Aus dem Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene der Universität zu Köln Direktor: Universitätsprofessor Dr. med. M.

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1 Aus dem Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene der Universität zu Köln Direktor: Universitätsprofessor Dr. med. M. Krönke Qualitätsindikatoren in der Therapie der Staphylococcus aureus Bakteriämie Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Hohen Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln vorgelegt von Stephan Neumann aus Köln promoviert am 12. Dezember 2012

2 Dekan: Universitätsprofessor Dr. med. Dr. h. c. Th. Krieg 1. Berichterstatter: Universitätsprofessor Dr. med. H. Seifert 2. Berichterstatter: Professor Dr. med. O. A. Cornely Erklärung Ich erkläre hiermit, dass ich die vorliegende Dissertationsschrift ohne unzulässige Hilfe Dritter und ohne Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe; die aus fremden Quellen direkt oder indirekt übernommenen Gedanken sind als solche kenntlich gemacht. Bei der Auswahl und Auswertung des Materials sowie bei der Herstellung des Manuskriptes habe ich keine Unterstützungsleistungen erhalten. Weitere Personen waren an der geistigen Herstellung der vorliegenden Arbeit nicht beteiligt. Insbesondere habe ich nicht die Hilfe einer Promotionsberaterin/ eines Promotionsberaters in Anspruch genommen. Dritte haben von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten erhalten, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertationsschrift stehen. Die Dissertationsschrift wurde von mir bisher weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder ähnlicher Form einer anderen Prüfungsbehörde vorgelegt. Köln, den 24. Juli

3 Die Datenerfassung erfolgte durch einen Studienarzt des Instituts für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene der Universität zu Köln, Herrn Dr. med. Achim Kaasch, und einen Doktoranden. Vom bis zum waren die Doktoranden Frau Katharina Achilles und Herr Andreas Langhorst mit der Aufnahme und Nachverfolgung der Patienten betreut. Vom bis zum wurde diese Aufgabe von Herrn Georg Peppinghaus und mir übernommen. 3

4 Danksagung Herrn Universitätsprofessor Dr. med. Harald Seifert möchte ich für die Ermöglichung und Förderung dieser Dissertation danken. Herrn Dr. med. Achim Kaasch gilt mein besonderer Dank für die zuverlässige und freundliche Betreuung. Mein Dank gilt den Mitarbeitern des Instituts für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene der Universität zu Köln, die mich immer tatkräftig unterstützt haben. Herrn Georg Peppinghaus möchte ich für die gute Zusammenarbeit im Rahmen der Datenerhebung danken. Meinem guten Freund Herrn Dr. med. Marc Schönherr danke ich für konstruktive Kritik und Anregungen herzlich. 4

5 Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis Einleitung Staphylococcus aureus Bakteriämie und Stadien der systemischen Antwort Staphylococcus aureus Bakteriämie Behandlung der Staphylococcus aureus Bakteriämie Qualitätsmessung in der Medizin Studienziele und Fragestellung Die Invasive Staphylococcus aureus Infections Cohort-Studie Fragestellung Methoden Patienten Datenerfassung und Definitionen Qualitätsindikatoren Statistische Analyse Ergebnisse Patienten Einteilung der Staphylococcus aureus Bakteriämie Komorbiditäten Statistische Endpunkte Qualitätsindikatoren Diskussion Methoden und Ergebnisse Schlussfolgerung Zusammenfassung

6 7. Literaturverzeichnis Anhang Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Lebenslauf

7 Abkürzungsverzeichnis AIDS ARDS COPD EEG HIV IDSA IE INSTINCT MHK KI MRSA MSSA QI RR SAB Acquired immunodeficiency syndrome Acute respiratory distress syndrome Chronic obstructive pulmonary disease Elektroenzephalogramm Human immunodeficiency virus Infectious Diseases Society of America Infektiöse Endokarditis Invasive Staphylococcus aureus Infections Cohort Minimale Hemm-Konzentration Konfidenzintervall Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus Methicillin-sensibler Staphylococcus aureus Qualitätsindikator Relatives Risiko Staphylococcus aureus Bakteriämie S. aureus Staphylococcus aureus SIRS SSSS TEE TTE TSS Systemic Inflammatory Response Syndrome Staphylococcal Scalded Skin Syndrome Transösophageale Echokardiographie Transthorakale Echokardiographie Toxic Shock Syndrome 7

8 1. Einleitung 1.1 Staphylococcus aureus Aufbau und Eigenschaften Staphylokokken sind unbewegliche, grampositive, fakultativ anaerobe Bakterien. Das griechische Wort σταφυλή, Staphylé bedeutet Traube. Ihren Namen erhielten die Staphylokokken wegen ihrer traubenförmigen Anordnung im mikroskopischen Präparat 1882 vom schottischen Chirurgen Alexander Ogston [101], der Staphylokokken schon zuvor als Erreger eitriger Infektionen beschrieb [100,102]. Der Göttinger Chirurg Friedrich Julius Rosenbach unterschied 1884 erstmals Staphylococcus pyogenes aureus und Staphylococcus pyogenes albus anhand der Pigmentierung der Kolonien [112]. Heute wird die Gattung anhand der Fähigkeit zur Bildung freier Plasmakoagulase in koagulasenegative Staphylokokken und die einzige koagulasepositive Spezies Staphylococcus aureus (S. aureus) eingeteilt [48]. S. aureus besitzt eine Vielzahl an Virulenzfaktoren, darunter Zellwandbestandteile, Enzyme und Toxine [86]. Sie sind unterschiedlich ausgeprägt und bestimmen die Pathogenität eines Stammes. So löst z.b. die Plasmakoagulase die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin aus und ist auf diese Weise an der Bildung einer Fibrinkapsel um Infektionsherde, insbesondere Abszesse, beteiligt. Um ein Voranschreiten der Infektion zu ermöglichen, kann die Fibrinkapsel mit Hilfe der Staphylokinase lysiert werden. Es kommt zu einer Ausbreitung in Schüben. Durch den zellwandständigen Clumping Factor binden Staphylokokken an Fibrinogen in verletztem Gewebe und auf Fremdmaterialien, die von einer Fibrinschicht bedeckt sind. Die Hämolysine α, β, γ und δ besitzen eine zellschädigende Wirkung. Sie zerstören über den Einbau von Poren in die Zellmembran Erythrozyten und andere menschliche Zellen [120]. Das Panton-Valentine-Leukozidin beeinträchtigt durch die Zerstörung von polymorphkernigen Granulozyten und Makrophagen die Phagozytose. Enterotoxine, Exfoliatine und das Toxic Shock Syndrome Toxin-1 sind Beispiele für Toxine, die von Staphylokokken produziert werden. 8

