Spezielle Infektionsimmunologie

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1 Grundlagen der Immunologie 5. Semester - Dienstags Uhr Ruhr-Universität Bochum, HMA 20 Spezielle Infektionsimmunologie Albrecht Bufe Motto der heutigen Vorlesung Immer schön das Gleichgewicht halten 1

2 TUBERKULOSE Robert K. im Gespräch mit einem Tuberkelkbakterium Bochum

3 Inzidenz der Tuberkulose in der BRD Inzidenz/ Einwohner Magdorf, K et al. In Rieger: Pädiatrische Pneumologie Springer 1999 Haas WH et al. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:

4 Die Tuberkelosebakterien gelangen durch Inhalation des Hustenaerosols eines infektiösen Patienten innerhalb kleinster Tröpfchen (sogenannte dropletnuclei ) in die Alveolen (aerogene Infektion). Makrophagen in der Lunge Tuberkulosebakterien APZ Phagosome T-Zell-Peptide MHC-Moleküle T-Zelle 4

5 T-Zell-Antwort und Makrophagenaktivierung CD4/Th1 TNF-α, IFN-γ IL-12 Mykobakterium Tuberkulose CD8 Zellen bei der Tuberkulose CD4/Th1 CD8/Tc1 IL-12 TNF-α, IFN-γ Perforin 1 Granzym Fas-Ligand Mykobakterium Tuberkulose 5

6 Reaktive Sauerstoff/Stickstoffintermediate phox Phagozyten NADPH-Oxidase inos Induzierbare Stickstoffoxidsynthase ( a ) Reaktive Sauerstoff- (ROI) und Stickstoffintermediate (RNI) aktivieren Phagozyten NADPH- Oxidase (phox) und induzierbare Stickstoffoxidsynthase (inos). inos mehr als phox inhibieren TBB- Wachstum. ( C ): genannte Gene und Substanzen für Enzyme, Enzyminhibitoren aus den Bakterien verhindern Wachstumshemmung und Zerstörung der Bakterien. Raupach,B. and S.H.E. Kaufmann. Current Opinion in Immunology 2001, 13: Phagozytose der Tuberkelbakterien Ulrichs T and Kaufmann SHE. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:

7 Flynn, J. and J.D. Ernst. Current Opinion in Immunology 2000, 12: Granulombildung Ulrichs T and Kaufmann SHE. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:

8 Histologie eines Lungenabschnitts mit den Zeichen der Bildung von tuberkulösen Granulomen Immunologischer Kreislauf der Tuberkuloseinfektion Ulrichs T and Kaufmann SHE. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:

9 LK LK Erguß P L Unkomplizierte Form der TB: 1. Primärkomplex mit: - P Primärherd - L Lymphangitis - LK regionalem LK 2. Paratracheale LK-TB 3. Bronchial-LK-TB Komplizierte Form der TB: Bronchiale Kompression durch LK LK Komplizierte Form der TB: Pleuritis tuberkulosa LK Komplizierte Form der TB: LK Einbruch mit Segmentatelektase Postprimäre TB (Erwachsene): Aussaat über Lungenkreislauf mit Spitzenherd od. Kaverne Komplizierte Form der TB: Miliar-TB, dissiminierte hämatogene Streuung Diagnose der Tuberkulose Anamnese (Begegnung mit offener Tuberkulose, nicht geimpft) Röntgenbild (Primärkomplex, Miliartuberkulose) Tuberkulinhauttest Nachweis von TBB in Kultur (Löwenstein-Jensen und Middlebrook Agar, 4-6 Wo. Flüssigkultur: Bactec-System mit Middlebrook-7H12-Medium) Molekularbiologische Diagnose mit PCR Serologie? 9

10 Miliartuberkulose Primärkomplex Hauttestung bei Tuberkulose 10

11 Gereinigtes Tuberkulin Pos. Reaktion = Induration > 5mm Tuberkulin Antigengemisch von Tuberkuloproteinen, die aus Überständen von TB-Kulturen durch fraktionierte Fällung gewonnen werden. GT = gereinigtes Tuberkulin 11

