Falk Gastro-Kolleg. Darm. Colitis ulcerosa Update Prof. Dr. K. Herrlinger Zentrum für Innere Medizin 1 Robert-Bosch-Krankenhaus Auerbachstr.

Transkript

1 Falk Gastro-Kolleg Darm Colitis ulcerosa Update 2011 Zusammenfassung In den letzten Jahren sind mehrere neue Studien insbesondere zur immunsuppressiven und biologischen Therapie veröffentlicht worden, die auch Eingang in die entsprechenden Leitlinien gefunden haben. Dieses Update beruht auf der in dieser Reihe veröffentlichten Übersichtsarbeit zur Colitis ulcerosa aus dem Jahr 2007 und berücksichtigt die wichtigsten neuen Studienerkenntnisse sowie die neue Leitlinie der DGVS zur Diagnostik und Therapie der Colitis ulcerosa [1]. Prof. Dr. K. Herrlinger Zentrum für Innere Medizin 1 Robert-Bosch-Krankenhaus Auerbachstr Stuttgart Schlüsselwörter Colitis ulcerosa Aminosalicylate Steroide Azathioprin Ciclosporin Tacrolimus Infliximab Fragebeantwortung unter Falk Gastro-Kolleg Titelbild: Aktive Colitis ulcerosa 1

2 Colitis ulcerosa Update 2011 Definition und Klassifikation Die Colitis ulcerosa ist durch eine typischerweise kontinuierliche Entzündung des Rektums mit variabler Ausbreitung nach proximal gekennzeichnet. Vom Befallsmuster werden die Proktitis, die Linksseitencolitis mit Befall bis zur linken Flexur und die ausgedehnte Colitis unterschieden. Wegen ihres Einflusses sowohl auf Therapieentscheidungen als auch auf den Beginn der endoskopischen Karzinomsurveillance hat das Befallsmuster Eingang in die sogenannte Montreal-Klassifikation der Colitis ulcerosa gefunden (Tab. 1). Das gleichzeitige Vorliegen einer primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) soll dokumentiert werden, da dieses die Überwachungsstrategie beeinflusst. Montreal-Klassifikation der Colitis ulcerosa P Die Montreal-Klassifikation hat Einfluss auf Therapieentscheidungen und Karzinomsurveillance. Tab. 1 Einteilung Ausdehnung Beschreibung E1 Proktitis Limitiert auf das Rektum (distal des rektosigmoidalen Übergangs) E2 Linksseitencolitis Befall bis zur linken Flexur E3 Ausgedehnte Colitis Ausdehnung über die linke Flexur hinaus bis zur Pancolitis Diagnostik Labor Die Bestimmung der Entzündungsparameter Blutsenkungsgeschwindigkeit, Blutbild und C-reaktives Protein gehört zur Routinediagnostik jeder entzündlichen Erkrankung und kann zur Einschätzung der Erkrankungsschwere beitragen. Allerdings ist die Korrelation dieser Parameter zur Krankheitsaktivität mäßig und es ist nicht möglich, die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen von der selbstlimitierenden Colitis zu differenzieren. Beim ersten Schub und insbesondere bei therapierefraktären Verläufen (cave: CMV-Colitis) sollten mittels mikrobiologischer Testung inkl. Clostridium difficile infektiöse Ursachen ausgeschlossen werden. Unter Umständen kann die Differenzialdiagnose der beiden Entitäten Morbus Crohn und Colitis ulcerosa schwierig sein. Hier können im Einzelfall spezifische Autoantikörper (Anti-Saccharomyces-cerevisiae-Antikörper [ASCA] für den Morbus Crohn und perinukleäre antineutrophile zytoplasmatische Antikörper [p-anca] für die Colitis ulcerosa) hilfreich sein. Einer Metaanalyse aus 60 Studien zufolge liegt die Sensitivität für die Detektion eines Morbus Crohn bei der Konstellation ASCA+/pANCA- bei 55% (Spezifität 93%), während die Sensitivität für die Detektion einer Colitis ulcerosa bei der Konstellation panca+/asca- 51% (Spezifität 94%) beträgt [2]. Die niedrige Sensitivität beider Autoantikörper macht sie allerdings als Screeninginstrumente unbrauchbar. 2