9 Die physikalische Widerstandsfähigkeit von S. aureus ist hoch. Er übersteht Hitzeeinwirkung von 60 C über 30 min, kann das Verdauungssystem unbeschadet passieren und in Staub und anderen trockenen Materialien mehrere Monate überleben [48]. Für die Verbreitung in Krankenhäusern und anderen medizinischen Einrichtungen spielen diese Eigenschaften eine entscheidende Rolle Vorkommen Der Mensch ist das wichtigste Reservoir für Besiedelung und Infektion durch S. aureus [128]. S. aureus kann dauerhaft bei etwa 20% und temporär bei etwa 60% der gesunden Bevölkerung auf Haut und Schleimhäuten, insbesondere im Bereich des Nasenvorhofs, des Oropharynx und des Perineums nachgewiesen werden. Diese Personen werden als dauerhafte bzw. intermittierende Träger bezeichnet. Bei etwa 20% der gesunden Bevölkerung wird nie S. aureus nachgewiesen [16,128,129]. Bei regelmäßiger Entnahme von Abstrichen aus dem Nasenvorhof von Probanden wurde festgestellt, dass dauerhafte Träger über Jahre denselben Stamm tragen [128]. Im Fall intermittierender Träger wurden im gleichen Zeitraum hingegen verschiedene Stämme nachgewiesen [128]. Dauerhafte Träger eliminieren S. aureus im Gegensatz zu intermittierenden Trägern und Personen, bei denen nie S. aureus nachgewiesen wird, nicht. Sie tragen deshalb lange denselben Stamm. Intermittierende Träger eliminieren S. aureus in einem Zeitraum von Tagen bis Wochen. Bei Personen, bei denen nie S. aureus nachgewiesen wird, dauert dieser Prozess wenige Stunden [128]. In Nasenvorhof, Oropharynx und Perineum findet die Vermehrung von S. aureus statt. Es können zwar nahezu alle Stellen des Körpers besiedelt sein, ihre Besiedelung ist aber in der Regel Folge der Verbreitung der Bakterien, ausgehend von den oben genannten Haut- und Schleimhautarealen [128]. 9

10 Die Keimträgerrate ist unter Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus, i.v.-drogenabusus, Dialysepatienten [12], chirurgischen Patienten [70] und Patienten mit HIV [97,132] erhöht. Bei medizinischem Personal ist sie jedoch entgegen früherer Annahmen nicht erhöht, sondern entspricht der Keimträgerrate der Allgemeinbevölkerung [128] Übertragung und Infektion An der Verbreitung von S. aureus in Krankenhäusern ist das medizinische Personal entscheidend beteiligt. Werden Hygienevorschriften unzureichend durchgeführt, kann eine Verbreitung über Kleidung und Hände beim Kontakt zu Patienten stattfinden [128]. Eine Infektion erfolgt entweder exogen, nach Übertragung der Bakterien oder endogen, ausgehend von der eigenen Flora [129,133]. Der endogene Weg der Infektion ist sehr häufig. In einer großen, prospektiven Studie an vier niederländischen Krankenhäusern untersuchten Wertheim et al. das Risiko von besiedelten und nicht besiedelten Patienten, eine Bakteriämie zu entwickeln. Das relative Risiko, an einer Staphylococcus aureus Bakteriämie (SAB) zu erkranken (40/3420; 1,2%) war bei S. aureus-trägern dreimal so hoch wie bei nicht-trägern (41/10588; 0,4%; RR: 3,0; 95%-KI: 2,0-4,7). Dabei war bei S. aureus-trägern der in der Blutkultur isolierte Stamm in 80% der Fälle (32/40) identisch mit dem zuvor in der Nase nachgewiesenen Stamm [135]. Ähnliche Ergebnisse veröffentlichten von Eiff et al. über eine prospektive Erhebung an deutschen Krankenhäusern [129]. Pujol et al. konnten zeigen, dass etwa 20% der bei Aufnahme auf eine Intensivstation mit S. aureus besiedelten Patienten eine Bakteriämie entwickelten [106]. Ob die Sanierung von besiedelten Patienten zu einer Reduktion von Infektionen durch S. aureus führt, ist noch nicht abschließend geklärt [119]. In einer Studie von Bode et al. konnte die Rate postoperativer Wundinfektionen bei chirurgischen Patienten durch die Identifikation und Sanierung von S. aureus-trägern gesenkt werden [14]. In weiteren Studien konnten hingegen keine geringeren postoperativen Infektionsraten bei Patienten nach Dekolonisation nachgewiesen werden [64,73,103,123]. 10

11 1.1.4 Staphylococcus aureus als Krankheitserreger Erkrankungen durch S. aureus können in invasive Infektionen und toxinvermittelte Erkrankungen eingeteilt werden. Bei der invasiven Infektion kommt es zu lokaler Vermehrung des Erregers und zu fortschreitender Gewebeschädigung durch Virulenzfaktoren (vgl. Kapitel 1.1.1). Einerseits können lokale, oberflächliche Infektionen von Haut und Hautanhangsgebilden, andererseits tiefe bzw. systemische Infektionen wie Pneumonie, Osteomyelitis, Abszess oder Empyem auftreten. Gelangt S. aureus in die Blutbahn, entsteht eine Bakteriämie. S. aureus ist einer der häufigsten Erreger der Bakteriämie [45,67,137]. In deren Folge können sich Sepsis bis hin zum septischen Schock (vgl. Kap. 1.2) und Endokarditis mit der Gefahr schwerwiegender Komplikationen entwickeln [114]. Zu diesen Komplikationen zählen Embolien durch die Verschleppung von Herzklappenvegetationen oder Herzklappendestruktion mit folgender Insuffizienz. Körperfremde Oberflächen, wie beispielsweise künstliche Herzklappen und andere implantierte Materialien, können für Entstehung und Verlauf der Bakteriämie eine entscheidende Rolle spielen. Sie werden von Fibrinogen, Fibronektin und weiteren Proteinen überzogen, an die S. aureus mit Hilfe von Adhäsinen binden kann. Adhäsine umfassen verschiedene Proteine und Polysaccharide, die die Haftung des Bakteriums vermitteln [53]. Es entsteht ein Biofilm. In Biofilme eingebettete Bakterien sind gegenüber physischen und chemischen Reizen widerstandsfähiger als Bakterien, die sich frei in der Blutbahn bewegen. Sie überstehen größere Änderungen des ph-wertes und tolerieren höhere Konzentrationen antimikrobieller Substanzen [56]. Bei der bisher üblichen Resistenztestung wird die höhere Widerstandsfähigkeit von Biofilmen nicht berücksichtigt, sodass getestete Substanzen unter Umständen zwar in vitro, jedoch nicht in vivo wirksam sind [125]. Neue Verfahren zur Berücksichtigung von Biofilmen bei der Resistenztestung sind Gegenstand aktueller Forschung [56]. Auch gegenüber Phagozytose zeigen Biofilme eine geringere Empfindlichkeit [76]. Die Effektivität einer antimikrobiellen Therapie wird durch diese Eigenschaften des Biofilms vermindert. 11

12 Zu den toxinvermittelten Erkrankungen zählen die akute Gastroenteritis, das Toxic Shock Syndrome (TSS) und das Staphylococcal Scalded Skin Syndrome (SSSS). Bei der durch Enterotoxine verursachten akuten Gastroenteritis wird das präformierte Toxin über Lebensmittel aufgenommen [28]. Auch durch Erhitzen auf 100 C über 30 min wird es nicht inaktiviert. Wenige Stunden nach Aufnahme kontaminierter Nahrung treten Übelkeit und Erbrechen auf, die von Diarrhoe und abdominellen Schmerzen begleitet sein können. Innerhalb von 24 bis 48 Stunden klingen die Symptome ohne Spätfolgen ab. Das TSS ist eine schwere Erkrankung, die mit hohem Fieber, arterieller Hypotonie und makulärem Exanthem einhergeht. Darüber hinaus sind per Definition mindestens drei Organe beteiligt. Verursacht wird das TSS von Superantigenen, von denen das Toxic Shock Syndrome Toxin-1 am häufigsten vorkommt. Sie lösen die Freisetzung einer Kaskade proinflammatorischer und inflammatorischer Enzyme und dadurch eine Entzündungsreaktion aus [28]. Von der generalisierten Form des SSSS sind vor allem Säuglinge und Kleinkinder betroffen. Sie tritt nach Infektionen durch exfoliatinbildende Stämme von S. aureus auf. Serinproteasen, die Exfoliatine A und B, binden an Zytoskelettproteine und bewirken innerhalb der Epidermis eine Trennung von Stratum granulosum und Stratum corneum. Am ganzen Körper entstehen großflächige, fragile Blasen, die rasch einreißen. Die Haut löst sich ab, wodurch es sekundär zu Flüssigkeitsverlust, schlechter Temperaturregulation und Infektionen kommt [74]. 12

