. J Cardiovasc Magn Res 2006;8;

41 37 7. Abkürzungsverzeichnis AMI: CK: CMR: EF: IRA: IS: KHK: LVEF: MACE: MO: PET: PCI: STEMI: Akuter Myokardinfarkt Creatininkinase Kardiovaskuläre Magnetresonanztomographie Ejektionsfraktion Arterie, welche durch den Infarkt betroffen ist Infarktgröße Koronare Herzkrankheit Linksventrikuläre Auswurffraktion Schwerwiegende kardiale Folgeereignisse/ major adverse cardiac events Mikrovaskuläre Obstruktion Positronenemmisionstomographie Perkutane coronare Intervention (PCI) ST Hebungsinfarkt TIMI Klassifikation: Thrombolysis in myocardial Infarction Klassifikation

42 38 Ehrenwörtliche Erklärung Ich erkläre hiermit ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig angefertigt habe; die aus fremden Quellen übernommenen Gedanken sind als solche kenntlich gemacht. Die Arbeit wurde bisher keiner anderen Prüfungsbehörde vorgelegt und auch noch nicht veröffentlicht. Nürnberg, Mai 2012 Carolin Schönegger

43 39 8. Danksagung Ich möchte mich bei Herrn Prof. Dr. med. W. G. Daniel für die freundliche Überlassung des Themas und die allseitige Unterstützung bedanken. Mein besonderer Dank gilt meinen Betreuern, Herrn Dr. med. M. Regenfus und Herrn Dr. med. M. Schmid, die während der gesamten Zeit stets mit Ratschlag, Hilfestellung und unendlicher Geduld zur Verfügung standen. Mein Dank gilt zudem meinem Ehemann Philipp Schönegger, der während meines gesamten Studiums und beruflichen Weiterbildung meinen großen und kleinen Nöten immer mit großem Verständnis begegnete.

44 40 9. Lebenslauf Carolin Annelie Schönegger, geb. Stingl Persönliche Daten: Geb.: 21 April 1979 in Nürnberg Familienstand: verheiratet mit Philipp Schönegger, geb Kinder: 1 Tochter, Charlotte, geb Staatsangehörigkeit: deutsch Bekenntnis: evangelisch Eltern: Dr. med. Jürgen Stingl, Internist, geb Renate Stingl, MTA i.r., geb Geschwister: Dr. med. Doris Zink, geb Jörg Stingl, geb Ralf Stingl, geb Christine Stingl, geb Schulbildung: 06/1998 Abitur am Melanchthon Gymnasium Nürnberg Note 2,8 Hochschulbildung: 11/ /1999 Studium der Humanmedizin an der Martin-Luther Universität Halle-Wittenberg ab 11/1999 Studienortwechsel an die Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg 04/2002 Physikum, Note: 3,0 03/ Staatsexamen, Note: 3 03/ Staatexamen, Note: 2,33 04/ / Tertial PJ Anästhesie, Uniklinikum Erlangen 08/ / Tertial PJ Innere Medizin, IV. Med. Klinik Nephrologie, Klinikum Nürnberg Süd 11/ / Tertial PJ Chirurgie, KH Martha Maria, Nürnberg 05/ Staatsexamen mit Erhalt der Approbation Note: 2

45 41 Berufliche Weiterbildung: 07/ /2008 Assistenzärztin Medizinische Klinik Prof. Dr. Pichl, Theresienkrankenhaus Nürnberg, 12/ /2009 Assistenzärztin Medizinische Klinik 1 für Notfall- und Intensivmedizin Prof. Dr. Christ, Klinikum Nürnberg 12/ /2011 Assistenzärztin Medizinische Klinik 6 für Gastroenterologie Dr. Muschweck, Klinikum Nürnberg 02/ /2011 Mutterschutz und Elternzeit Seit 10/2011 Assistenzärztin Medizinische Klinik 6 für Gastroenterologie Dr. Muschweck, Klinikum Nürnberg