Nuklearmedizinische Therapie

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1 Nuklearmedizinische Therapie Struktur der Vorlesung Radiojodtherapie bei Schilddrüsenrekrankungen Prinzip Benigne SD-Erkrankungen Maligne SD-Erkrankungen Meta-(131J9-Idobenzyguanidin-(MIBG)-Therapie neuroendokriner Tumoren Palliative Therapie von Skelettmetastasen

2 Tracer-Prinzip Verwendung einer Spürdosis, die am Stoffwechsel teilnimmt, ohne diesen zu beeinflussen Vorteil: keine Allergie, keine Toxizität, keine pharmakologische Wirkung Direkte Darstellung physiologischer Vorgänge (regionale Durchblutung und Funktion) von außen ohne Beeinflussung des Organismus Therapie von Schilddrüsenerkrankungen Gutartige Schilddrüsenerkrankungen Bösartige Schilddrüsenerkrankungen

3 Therapeutische Prinzipien in der Nuklearmedizin Mechanismus Beispiel Aktiver Transport Jodaufnahme in die Schilddrüse Norepinephrinanalogon Benzylguanidin wird durch aktiven Transport aufgenommen Therapie neuroendokrinder Tumoren Absorption an Hydroxylappatit Therapie osteoblastischer Skelettmetastasen Systemische Applikation von Iod-131 als Natrium-Iodid in Kapselform

4 Iod??? Allergie? 0, g = 1 Nanogramm Milli-CurieMilli Curie???? Mega-Bequerel?? 10 mci = 370 MBq

5 Schilddrüse Radiojodtherapie I Iod-131

6 SD-Zelle 131 I I SD-Zelle SD-Zelle SD-Zelle 131 I Radiojodtherapie - Abklinganlage

7 Nuklearmedizinische Messgeräte Messgerät Bohrlochzähler Einzelsonde Scanner Ganzkörperzähler Gammakamera SPECT-Kamera PET-Kamera Ergebnis Zahl (Impulse/Zeit) Zahlenreihe, Kurve Bild Aktivitätsprofil Bild, ggf. Kurve mittels ROI Schnittbild Schnittbild, ggf. Kurve Gammakamera Prinzip I

8 Gammakamera Prinzip II SPECT/CT neuester Generation

9 Therapie gutartiger Schilddrüsenerkrankungen Unifokale Schilddrüsenautonomie Multifokale Schilddrüsenautonomie M. Basedow Radioiodtherapie - Prinzip Radionuklid: Iod-131 Halbwertzeit Tage 8,02 Tage Iod-131 Dosierung: β -, γ Xenon-131 (Drei-Phasen) Radiojodtest (ggf. Kurztest) Dosis auf autonomes Gewebe abhängig von der Grunderkrankung Individuelle Berechnung der Therapieaktivität auf der Basis des Radiojodtests

10 Radiojodtherapie bei unifokaler SD-Autonomie vor Therapie nach Therapie Radiojodtherapie: M. Basedow vor Therapie nach Therapie

11 Unifokale Autonomie in teilsupprimierter SD vor und nach exogener TSH-Suppression, nach Therapie Nativszintigramm Suppressionsszintigramm vor Therapie nach Therapie Nebenwirkungen und Risiken - Radiojodtherapie Strahlenthyreoiditis: Dosisunabhängig in ca. 5% der Fälle, Beginn 1-2 Tage nach RJT, hält einige Tage an, lokale Beschwerden, Therapie Eis, Antiphlogistika Hyperthyreose: Exazerbation vorbestandener Grenzwerthyperthyreose oder Immunhyperthyreose (< 1%, Exazerbation von vorbestehenden Immunthyreopathien, meist bei therapierter disseminierter Autonomie) (Mulizenterstudie Weiss 1999) Verschlechterung Endokrine Orbitopathie: Kontrovers beurteilt, Cortisonschutz Sialoadenitis: Saure Bonbons, Kaugummi, Zitronensaft, Therpaie mit Antiphlogistika, Eis Gastritis-ähnliche Symptomatik: Antazida Schilddrüsenkarzinomrisiko: Angusti 2000: Beobachtung über 27 Jahre 150/ nach RJT, 124,9/ Normalbevölkerung, kein signifikanter Unterschied. Hohn 1991: Pat., kein erhöhtes Risiko. Ron 1998: Pat. diskret erhöhtes Risiko für SD-Ca, erhöhte Mortalität jedoch bei medikamentöser Therapie