13 1.2 Bakteriämie und Stadien der systemischen Antwort Von einer Bakteriämie spricht man, wenn im Blut lebende Bakterien nachgewiesen werden können [15]. Dies kann vorübergehend nach medizinischen Maßnahmen wie z.b. Endoskopien, aber auch bei kleinen Verletzungen der Haut vorkommen. Die Bakterien werden dann meist innerhalb von Minuten bis Stunden vom retikuloendothelialen System aus dem Blutstrom entfernt. Es liegt eine transiente Bakteriämie vor, die in der Regel asymptomatisch verläuft. Gibt es hingegen einen Fokus, von dem aus intermittierend oder konstant Bakterien in die Blutbahn übergehen, kommt es zu Fieber und weiteren Symptomen einer systemischen Infektion [136]. Das Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) beschreibt Symptome, die als Folge akuter gesundheitlicher Belastungen auftreten (vgl. Tabelle 1). Außer durch Infektionen kann es von zahlreichen weiteren Ursachen, wie schweren Verletzungen, Verbrennungen oder Ischämie ausgelöst werden. Zu den Kriterien des SIRS zählen Hyper- oder Hypothermie (Körpertemperatur >38 C oder <36 C), Tachykardie (Herzfrequenz >90/min), Tachypnoe (Atemfrequenz >20/min oder PaCO 2 < 32mmHg) oder mechanische Beatmung und Alteration der Leukozytenzahl (Leukozyten >12.000/mm 3 oder <4.000/mm 3 oder >10% unreife Formen) [15]. Werden bei einer nachgewiesenen Infektion zwei dieser Kriterien erfüllt, entspricht dies einer Sepsis. Der Sepsis folgen hierarchisch zwei weitere Schweregrade der systemischen Antwort. Treten Organdysfunktion oder Organminderperfusion hinzu, so handelt es sich um eine schwere Sepsis. Werden die Kriterien der schweren Sepsis erfüllt und besteht zusätzlich ein Abfall des arteriellen Mitteldrucks bzw. die Notwendigkeit der Gabe von Katecholaminen, liegt ein septischer Schock vor [15,134]. 13

14 Tabelle 1 Kriterien für SIRS, Sepsis, schwere Sepsis und septischen Schock Kondition SIRS Sepsis Befund Zwei oder mehrere der folgenden Symptome: Körpertemperatur >38 C oder <36 C Atemfrequenz >20/min oder PaCO 2 <33mmHg oder mechanische Beatmung Herzfrequenz >90/min Leukozyten >12.000/mm 3 oder <4.000/mm 3 oder >10% unreife Formen SIRS und mikrobiologisch nachgewiesene Infektion Schwere Sepsis Sepsis und mindestens eines der folgenden Symptome einer Organminderperfusion oder Organdysfunktion: Abrupte Änderung der Bewusstseinslage oder abnormes EEG Abfall der Thrombozyten um 30% innerhalb von 24 Stunden oder Thrombozytenzahl < /ml ohne Hinweis auf Thrombozytopenie durch akute Blutung oder immunologische Genese Arterielle Hypoxämie (PaO 2 10kPa ( 75mmHg) unter Raumluft oder ein PaO 2 /FiO 2 -Verhältnis von 33kPa ( 250mmHg) unter Sauerstoffapplikation bei Ausschluss einer manifesten Herz- oder Lungenerkrankung als Ursache der Hypoxämie) Nierenversagen (Urinausscheidung <0,5ml/kgKG für mindestens 2h trotz adäquater Volumensubstitution oder Anstieg des Serumkreatinins um das Eineinhalbfache des Ausgangswertes oder Dialysepflichtigkeit) Metabolische Azidose (Base Excess -5mmol/l oder Laktat >2 mmol/l Septischer Schock Schwere Sepsis und mindestens eines der folgenden Symptome: Arterielle Hypotension (systolischer arterieller Blutdruck <90mmHg oder mittlerer arterieller Blutdruck <65mmHg über mindestens eine Stunde trotz Flüssikeitssubstitution mit 20 bis 30ml Stärkelösung/kgKG oder 40 bis 60ml physiologischer Kochsalzlösung/kgKG) Notwendigkeit von >5µg Dopamin/kgKG/min oder Norepinephrin oder Epinephrin um den Kreislauf bei einem mittleren arteriellen Blutdruck von >65mmHg zu stabilisieren Entsprechend den Leitlinien der Deutschen Sepsis-Gesellschaft e.v. (DSG) und der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin (DIVI) [110] 14

15 1.3 Staphylococcus aureus Bakteriämie Die SAB ist eine ernstzunehmende Erkrankung, die in etwa einem Fünftel der Fälle mit schwerwiegenden Komplikationen wie Endokarditis, Pneumonie und Osteomyelitis einhergeht [36]. Trotz Verbesserungen der Diagnostik zur Erkennung von Komplikationen und des Einsatzes neuer antimikrobieller Substanzen in der Behandlung der SAB ist die Krankenhausletalität sehr hoch. Sie liegt studienabhängig zwischen 21% und 33% [18,27,59,115,126,137]. Auch wegen eines weltweiten Anstieges der Inzidenz in den letzten drei Jahrzehnten ist die SAB von hoher Relevanz [10,87,121]. In Europa registrierte das European Centre for Disease Prevention and Control einen Anstieg von 34% im Zeitraum von 2002 bis Die Zahl der von 198 Laboren aus 22 Ländern nachgewiesenen Fälle stieg von 7855 auf Davon wurden in Deutschland ,5% der Fälle durch Methicillin-resistente Stämme verursacht (349/1885; 95%-KI: 17-20%) [2]. MRSA-Infektionen stellen für das Gesundheitssystem eine Herausforderung dar. Sie verursachen hohe Kosten [50] und sind im Vergleich zu MSSA-Infektionen meist mit einer schlechteren Prognose assoziiert [25,79,118]. Die Prognose der SAB steht auch im Zusammenhang mit vorhandenen Grunderkrankungen [18,54,62,78]. Die Ergebnisse von Hill et al. zeigen, dass Diabetes mellitus (RR: 1,5; 95%-KI: 1,0-2,4), Immunsuppression (RR: 1,5; 95%- KI: 1,0-2,4), Niereninsuffizienz (RR: 1,8; 95%-KI: 1,2-2,7) und Tumorerkrankungen (RR: 2,2; 95%-KI: 1,4-3,5) mit einer schlechten Prognose assoziiert sind [54]. In einer Studie an 49 Krankenhäusern in den USA mit Fällen von nosokomialer Bakteriämie wiesen nur 14% der Patienten keine Grunderkrankung auf [137], sodass Komorbiditäten bei Patienten mit SAB ein wichtiges Thema in der Forschung darstellen. 15