12 Intrakutantest nach Mendel-Mantoux FRÜHER: Gereinigtes Trockentuberkulin (Chiron Behring 1 TE; 10 TE; 100 TE [TE = Tuberkulineinheit] ) HEUTE: 2 Tuberkulineinheiten (TE oder TU) gereinigters Tuberkulin (2TU RT23, Staatliches Seruminstitut Kopenhagen), das entspricht der früheren GT10 Dosis. Typ-IV Hypersensitivität (Spätreaktion) IFN-γ, Chemokine, TNF-α, IL-3, GM-CSF Zytokine TNF-Rezeptor CD40 Lokale Entzündungsreaktion Antigenspezifische Th1-Zellen 12

13 Beispiel: QuantiFERON-TB Gold In-Tube Jeweils 1 ml heparinisiertes Vollblut in ein Röhrchen mit und eins ohne Tb7.7 (Tuberkulinextrakt) Std. Inkubation bei 37 C. Bestimmung des Interferon-γ im Überstand. Erhöhung des IFN-γ spricht für Infektion (Nachweis aktivierbarer T-Zellen) Sensitivität des IFN-γ Test höher als TST (tuberculin skin test) Zusammenfassung Lyse des Pathogens Persistenz und Granulom Apoptose der APZ Aktive Tuberkulose Dissemination Reaktivierung Transmission Granulom, Starke T-Zell- Immunität Spätreaktion der Haut 13

14 Sepsis Blutvergiftung Massive Bakteriämie 14

15 15

16 Patientin mit schwerer Cellulitis Ursachen der Sepsis: -Trauma, Behandlung auf der Intensivstation -Systemerkrankung und lokale Infektion -Chronisch-lokale Entzündungen der Haut und Schleimhäute mit endotoxinhaltigen Keimen LPS IL-1 IL-8 TNF-α IL-6 IL-12 16

17 TNF-α Lokale Effekte Gefäßerweiterung, Flüssigkeitseinstrom Lokale Entzündungsreaktion Adhäsion von Blutplättchen, Verschluß der Blutgefäße Systemische Effekte Gefäßerweiterung, Ödem, Hypotonie Systemische Entzündungsreaktion, erst Neutropenie, dann Neutophilie Intravasale Blutgerinnung, Multiorganversagen Die TNF-α knock out Maus bekommt keine Sepsis Frühe Ereignisse in der Sepsis LPS IL-1 Neutrophile Monozyten Adhäsion TNF-α IL-8 TNF, IL-1, 6, 8, 10, 12 Platelet aktivierender Faktor Prostaglandine O2 & NO Radikale Proteasen Bradikinine Thrombus Erys Leakage Ödem, Blutung 17

18 Schock, intravasale Gerinnung und Einblutungen Purpura mit septischen Absiedlungen Masern Bochum

19 Alters- und Geschlechtsverteilung der Maserninfektionen in NRW Quelle: lögd, NRW RNA-virus surface molecules 19

20 Primary transcription and translation Replication Transfection Fusion Life circle of a respiratory virus Attachment Production of virus Release of particles (Lysis of cells) RNA-virus 20

21 Pathogenese Primäre Infektion der Epithelzellen im Respirationstrakt, 9-11 Tage Inkubation Infektion der Monozyten und Vermehrung vermutlich in den Lymphknoten und der Milz Virämie, Transport in Monozyten, Infektion der Haut und des ganzen Körpers. Verlauf mit zwei Fiebergipfeln 21

22 Grobfleckiges Exanthem Das Exanthem beginnt 13 Tage nach Infektion hinter dem Ohr, verbreitet sich über das Gesicht, den Stamm und schließlich über die Beine und Arme. Es ist zunächst wegdrückbar, später konfluierend. Kopliksche Flecken HENRY K., , Kinderarzt, New York Immunpathogenese 1 Bildung von neutralisierenden, schützenden Antikörpern. Eigentliche Elimination der Viren durch CD8+ Tc-Zellen. Funktionell Blockade der DZ- and T- Zellproliferation Masernviren regulieren CD4-Th1 Zytokinsynthese, besonders IL-12 herunter. Blockade der Antikörpersynthese durch Bindung an FcγRII 22

23 Immunpathogenese 2 Herabsetzung der antibakteriellen Resistenz (Komplikation: eitrige Otitis und bakterielle Pneumonie) Autoimmunphenomen induziert durch Masernantigene und Aktivierung von CD46, Infiltration von T-Zellen (Komplikation: Masernencephalopathie) 23

24 Komplikationen 24