12 Nebenwirkungen und Risiken - Radiojodtherapie Genetisches Risiko: Auch bei hohen Dosen (Therapie SD-Ca) nicht beobachtet - Sarkar (1976) Spätkarzinomrisiko / Leukämie: Nicht erhöht (Ron 1998 ( Pat.), Saenger 1968, Holm 1991, Hall und Holm 1997, Holm 1994) Restkörperdosis: Größenordnung röntgendiagnostischer Maßnahmen 10-60mSv (z.b. CT Abdomen, MDP, Kontrasteinlauf), bei größeren Strumen auch geringfügig höher, Minderung der Strahlenexposition durch Flüssigkeitszufuhr, Laxantien Kontrazeption: 4-6 Monate nach RJT empfohlen Dauer: Einige Monate bis volle Wirkung erreicht Therapie des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms Voraussetzungen und Ziele I-131-Erstablation und -therapie I-131-Nachsorgeuntersuchungen Problematik der Entdifferenzierung

13 Radioiodtherapie beim SD-Karzinom Indikationen (nach Leitlinie 99, ) Ablation von Restschilddrüsengewebe nach Thyreoidektomie Therapie von Lokalrezidiven, Lymphknoten-, Fernmetastasen, inoperablen sowie nicht vollständig operablen Tumoren (nur, wenn op. Tumorbeseitigung nicht oder nicht vollständig möglich und Radioiod-Speicherung gegeben). Keine (primäre) Indikationen: Papilläres Mikrokarzinom (pt1a, N0, M0; Durchmesser < gleich 1,0 cm) nach eingeschränkter radikaler Operation Radioiodtherapie beim SD-Karzinom Systemische Applikation von Iod-131 als Natrium-Iodid zur selektiven Strahlungbehandlung iodspeichernden Schilddrüsen- und Schilddrüsenkarzinom-Gewebes

14 Histologie der Schilddrüsenmalignome Epitheliale Malignome Papilläres Schilddrüsenkarzinom Seltene Subtypen: Oxyphile Variante diffus-sklerosierende Form großzellige Variante zylinderzellige Variante Follikuläres Schilddrüsenkarzinom Seltene Subtypen: Oxyphile Variante Klarzelltyp Medulläres Schilddrüsenkarzinom Anaplastisches Schilddrüsenkarzinom Nicht-epitheliale Malignome Sarkome Maligne Lymphome Voraussetzungen I I-131-Therapie möglich Voraussetzungen II und Dosierung Voraussetzungen: Bei Erstablation nach Ausschluss großer Schilddrüsenreste In endogen induzierter Hypothyreose mit TSH >30mU/l (Regelfall) Unter externer Stimulation mit rekombinantem TSH (Ausnahme) Nach Ausschluss einer Iodkontamination (Anamnese, Iod im Urin) Dosierung: Erstablation: 3700 MBq I-131-NaI Bei grösserem Schilddrüsenrest zunächst 1850 MBq und in zweiter Sitzung 3700 MBq I-131-NaI Bei Therapie von Metastasen zwischen 3700 und MBq I-131

15 Ziele Erst durch eine adjuvante Ablation postoperativ verbliebenen Restschilddrüsen- bzw. Tumorgewebes ergeben sich optimale Voraussetzungen zur Nachsorge mit Radioiod und Thyreoglobulin Häufig sind bisher unbekannte Fernmetastasen erst nach erfolgreicher Ablation des Schilddrüsenrestes nachweisbar Nachweis bzw. Ausschluss von Iod-speichernden Metastasen Therapie von Iod-speichernden Metastasen Optimierung der weiteren Nachsorge mit Iod-131-Kontrollen und Thyreoglobulin-Bestimmungen TNM Klassifikation 5. Auflage: Nach UICC 1997 Tumor (T) T1 intrathyreoidaler Tumor <= 1cm T2 intrathyreoidaler Tumor > 1cm und <= 4cm T3 intrathyreoidaler Tumor > 4cm T4 extrathyreoidaler Tumor jeder Größe a = solitär, b = multifokal 6. Auflage: Nach UICC 2002 Tumor (T) T1 intrathyreoidaler Tumor <= 2cm T2 intrathyreoidaler Tumor > 2cm und <= 4cm T3 intrathyreoidaler Tumor > 4cm oder minimale extrathyreoidale Ausdehnung (M.sternocleidom., perithyreoidales Weichgewebe) T4a extrathyreoidaler Tumor mit Infiltration von subkutanem Weichgewebe, Larnyx,Trachea, Ösophagus, N.rucurrens T4b extrathyreoidaler Tumor mit Infiltration von mediastinalen Gefäßen, der prävertebralen Faszie oder Umschließung der A.carotis m = multifokal