16 1.4 Behandlung der Staphylococcus aureus Bakteriämie Einleitung Die optimale Behandlung der SAB setzt spezielle Kenntnisse voraus und bedeutet für die behandelnden Ärzte wegen fehlender einheitlicher Leitlinien eine große Herausforderung. Grundlegend sind das korrekte Erkennen der Ausdehnung der Infektion sowie die Festlegung auf eine geeignete antimikrobielle Substanz und eine ausreichende Therapiedauer. Es konnte gezeigt werden, dass ein infektiologisches Konsil bei SAB zu einer häufigeren Umsetzung therapeutischer Grundsätze und einem verbesserten Überleben führt [57,75,96,111]. Es sollte deshalb regelmäßig bei SAB stattfinden [65] Diagnostik Diagnostik der Staphylococcus aureus Bakteriämie Bei klinischem Verdacht auf Sepsis sollten Blutkulturen entnommen werden. Fieber und Schüttelfrost sind dabei charakteristische Symptome. Auch der Anstieg entzündungsassoziierter Laborwerte kann ein Grund für die Entnahme von Blutkulturen sein. Dazu gehören erhöhtes C-reaktives Protein und Procalcitonin sowie Leukozytose und Linksverschiebung im Differentialblutbild. In jedem Falle sollte das individuelle Risiko der Entwicklung einer Sepsis in Betracht gezogen werden, das mit zunehmender Schwere einer Erkrankung steigt [9]. Die Entnahme von Blutkulturen sollte stets vor dem Beginn der empirischen antimikrobiellen Therapie erfolgen. Kathetermaterial sollte routinemäßig zur mikrobiologischen Diagnostik eingeschickt werden, wenn eine katheterassoziierte Bakteriämie vermutet wird [90]. Biopsien, Punktate und Abstriche stellen je nach Infektionsherd sinnvolle Ergänzungen zu Blutkulturen dar. 16

17 Diagnostik der infektiösen Endokarditis Die infektiöse Endokarditis (IE) ist eine schwerwiegende Komplikation der SAB, die in etwa zehn bis dreizehn Prozent der Fälle auftritt [18,52,75,111]. Eine frühzeitige Diagnose ist für die Einleitung einer adäquaten Behandlung wichtig. Die körperliche Untersuchung des Patienten steht am Anfang der Diagnostik und kann Hinweise auf das Vorliegen einer IE geben. Zu den Befunden bei IE zählen persistierendes Fieber, neu auftretende Herzgeräusche bedingt durch voranschreitende Klappenzerstörung und Hautzeichen. Diese Hautzeichen sind Petechien, Oslerknötchen und Janeway-Läsionen [32]. Oslerknötchen sind linsengroße, schmerzhafte Knötchen besonders an Fingern und Zehen als Folge einer immunkomplexbedingten Vaskulitis. Janeway-Läsionen sind hämorrhagische, indolente Läsionen an Handflächen und Fußsohlen. Ein weiterer Befund sind Netzhauteinblutungen, die Roth sche Flecke genannt werden [18,124]. Zur klinischen Diagnose der IE werden die Duke-Kriterien verwendet [32]. Sie enthalten klinische, aber auch mikrobiologische und echokardiographische Kriterien (vgl. Tabelle 3). Die Echokardiographie spielt in diesem Zusammenhang eine wichtige Rolle. Dabei ist die transthorakale Echokardiographie häufig verfügbar und mit einem geringen Untersuchungsaufwand verbunden. Ihre Sensitivität in der Darstellung von Vegetationen ist allerdings limitiert. Die transösophageale Echokardiographie ist ihr in Sensitivität und Spezifität überlegen [17,22,41,122]. In der vorliegenden Studie wurden die in Tabelle 2 genannten Indikatoren für die Durchführung einer Echokardiographie zum Ausschluss einer IE angewandt [60,61,67]. Tabelle 2 Indikatoren für die Durchführung einer Echokardiographie zum Ausschluss einer infektiösen Endokarditis bei Staphylococcus aureus Bakteriämie I. Ambulanter Erwerb II. III. IV. Vorliegen einer Gefäßprothese Vorliegen einer künstlichen Herzklappe Osteomyelitis, Spondylodiszitis, Psoasabszess V. Anhaltende Bakteriämie >3d nach Beginn einer adäquaten Therapie VI. VII. Hämodialyse i.v.-drogenabusus 17

18 Tabelle 3 Duke-Kriterien zur klinischen Diagnose der infektiösen Endokarditis Hauptkriterien a) Positive Blutkulturen mit typischen Mikroorganismen für eine infektiöse Endokarditis aus zwei separaten Blutkulturen b) Nachweis einer Endokardbeteiligung: Echokardiogramm positiv für infektiöse Endokarditis i. Oszillierende intrakardiale Masse auf einer Klappe oder umgebenden Strukturen, im Bereich einer Regurgitation oder auf implantiertem Material (jeweils in Abwesenheit einer alternativen anatomischen Erklärung) ii. Abszesse iii. Neue partielle Dehiszenz einer Klappenprothese oder neue Klappeninsuffizienz Nebenkriterien a) Prädisponierende Herzerkrankung oder i.v.-drogenabusus b) Fieber 38,0 C c) Vaskuläre Befunde: Arterielle Emboli, septische pulmonale Infarkte, mykotische Aneurysmen, intrakranielle Hämorrhagie, konjunktivale Hämorrhagien, Janeway-Läsionen d) Immunologische Befunde: Glomerulonephritis, Osler Knötchen, Roth sche Flecke, Rheumafaktoren e) Mikrobiologische Befunde: Positive Blutkulturbefunde, die nicht die Hauptkriterien erfüllen und/ oder serologische Hinweise auf eine aktive Infektion mit einem Erreger, der mit einer infektiösen Endokarditis konsistent ist f) Echokardiogramm: Hinweise auf infektiöse Endokarditis, die nicht die Hauptkriterien erfüllen Eine infektöse Endokarditis ist wahrscheinlich bei Vorliegen von zwei Hauptkriterien oder einem Hauptkriterium und drei Nebenkriterien oder fünf Nebenkriterien Tabelle nach Durack et al. [32] Diagnostik weiterer Sekundärmanifestationen Weitere diagnostische Maßnahmen sollten sich an den Symptomen des Patienten orientieren. So sollte bei Verdacht auf Sekundärmanifestationen ein für das betroffene Gewebe adäquates bildgebendes Verfahren zum Einsatz kommen. Häufige Sekundärmanifestationen sind oberflächliche sowie tiefe Abszesse und Empyeme. Sie können im Bereich von Thorax und Abdomen, aber auch der Extremitäten und seltener des ZNS auftreten. Das Skelettsystem kann durch Gelenkinfektion, Osteomyelitis und Spondylodiszitis betroffen sein. Zu den geeigneten bildgebenden Verfahren zählen Sonographie, konventionelles Röntgen, Computertomographie und Magnetresonanztomographie [65]. 18

19 1.4.3 Therapie Fokussanierung Die Sanierung der Infektionsquelle ist für den Behandlungserfolg entscheidend. Gegenüber Biofilmen auf Fremdmaterialien ist die antimikrobielle Therapie vermindert wirksam. Abszesse und andere schwer zugängliche Herde kann sie unter Umständen nicht in ausreichendem Maße erreichen. Bei einer katheterassoziierten Bakteriämie durch S. aureus sollte der Katheter sofort entfernt werden [90]. Dies gilt auch für Langzeitkatheter, sofern keine Kontraindikationen vorliegen (z.b. Erkrankung an einer hämorrhagischen Diathese oder Angewiesenheit auf diesen venösen Zugang). Eine Verzögerung der Katheterentfernung ist mit einem höheren Risiko hämatogener Komplikationen [39,88] und einer höheren Rezidivrate verbunden [44]. Ebenso wichtig ist die Entfernung anderer infizierter Fremdmaterialien (z.b. Gefäß- oder Gelenkprothesen, Herzschrittmacher und infizierte künstliche Herzklappen). Chirurgische Drainage und Débridement sind bei Infektionsherden, die nicht entfernt werden können, zur Sanierung erforderlich [65]. Bei der IE ist die chirurgische Intervention bei einer auftretenden Herzinsuffizienz, Fortschreiten der Infektion auf das Myokard, hohem Risiko embolischer Komplikationen und fehlendem Ansprechen auf die antimikrobielle Therapie angezeigt [8]. Aktuelle Studien konnten zeigen, dass sich eine frühzeitige Intervention günstig auswirkt [3,13,23]. 19

20 Empirische antimikrobielle Therapie Die empirische antimikrobielle Therapie sollte so rasch wie möglich begonnen werden. Lodise et al. wiesen in einer retrospektiven Studie mit 167 Fällen von nosokomialer SAB einen signifikanten Zusammenhang zwischen verspätetem Therapiebeginn und erhöhter Letalität nach. Mittels Classification and regression tree Analyse konnte ein Therapiebeginn später als 45 Stunden nach Entnahme der ersten positiven Blutkultur als mit erhöhter Letalität assoziiert identifiziert werden [83]. In Krankenhäusern mit hoher Prävalenz von MRSA wird für die empirische Therapie Vancomycin empfohlen. Bei häufigem Vorkommen von Isolaten mit einer erhöhten minimalen Hemm-Konzentration (MHK) gegenüber Vancomycin (>2µg/ml) sollte auf alternative Substanzen, wie z.b. Daptomycin, ausgewichen werden [94,113]. Therapie bei Methicillin-sensiblem Staphylococcus aureus Sobald die Ergebnisse der Resistenztestung verfügbar sind, sollte bei Methicillin-sensiblem S. aureus (MSSA) ein Betalaktam-Antibiotikum verabreicht werden [67]. Umfangreiche Studien konnten zeigen, dass Vancomycin bei der Behandlung der MSSA-Bakteriämie Betalaktam-Antibiotika in seiner Wirksamkeit unterlegen ist [19,40,69]. Die Mittel der ersten Wahl sind Penicillinase-feste Penicilline wie Flucloxacillin [24,92]. Es können aber auch Cephalosporine der ersten Generation, wie beispielsweise Cefazolin, verabreicht werden [24,90]. Therapie bei Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus Methicillin war das erste semisynthetische penicillinasefeste Penicillin. Es wurde 1959 eingeführt und schon 1961 gab es die ersten Methicillin-resistenten Stämme [11]. Heute wird es nicht mehr in der Therapie eingesetzt und auch als Testsubstanz durch Oxacillin ersetzt. Dennoch ist der Begriff der Methicillin- Resistenz noch immer gebräuchlich und wird bei einer MHK von Oxacillin 20

21 4µg/ml angewandt. Oxacillin-resistente Isolate sind ebenfalls resistent gegenüber allen anderen Betalaktam-Antibiotika [66,86]. Die Infectious Diseases Society of America empfiehlt bei Bakteriämie und Endokarditis durch MRSA den Einsatz von Vancomycin oder Daptomycin [81]. Bisher galt Vancomycin, das seit 1958 für die Behandlung von Infektionen durch Penicillin-resistente Stämme von S. aureus zugelassen ist, als Standard [26]. Seine Eigenschaften wurden in zahlreichen Studien und langjähriger klinischer Anwendung erprobt [93]. Vancomycin ist wegen seiner Nephrotoxizität [82] und häufigen Therapieversagens [29] aber keine ideale antimikrobielle Substanz. Außerdem ist seine Gewebepenetration, insbesondere in Lungengewebe, schlecht [72]. Teicoplanin ist in seiner Wirksamkeit vergleichbar, hat aber eine längere Halbwertszeit und weniger Nebenwirkungen als Vancomycin [139]. Für Daptomycin konnten Fowler et al. in einer randomisierten, multizentrischen Studie mit 235 Patienten bei Testung gegen ein Staphylokokken-wirksames Penicillin bzw. Vancomycin in Kombination mit Gentamicin gleichwertige Behandlungsergebnisse zeigen [38]. Linezolid wird bei reduzierter Sensibilität gegenüber Glykopeptiden eingesetzt [92]. Es stellt zwar eine Alternative zu Vancomycin in der Behandlung der SAB dar [117], weist aber eine hohe Rate an Nebenwirkungen auf [34]. Unter anderem sind Thrombozytopenie und Anämie als Folge von Knochenmarkssuppression, sowie Neuropathien beobachtet worden [130]. Darreichungsform Initial sollte die antimikrobielle Therapie intravenös verabreicht werden. Bei einer mehrwöchigen Therapiedauer kann nach mindestens zweiwöchiger intravenöser Therapie auf oral applizierbare Substanzen umgestellt werden (Sequenztherapie) [92]. Bei intravenöser Verabreichung werden konstantere und in der Regel auch höhere Wirkstoffspiegel im Blut erreicht. Oral applizierbare Substanzen haben demgegenüber den entscheidenden Vorteil, dass sie ambulant verabreicht werden können und geringere Kosten verursachen. Außerdem stellt ein Venenkatheter eine mögliche Eintrittspforte für Bakterien dar. 21

22 Dosierungen für parental applizierbare Antibiotika Flucloxacillin 4g/8h [92] Nafcillin oder Oxacillin 2g/4h [90] Ampicillin + Sulbactam 1g + 0,5g - 2g + 1g/6h [49] Piperacillin + Tazobactam 4g + 0,5g/8h [49] Cefazolin 2g/8h [24,90] Clindamycin 600mg/8h [109] Rifampicin 300mg/12h [81,109] Ciprofloxacin 400mg/12h [109] Moxifloxacin 400mg/24h [109] Vancomycin 15mg/kgKG/12h; Zielwert 20µg/ml [67,90,92] Teicoplanin 12mg/kgKG/24h; Zielwert >20µg/ml [92,139] Daptomycin 6mg/kgKG/d [24,38,81] Linezolid 600mg/12h [81,109] Quinupristin/Dalfopristin 7,5mg/kgKG/12h [81,109] Therapiedauer Die Festlegung einer optimalen Therapiedauer bei SAB bedarf einer genauen Betrachtung vieler Faktoren. Bis zum Ende des zwanzigsten Jahrhunderts wurde wegen der Gefahr des Auftretens einer Endokarditis oder anderen metastatischen Absiedlungen allen Patienten eine vierwöchige Therapie empfohlen [104]. Neuere Therapiestrategien basieren auf der frühen Erkennung von Komplikationen bzw. eines erhöhten Risikos für Komplikationen. Anhand von Kriterien sollen Patienten identifiziert werden, bei denen eine kürzere Therapiedauer ausreicht. Die Infectious Diseases Society of America (IDSA) hat Leitlinien für katheterassoziierte Infektionen und Infektionen durch MRSA herausgegeben [81,90]. 22