16 Nuklearmedizinische Therapie des Differenzierten Schilddrüsenkarzinom Voraussetzungen und Ziele I-131-Erstablation und -therapie I-131-Nachsorgeuntersuchungen Problematik der Entdifferenzierung Radioiodtherapie I Radionuklid: Iod-131 Halbwertzeit Tage 8,02 Tage β -, γ Iod-131 Xenon-131 Dosierung: Erstablation: 3700 MBq I-131-NaI Bei grösserem Schilddrüsenrest zunächst 1850 MBq und in zweiter Sitzung 3700 MBq I-131-NaI Bei Therapie von Metastasen zwischen 3700 und MBq I-131

17 Radioiodtherapie II Erstablation, 57 Jahre, pap. SD-Karzinom pt1a Nx Mx, Z. n. totaler Thyreoidektomie 4 Wochen vor Erstablation Kinn Narbe Jugulum Teilkörperbereich Hals: Planare Aufnahme ventral Erstablation mit 3700 MBq I-131-NaI TSH 33,6mU/l Thyreoglobulin 34,5ng/ml (WF 95%) Teilkörperbereich Hals: Planare Aufnahme ventral Erste Kontrolle 4 Monate später mit 370 MBq I-131-NaI TSH 103,86mU/l Thyreoglobulin 0,72ng/ml (94%) Radioiodtherapie III - Metastasen Kurative oder palliative Therapie von radioiodspeichernden Tumorresten, Rezidiven, Lymphknoten- und Fernmetastasen

18 Radioiodtherapie VI - Metastasen, 60 Jahre, foll. SD-Karzinom pt2 N1 M1 (pulm) Z.n. totaler Thyreoidektomie 5 Wochen vor Erstablation Tc-99m-DPD I-131-NaI Metastase Metastase Magen Leber Magen Überlagerung beider Tracer Aufnahme thorako-abdominaler Übergang von dorsal in Dopperltracertechnik Erstablation mit 3700 MBq I-131-NaI TSH 54,01mU/l Thyreoglobulin 12,2ng/ml (WF 95%) Teilkörperbereich Thorax: Planare Aufnahme von dorsal Therapie mit 7400 MBq I-131-NaI 4 Monate später TSH 126,4mU/l Thyreoglobulin 1,2ng/ml (WF 100%) Teilkörperbereich Thorax: Planare Aufnahme von dorsal Therapie mit 7400 MBq I-131-NaI 6 Monate später TSH 133,31mU/l Thyreoglobulin 0,8ng/ml (WF 97%) Radioiodtherapie V - Metastasen, 22 Jahre, pap. SD-Karzinom pt3 N1 M1(pulm) insg. Z.n. 11 x Radioiodtherapie (Gesamtdosis von MBq I-131-NaI) Ganzkörperaufnahme Planare Aufnahme dorsal Ganzkörperaufnahme Planare Aufnahme dorsal Ganzkörperaufnahme Planare Aufnahme dorsal Ganzkörperaufnahme Planare Aufnahme dorsal Erstablation mit 1850 MBq I-131-NaI Thyreoglobulin 4412ng/ml (WF 102%) Therapie mit MBq I-131-NaI Thyreoglobulin 708ng/ml (WF 96%) Therapie mit MBq I-131-NaI Thyreoglobulin 447ng/ml (WF 102%) Therapie mit MBq I-131-NaI Thyreoglobulin 107ng/ml (WF 98%)

19 Radioiodtherapie - Nebenwirkungen I Früh: Lokale schmerzhafte Schwellung der Restschilddrüse, des Tumors oder der Metastase Passagere Gastritis Passagere Knochenmarksveränderungen mit Thrombo-/Leukopenie bei sehr hohen Dosierungen Radiogene Sialadenitis Spät (fast ausschließlich bei hohen kumulativen Dosierungen): Sicca-Syndrom Knochenmarksdepression (Dosisabhängig, selten) Entstehung anderer Tumorerkrankungen (somatisches Risiko) oder Veränderungen der Keimdrüsen von RI-behandelten Patienten bzw. Missbildungen bei deren Kindern (genetisches Risiko) Lungenfibrose bei speichernden Lungenmetastasen (ca.1%) Radioiodtherapie - Nebenwirkungen II RITh - unerwünschte Wirkungen - Fertilität beim Mann Spermiogenese kann geschädigt werden vorübergehende Azoospermie bei erhöhtem FSH und kompensierter Insuffizienz der Leydig-Zellen; Kryokonservierung

20 Radioiodtherapie - Nebenwirkungen III RITh - unerwünschte Wirkungen - Fertilität der Frau Keine permanenten Schäden der Ovarien vorübergehende Blutungsunregelmäßigkeiten Bei Kindern von Patienten nach RITh wg. SD-Karzinom kein erhöhtes Risiko einer angeborenen Fehlbildung (Ehrenheim 97) Nuklearmedizinische Therapie des Differenzierten Schilddrüsenkarzinom Voraussetzungen und Ziele I-131-Erstablation und -therapie I-131-Nachsorgeuntersuchungen Problematik der Entdifferenzierung

21 Weitere Nachsorge I Risikoorientiert und lebenslang Risikoabschätzung in niedriges und hohes Rezidivrisiko: Bei papillärer Histologie nach dem AGES-Score (Hay et al.,surgery 1987) A G E S Lebensalter bei Erstdiagnose Grad der Differenzierung Ausdehnung intra- / extrathyreoidal Tumorgröße Bei follikulärer Histologie nach dem Müller-Gärtner-Score (Müller-Gärtner et al.,cancer 1991) Lebensalter bei Erstdiagnose Grad der Differenzierung Neck dissection ja / nein Externe Radiatio ja / nein Tumorkapsel Niedriges Rezidivrisiko: Weitere Nachsorge II TSH-suppressive L-Thyroxin-Substitution Beweis der vollständigen Ablation durch I-131-Szintigraphie Bis 5 Jahre nach ED 6-monatige Kontrollen, danach jährliche Anamnese, körperlicher Befund Thyreoglobulin-Bestimmung Sonographie Alle 2 Jahre Röntgen-Thorax Frequenz der stationären Nachsorgen in Hypothyreose einschließlich I-131-Szintigraphie mit 370 MBq 5-Jahreskontrolle 10-Jahreskontrolle Hohes Rezidivrisiko: 1-Jahreskontrolle 2-Jahreskontrolle 3-Jahreskontrolle 5-Jahreskontrolle 10-Jahreskontrolle

22 Weitere Nachsorge III Notwendigkeit von Langzeitnachsorgen in Hypothyreose Einschluss von 146 Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom mit in Hypothyreose absolvierter 5- und 10-Jahreskontrolle 61 Patienten davon mit hohem Risiko (hr) Gruppe A (n= 130 / 52 hr) Gruppe B (n= 16 / 8 hr) n=129 : unauffällige 5-Jahreskontrolle : auffällige 5-Jahreskontrolle (Thyreoglobulin-Erhöhung oder suspekte I-131-Speicherung) n=1 n=9 n=3 n=4 Unauffällige Rezidivlokalisation 10-Jahreskontrolle bei 10-Jahreskontrolle Rezidivlokalisation bei 10-Jahreskontrolle Rezidivlokalisation vor 10-Jahreskontrolle Weiterhin Tg-Erhöhung in 10-Jahreskontrolle Weitere Nachsorge IV Rekombinantes TSH Zugelassen für I-131-Diagnostik unter Einschluß der Bestimmung von Thyreoglobulin Zugelassen für I-131-Ablation bei primärem Schilddrüsenkarzinom Aktuell keine Zulassung für I-131-Therapie in der Rezidivsituation Aktuell keine Zulassung für die ausschließliche Bestimmung von Thyreoglobulin ohne I-131-Diagnostik Nachteil: Hohe Kosten

23 Nuklearmedizinische Therapie des Differenzierten Schilddrüsenkarzinom Voraussetzungen und Ziele I-131-Erstablation und -therapie I-131-Nachsorgeuntersuchungen Problematik der Entdifferenzierung Entdifferenzierung I Bei initial iodspeichernden Schilddrüsenkarzinomen Flipflop - Phänomen (Feine et al., Nuklearmedizin, 1995) Verlust der Iodspeicherung Hochregulation des Glukosemetabolismus 18 FDG positiv 131 I negativ, 74 Jahre, pap. SD-Ca pt2 N1 M1(pulmonal), Tg 539 ng/ml