23 Für katheterassoziierte Bakteriämien durch S. aureus wird von der IDSA eine Therapiedauer von 14 Tagen bei Erfüllung folgender Kriterien empfohlen [90]. Kein Diabetes mellitus Keine Immunsuppression (z.b. bei Neutropenie oder Einnahme von Immunsuppressiva oder Kortikosteroiden) Keine Implantate mit Kontakt zum Gefäßsystem (z.b. Herzschrittmacher, Gefäß- oder Gelenkprothesen) Ausschluss einer Endokarditis durch transösophageale Echokardiographie Ausschluss einer eitrigen Thrombophlebitis durch Ultraschalluntersuchung Weder Fieber noch Bakteriämie 72 Stunden nach Beginn einer adäquaten antimikrobiellen Therapie Keine Sekundärmanifestationen durch hämatogene Dissemination Besteht die Bakteriämie bei katheterassoziierter SAB länger als 72 Stunden nach Katheterentfernung oder liegt eine Endokarditis oder eine eitrige Thrombophlebitis vor, sollte eine vier- bis sechswöchige Therapie, liegt eine Osteomyelitis vor, eine sechs- bis achtwöchige Therapie erfolgen. Bei Bakteriämie durch MRSA empfiehlt die IDSA eine Therapiedauer von 14 Tagen bei Zutreffen folgender Kriterien [81]. Ausschluss einer Endokarditis durch transösophageale Echokardiographie Keine Implantate mit Kontakt zum Gefäßsystem (z.b. Herzschrittmacher, Gefäß- oder Gelenkprothesen) Negative Folgeblutkulturen an den Tagen zwei bis vier nach Entnahme der ersten positiven Blutkultur Kein Fieber 72 Stunden nach Beginn einer adäquaten antimikrobiellen Therapie Keine Sekundärmanifestationen durch hämatogene Dissemination Wird eines der Kriterien nicht erfüllt, so wird in Abhängigkeit der Infektion eine vier- bis sechswöchige Therapie empfohlen. 23

24 1.5 Qualitätsmessung in der Medizin Begriff der Qualität Der Begriff der Qualität ist zunächst wertneutral und bezieht sich auf die Eigenschaften von etwas Beobachtetem [140]. Im Zusammenhang mit medizinischer Versorgung erhält er jedoch eine präzise Bedeutung. Das amerikanische Institute of Medicine definiert Qualität als das Ausmaß, in dem medizinische Leistungen für Individuen und Populationen die Wahrscheinlichkeit, ein erwünschtes Gesundheitsziel zu erreichen, erhöhen und dem aktuellen medizinischen Wissensstand entsprechen [85]. Nach der Einteilung von Donabedian werden Struktur-, Prozess- und Ergebnisqualität unterschieden [30]. Die Strukturqualität betrifft die Mittel, die bei der Durchführung medizinischer Versorgung eingesetzt werden. Darunter fallen technische Ausstattung und personelle Mittel, wie Anzahl der Mitarbeiter und deren Ausbildungsstand [30,31]. Die Prozessqualität ist die Qualität der Indikation und Durchführung von diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen. Unter Ergebnisqualität sind Erholung, Wiederherstellung einer Funktion, Überleben [30] sowie Verbesserung von Gesundheit, Wohlbefinden und Zufriedenheit des Patienten [31] zu verstehen. Neben Struktur-, Prozessund Ergebnisqualität kann die Indikationsqualität unabhängig betrachtet werden. Die Indikationsqualität ist die Qualität der Indikationsstellung. Sie ist für die Patientensicherheit aufgrund von Risiken und unerwünschten Wirkungen medizinischer Maßnahmen von großer Wichtigkeit. Darüber hinaus ist eine genaue Indikationsstellung auch im Bezug auf steigende Kosten im Gesundheitswesen bedeutend [105] Qualitätsindikatoren Ein Qualitätsindikator ist ein quantitatives Maß, das in der Medizin angewandt wird, um Prozesse in der Gesundheitsversorgung objektiv zu bewerten und zu überwachen. Er kann jedoch nicht direkt die Qualität einer medizinischen Leistung messen, sondern nur die Aufmerksamkeit des Untersuchers auf Abweichungen lenken, die unter Umständen eine nähere Untersuchung 24

25 erfordern [98]. Eine solche Abweichung ist beispielsweise eine erhöhte Rate an Komplikationen bei der laparoskopischen Cholezystektomie in einer chirurgischen Klinik im Vergleich zu einem definierten Standard. Innerhalb einer Einrichtung können Qualitätsindikatoren dazu verwendet werden Qualitätsveränderungen im Verlauf der Zeit sichtbar zu machen. Zur Einordnung der beobachteten Veränderungen werden Referenzbereiche angegeben. Diese Referenzbereiche geben die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse an, die unter vergleichbaren Bedingungen zu erwarten sind, wenn das angestrebte Qualitätsziel erreicht wird. Außerdem werden Qualitätsindikatoren bei externen Qualitätsvergleichen mehrerer Einrichtungen verwendet. Ein Beispiel auf der Ebene einer Einzelleistung ist ein Qualitätsindikator, der periphere Nervenläsionen nach Parotidektomie in verschiedenen Kliniken für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde auswertet [116]. Es werden aber auch Indikatorensets zur Gesamtbeurteilung der Versorgungsqualität ganzer Kliniken und bei Akkreditierungsentscheidungen eingesetzt [99]. Die Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations unterscheidet zwischen Prozess- und Ergebnisindikatoren [98]. Der erstgenannte Indikatortyp misst Maßnahmen, die zum Umfang der medizinischen Behandlung gehören. Ein Beispiel für einen Prozessindikator ist der Anteil von Fällen, bei denen ein echokardiographischer Ausschluss einer Endokarditis bei SAB stattfindet. Im genannten Beispiel wird ein hoher Anteil an Fällen, bei denen diese diagnostische Maßnahme durchgeführt wird, angestrebt. Mittels eines Referenzbereiches kann das erzielte Ergebnis eingeordnet werden. Demgegenüber misst der Ergebnisindikator das Ergebnis der medizinischen Behandlung. Als Beispiel kann hier das Überleben von Patienten mit SAB nach 30, 90 und 365 Tagen genannt werden. Das Behandlungsergebnis unterliegt jedoch Einflüssen, die von medizinischen Einrichtungen nicht modifiziert werden können. Dazu zählen Alter, Geschlecht, Schwere der Erkrankung und Komorbiditäten eines Patienten. Diese Faktoren können in einer Risikoadjustierung berücksichtigt werden, um einen objektiven Vergleich der Ergebnisse zu ermöglichen [84]. In dieser Arbeit stehen die Prozessindikatoren im Vordergrund. 25