24 Entdifferenzierung II Beim oxyphilen Schilddrüsenkarzinom Verlust der Iodspeicherung bei hohem Glukoseumsatz Pulmonale Metastasierung 18 FDG Thorax anterior 131 I Thorax anterior, 72 Jahre, oxy. Schilddrüsenkarzinom pt4 N1 M1, Tg 5052 ng/ml, 131 I-Ganzkörperszintigraphie negativ Einschluß von 17 Patienten mit oxyphilem Schilddrüsenkarzinom Gruppe A (n=13): Gruppe B (n= 4): Entdifferenzierung III Wertigkeit der Nachsorge mit F-18-FDG bei Rezidiv-/Metastasenverdacht Erhöhter Tumormarker Thyreoglobulin (> 2 ng/ml) Tumorsuspekte morphologische Veränderungen (CT, US etc.) bei unauffälligem Thyreoglobulin N=10 N=3 N=2 N=2 N=0 Richtig positiv Richtig negativ Falsch positiv Falsch negativ Zum Studienende noch nicht beurteilbar Plotkin et al., Thyroid, 2002

25 Entdifferenzierung IV Experimentelle Therapieansätze Redifferenzierung (am Menschen in Erprobung) Retinoid-Therapie Exprimierung eines intaktentsh Rezeptors Exprimierung eines intakten Na/I-Symporters Gentherapeutische Ansätze (Zellkulturen, Tiermodel) Gentransfer des Na/I-Symporter Gens Suicide-Gen Therapie Exprimierung eines sensibilisierenden Enzyms Hierdurch Aktivierung einer Vorstufe eines Chemotherapeutikums Immuntherapie mit Interleukin-2 Transfer des Interleukin-2 Gens in Tumorzellen Induzierte Stimulation des Immunsystems Entdifferenzierung IV Interdiziplinärer Therapieansatz, 70 Jahre, onk. Schilddrüsen-Karzinom pt4 N1 M0, 131I-negativ in FDG-PET Nachweis einer lokalen Lymphknotenmetastase Prä-operativ 4 Monate post-operativ FDG-PET: anteriore Sicht Thyreoglobulin 32,3ng/ml (WF 95%) bei TSH 159,6mU/l FDG-PET: anteriore Sicht Thyreoglobulin 2,0ng/ml (WF 86%) bei TSH 168,2mU/l

26 Zusammenfassung diff. SD-Karzinom Iod-131-Therapie beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom indiziert Nebenwirkungsarm Nachsorge unter Einschluß der Iod-131-Szintigraphie bis 5 Jahre nach ED, danach risikoadaptierter Einsatz Bei Entdifferenzierung mit Verlust der Iodspeicherung intensivierte Diagnostik mit der FDG-PET und interdisziplinärer Therapieansatz Therapeutische Prinzipien in der Nuklearmedizin Mechanismus Aktiver Transport Norepinephrinanalogon Benzylguanidin wird durch aktiven Transport aufgenommen Absorption an Hydroxylappatit Beispiel Jodaufnahme in die Schilddrüse Therapie neuroendokrinder Tumoren Therapie osteoblastischer Skelettmetastasen

27 Meta-(131J)-Iodobenzylguanidin- (MIBG)-Therapie neuroendokriner Tumoren Phäochromozytom Neuroblastom Karzinoide Neuroblastom Therapie vor Therapie nach Therapie J-131-MIBG J-123-MIBG J-123-MIBG 10-jähriger Junge mit einem J-131/123-speichernden Neuroblastom Und erheblicher skelettaler Metastasierung

28 Neuroendokrine Tumoren: Therapie Radiopeptidtherapie (PRRT = Peptide Receptor Radionuclide Therapy) Tumorzelle Somatostatin-Rezeptor Peptid Radionuklid Ga-DOTATOC PET/CT Therapiekontrolle NET 68 Ga Vor 177 Lu-DOTATATE Therapie Therapiekontrolle nach 4 Zyklen 05/ /2009

29 Therapeutische Prinzipien in der Nuklearmedizin Mechanismus Aktiver Transport Norepinephrinanalogon Benzylguanidin wird durch aktiven Transport aufgenommen Absorption an Hydroxylappatit Beispiel Jodaufnahme in die Schilddrüse Therapie neuroendokrinder Tumoren Therapie osteoblastischer Skelettmetastasen Palliative Therapie von Skelettmetastasen Re-186-HEDP Sm153-EDTMP Prostatakarzinom Mammakarzinom

30 Sm-EDTMP und 153 Sm und 99m Tc (Vergleich der Anreicherung) Prostata-Ca, 53 J. Tc-HMDP 99m Tc 153 Sm Zusammenfassung Iod-131-Therapie beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom indiziert Nebenwirkungsarm Nachsorge unter Einschluß der Iod-131-Szintigraphie bis 5 Jahre nach ED, danach risikoadaptierter Einsatz MIBG Therapie neuroendokriner Tumoren Radiopeptidtherapie bei neuroendokrinen Tumoren EDTMP Schmerztherapie bei Knochenmetastasen