26 2. Studienziele und Fragestellung 2.1 Die Invasive Staphylococcus aureus Infections Cohort-Studie Die Invasive Staphylococcus aureus Infections Cohort-Studie (INSTINCT) wird an den Universitätskliniken Freiburg und Köln durchgeführt. Ihr Ziel ist die Erhebung und Analyse epidemiologischer Daten über den Krankheitsverlauf der Staphylococcus aureus Bakteriämie (SAB). Dabei stellt die Erkennung von Risikofaktoren, die das Auftreten der SAB begünstigen oder den klinischen Verlauf negativ beeinflussen können, einen wichtigen Aspekt dar. Insbesondere Patienten mit einem hohen Risiko für das Auftreten von Sekundärmanifestationen und Rezidiven sollen identifiziert werden, um Empfehlungen für eine gezielte Erweiterung von Diagnostik und Therapie geben zu können. Die epidemiologischen Daten aus INSTINCT sollen auch dazu verwendet werden, kontrollierte, randomisierte Studien zur antimikrobiellen Therapie der SAB zu ermöglichen. Im Rahmen dieser Studie wurden Qualitätsindikatoren für eine optimale Behandlung der SAB definiert und angewandt. Mit ihrer Hilfe soll der aktuelle Status der Prozessqualität in der Behandlung der SAB am Universitätsklinikum Köln erhoben werden. Die Ergebnisse sollen außerdem zur Formulierung von Behandlungsleitlinien beitragen. 2.2 Fragestellung Folgende Fragen sollen an den erhobenen Daten untersucht werden: Wie häufig wurden zuvor definierte Qualitätsindikatoren erfüllt? Hat die Erfüllung der Qualitätsindikatoren einen Einfluss auf die Rezidiventwicklung und das Überleben im Beobachtungszeitraum? Können aus den gewonnenen Daten Empfehlungen für die Behandlung der SAB abgeleitet werden? 26

27 3. Methoden 3.1 Patienten In die Auswertung dieser Studie wurden alle stationären Patienten der Universitätsklinken Köln, bei denen durch mindestens eine positive Blutkultur im Zeitraum vom bis zum eine SAB festgestellt wurde, einbezogen. Ausgeschlossen wurden Patienten unter 18 Jahren und Patienten, bei denen die Blutkultur als kontaminiert gewertet wurde. Das Vorliegen einer Kontamination wurde geprüft, wenn a) nur eine von mehreren Blutkulturen positiv war, b) neben S. aureus weitere Bakterien in einer Blutkultur nachgewiesen wurden, c) kein klinischer Hinweis auf eine Bakteriämie oder kein Anstieg entzündungsassoziierter Laborwerte vorlagen. 3.2 Datenerfassung und Definitionen Datenerhebung Bei einem Nachweis von S. aureus in einer Blutkultur erfolgte zum nächstmöglichen Zeitpunkt durch einen Studienarzt und einen Studienassistenten des Instituts für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene der Universität zu Köln eine Visite des Patienten. Nach der Entnahme einer Blutkultur vergehen bis zur Identifikation des Erregers 24 bis 72 Stunden. Deshalb wurden die Daten der ersten Tage nach Beginn der SAB retrospektiv und alle folgenden Daten prospektiv erhoben. Alle notwendigen Informationen wurden sowohl durch Befragung der behandelnden Ärzte und der Patienten, als auch durch Einsicht von Daten aus der Patientenakte und dem elektronischen, krankenhausinternen Informationssystem ermittelt. Zunächst wurden die Daten auf einem Erfassungsbogen dokumentiert und dann in eine elektronische Datenbank übertragen. Aufbau und Durchführung dieser Studie erfolgten nach den Leitlinien Guter Epidemiologischer Praxis der Deutschen Gesellschaft für Epidemiologie [55]. 27

28 3.2.2 Datenbank Die Daten wurden in eine englischsprachige internetbasierte Datenbank des Instituts für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene der Universität zu Köln eingegeben. Die Eingabe der Daten erfolgte über eine Maske in das Datenbanksystem Microsoft Office Access 2007 (Microsoft Corporation). Entworfen wurde die Datenbank von der Medeora Clinical Software GmbH, Köln Basisdaten Die Basisdaten beinhalten Alter, Geschlecht und beruflichen Status sowie Wohnort und Ort bzw. Einrichtung, von dem bzw. der die Einweisung erfolgte (eigene Wohnung/ eigenes Haus, Pflegeeinrichtung, Krankenhaus, Rehabilitationsklinik, Gefängnis). Außerdem wurden vorangegangene Krankenhausaufenthalte innerhalb eines Jahres vor Beginn der SAB erfasst. Durch Patientenbefragung und Einsicht von Arztbriefen und mikrobiologischen Befunden wurde nach Hinweisen auf eine katheterassoziierte Infektion durch S. aureus bzw. eine SAB während dieser Aufenthalte gesucht. Zur Berücksichtigung der Schwere vorhandener Erkrankungen wurde die McCabe Klassifikation angewandt. Dazu wurden die Patienten unter Einbeziehung ihrer Grunderkrankungen in Non fatal (Lebenserwartung fünf Jahre), Ultimately fatal (Lebenserwartung > drei Monate und < fünf Jahre) und Rapidly fatal (Lebenserwartung < drei Monate) eingestuft [89]. Der Charlson Weighted Index of Comorbidity wurde ebenfalls bei dieser Studie erhoben. Eine Auflistung der erfassten Komorbiditäten und der ihnen zugeteilten Gewichtungen ist in Tabelle 4 dargestellt [20]. 28

29 Tabelle 4 Charlson Weighted Index of Comorbidity Punktzahl Erkrankung 1 Myokardinfarkt Herzinsuffizienz Periphere Gefäßerkrankung (arteriell oder venös) Zerebrale Ischämie in der Vorgeschichte Demenz Chronische Lungenerkrankung (z.b. COPD 1 ) Erkrankungen des Bindegewebes (z.b. chronische Hauterkrankungen) Ulkuskrankheit Leichte Lebererkrankung Diabetes mellitus 2 Hemiplegie Chronische oder terminale Niereninsuffizienz Diabetes mellitus mit Organschädigung Jeder maligne Tumor Leukämie Lymphom 3 Moderate oder schwere Lebererkrankung 6 Metastasierter solider Tumor AIDS 2 1 COPD: Chronic obstructive pulmonary disease 2 AIDS: Acquired immunodeficiency syndrome Tabelle nach Charlson et al. [20] Neben den für den Charlson Weighted Index of Comorbidity erheblichen Angaben wurden weitere Erkrankungen und prädisponierende Faktoren abgefragt. Dazu zählen die folgenden Konditionen, die mit einer Schwächung der körpereigenen Abwehr einhergehen: Alkoholabusus Kortikosteroidtherapie Immunsuppressive Therapie Antineoplastische Chemotherapie Ebenso erfasst wurden Besiedelung und Infektion durch MRSA innerhalb eines Jahres vor Beginn der SAB. Als krankenhausassoziierte prädisponierende Faktoren wurden medizinische Hilfsmittel mit Zugang zu Gefäßsystem und Körperhöhlen, die innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der SAB vorhanden waren, dokumentiert. Darunter fielen unter anderem Venen- und Arterienkatheter, Dialyseshunts, Wunddrainagen, Beatmungstuben und Blasenkatheter. 29

30 Darüber hinaus wurden folgende zur ambulant erworbenen SAB prädisponierende Faktoren aufgezeichnet: Intramuskuläre oder intraartikuläre Injektionen innerhalb von 90 Tagen vor Beginn der SAB Wundinfektionen (z.b. eines diabetischen Fußes) Antimikrobielle Therapie innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der SAB Invasive nicht-chirurgische Prozeduren innerhalb von 90 Tagen vor Beginn der SAB Chirurgische Eingriffe innerhalb von 90 Tagen vor Beginn der SAB Einteilung der Staphylococcus aureus Bakteriämie Beginn Der Beginn der SAB (Tag 0) ist definiert als Tag der Entnahme der ersten positiven Blutkultur. Einteilung in unkomplizierte oder komplizierte Bakteriämie Als unkompliziert wurde die SAB eingeteilt, wenn sie von einer entfernbaren Infektionsquelle, wie einem intravenösen Katheter (vgl. Tabelle 5), ausging und darüber hinaus keine der folgenden Komplikationen auftraten: Septischer Schock Organversagen Hämatogene Absiedelung Embolisches Ereignis eines großen Gefäßes Embolisches Ereignis kleiner Gefäße (Hautzeichen durch hämatogene Streuung) Beteiligung des zentralen Nervensystems Embolische zerebrale Ischämie Ausbreitung der Infektion über den primären Fokus hinaus 30

31 Tabelle 5 Eintrittspforten und entsprechende Einteilung in komplizierte oder unkomplizierte Staphylococcus aureus Bakteriämie Eintrittspforte Kompliziert Bemerkungen Katheter-assoziierte Infektionen Zentraler Venenkatheter nein wenn Katheter entfernt Shaldonkatheter nein wenn Katheter entfernt Hickman-/ Broviac-Katheter nein wenn Katheter entfernt Portkatheter nein wenn Katheter entfernt Peripherer Venenkatheter nein wenn Katheter entfernt Anderer Katheter nein wenn Katheter entfernt Schrittmachersonde nein wenn Schrittmacher komplett entfernt Infektionen des kardiovaskulären Systems Gefäßprotheseninfektion Endokarditis Mykotisches Aneurysma Septische Perikarditis Septische Thrombophlebitis Knochen-und Gelenkinfektionen Osteomyelitis Spondylodiszitis Septische Arthritis Gelenkprotheseninfektion Atemwegsinfektionen Pneumonie Pleuraempyem Sinusitis Bronchitis ja ja ja ja ja ja ja ja ja ja ja nein nein Haut-Weichteil-Infektionen Oberflächliche Hautinfektion nein Chirurgische Wundinfektion nein wenn oberflächlich oder adäquat drainiert Schrittmachertascheninfektion nein wenn SM komplett entfernt Infiziertes Hämatom nein wenn adäquat drainiert Intramuskulärer Abszess ja/nein unkompliziert, wenn komplett drainiert; kompliziert, wenn multiple Abszesse, die nicht alle drainierbar sind Organabszess Lungenabszess Milzabszess Leberabszess Anderer intraabdomineller Abszess ZNS-Infektionen Meningitis Hirnabszess Intraspinaler Abszess Epiduraler Abszess Subdurales Empyem Infektionen der ableitenden Harnwege Zystitis Pyelonephritis Nierenabszess Perirenaler Abszess ja ja ja ja ja ja ja ja ja nein ja ja ja 31

32 Erwerb der Staphylococcus aureus Bakteriämie Je nachdem, wie die SAB erworben wurde, erfolgte die Einteilung in ambulant, ambulant gesundheitssystemassoziiert oder nosokomial nach der Definition von Friedman et al. [45]. Die SAB wurde als ambulant oder ambulant gesundheitssystemassoziiert einstuft, wenn bei Aufnahme ins Krankenhaus oder innerhalb von 48 Stunden nach Aufnahme S. aureus in einer Blutkultur nachgewiesen wurde. Ambulanter Erwerb lag vor, sofern die Entstehung nicht mit medizinischen Maßnahmen oder dem Kontakt mit einer medizinischen Einrichtung assoziiert war. Als ambulant gesundheitssystemassoziiert galt die Bakteriämie bei Erfüllung der folgenden Kriterien: 1. Intravenöse Injektionen zu Hause; Wundversorgung oder professionelle Pflege durch Pflegepersonal, Familienangehörige oder Freunde; intravenöse Injektionen durch den Patienten selbst (alle Kriterien beziehen sich auf den Zeitraum innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der SAB) 2. Vorstellung in einem Krankenhauses oder einer Hämodialyseeinrichtung oder intravenöse Chemotherapie innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der SAB 3. Stationäre Krankenhausbehandlung für mindestens zwei Tage innerhalb von 90 Tagen vor Beginn der SAB 4. Unterbringung in einer Pflegeeinrichtung Um eine nosokomial erworbene SAB handelte es sich bei Nachweis von S. aureus in einer Blutkultur, die später als 48 Stunden nach Aufnahme ins Krankenhaus entnommen wurde [47]. 32

33 Infektionsquelle Mit Hilfe von Anamnese sowie klinischer, mikrobiologischer und bildgebender Diagnostik erfolgte die Identifikation der Eintrittspforte. Konnte keine eindeutige Eintrittspforte festgelegt werden, wurde sie als unbekannt angegeben. Als primäre Bakteriämie wurden die Fälle eingeteilt, bei denen kein nachweislicher Zusammenhang mit einer lokalisierten Infektion eines Gewebes oder Organs durch S. aureus bestand. Auch Fälle, bei denen die Eintrittspforte unbekannt war, wurden als primär angesehen. War jedoch eine lokalisierte Infektion als wahrscheinlicher Ausgangspunkt vorhanden, wurde die Bakteriämie als sekundär klassifiziert. Eine Ausnahme stellten Bakteriämien im Zusammenhang mit vaskulären Zugängen dar. Sie wurden auch dann als primäre Bakteriämien eingeordnet, wenn an der Eintrittsstelle Anzeichen einer lokalen Infektion auftraten [47] Klinischer Verlauf Zur Verlaufsbeurteilung wurden an den Tagen 0, 3-4 und 7-8 nach Entnahme der ersten positiven Blutkultur verschiedene Parameter und Laborwerte aufgezeichnet. Sie sind in den Tabellen 6 und 7 aufgelistet. Mit Hilfe dieser Daten wurde der Acute physiology and chronic health evaluation II (APACHE II) Score berechnet, der sich aus dem Acute Physiology Score, Age Points und Chronic Health Points zusammensetzt [71]. 33

34 Tabelle 6 Zur Beurteilung des klinischen Verlaufs erhobene Parameter Schüttelfrost Ja/ Nein Erbrechen Ja/ Nein Übelkeit Ja/ Nein Myalgie Ja/ Nein Dyspnoe Ja/ Nein Diarrhoe Ja/ Nein Cephalgie Ja/ Nein Hemiplegie Ja/ Nein Krämpfe Ja/ Nein Meningismus Ja/ Nein Bewusstseinsveränderung Ja/ Nein Körpertemperatur Angabe in C Fieberdauer seit Beginn der klinischen Symptome einer SAB Angabe in Tagen Fieber 72h nach Beginn einer adäquaten antimikrobiellen Therapie Ja/ Nein Herzfrequenz /min Blutdruck Angabe in mmhg Arterielle Hypotension mit Notwendigkeit der Flüssigkeitsgabe Ja/ Nein Arterielle Hypotension mit Notwendigkeit der Vasopressorgabe Ja/ Nein Atemfrequenz /min Mechanische Beatmung Ja/ Nein Adult respiratory distress syndrome Ja/ Nein Nierenversagen Ja/ Nein Disseminierte intravasale Gerinnung Ja/ Nein Sepsis Ja/ Nein Schwere Sepsis Ja/ Nein Septischer Schock Ja/ Nein Glasgow Coma Score Angabe in Punkten Tabelle 7 Zur Beurteilung des klinischen Verlaufs erhobene Laborwerte Hämatokrit Angabe in % Leukozyten /ml Thrombozyten /ml CRP Angabe in mg/l Kreatinin im Serum Angabe in mg/dl Kreatinin im Serum bei Aufnahme Angabe in mg/dl Natrium im Serum Angabe in mmol/l Kalium im Serum Angabe in mmol/l Arterieller ph-wert 34