3 Fäkale Neutrophilenmarker haben sich in der Diagnostik einer intestinalen Entzündung als hilfreich erwiesen und können als nicht-invasive Marker zur Bestimmung der Krankheitsaktivität genutzt werden. Calprotectin und Lactoferrin scheinen hierbei die höchste Sensitivität für eine intestinale Entzündung aufzuweisen und korrelieren mit dem klinischen und endoskopischen Entzündungsgrad der Colitis ulcerosa [3, 4]. Calprotectin kann weiterhin als Marker für die Früherkennung von Rezidiven der Colitis ulcerosa genutzt werden [5, 6]. Naturgemäß sind sie zur Klärung der Ätiologie der Inflammation allerdings ungeeignet und können infektiöse Ursachen nicht diskriminieren. Bildgebende Verfahren Als nicht-invasives bildgebendes Verfahren hat der Ultraschall seinen Stellenwert in der Diagnostik, insbesondere beim akuten Schub sowie zur Verlaufskontrolle. In erfahrener Hand kann der hochauflösende Ultraschall sowohl die Aktivität der Erkrankung als auch die Krankheitsausdehnung zuverlässig bestimmen [7, 8]. Dabei korreliert der Ultraschallbefund gut mit der endoskopischen Aktivität und kann auch als prognostisches Verfahren für ein Therapieansprechen hilfreich sein [9]. Endoskopie Die Endoskopie gehört weiterhin zu den wichtigsten diagnostischen Maßnahmen. In der Erstdiagnostik ist eine komplette Ileokoloskopie obligat. Nicht jeder akute Schub erfordert eine komplette endoskopische Abklärung, allerdings hat die Ausdehnung der Erkrankung durchaus therapeutische Konsequenz (s. Therapie). Weiterhin sollte bei therapierefraktärem Verlauf eine CMV-Colitis in der Regel mittels Immunhistochemie ausgeschlossen werden. Ein weiterer Aspekt betrifft die Karzinomprophylaxe. Insbesondere Patienten mit Pancolitis, aber auch Patienten mit Linksseitencolitis haben nach langjähriger Krankheitsdauer ein erhöhtes Karzinomrisiko. Allerdings scheint das Risiko niedriger zu liegen als bisher befürchtet [10, 11]. Bei ausgedehnter Colitis wird ab dem 8. Jahr und bei linksseitiger Colitis ulcerosa ab dem 15. Jahr empfohlen, in 1 2-jährigen Abständen komplette Koloskopien mit Entnahme von multiplen Stufenbiopsien zur Dysplasiediagnostik durchzuführen. Da das gleichzeitige Vorliegen einer PSC das Karzinomrisiko nochmals erhöht [12], werden bei diesen Patienten jährliche Überwachungskoloskopien ab dem Zeitpunkt der Diagnosestellung der PSC empfohlen. P Bei gleichzeitig vorliegender PSC werden jährliche Überwachungskoloskopien ab Diagnosestellung der PSC empfohlen. Therapie der Colitis ulcerosa Bei der Colitis ulcerosa hat die Krankheitslokalisation einen wesentlichen Einfluss auf die Therapie. Die Proktitis und die Linksseitencolitis sind einer Lokaltherapie mit Suppositorien, Klysmen oder Rektalschaum gut zugänglich, die ausgedehnte Colitis muss mit systemischen Therapeutika behandelt werden. Unterschieden werden die geringbis mäßiggradige und die schwere Colitis ulcerosa mit dem Extrem des fulminanten Schubs. Die Therapieentscheidungen sind im Folgenden in Algorithmen für die Remissionsinduktion (Abb. 1) und die Remissionserhaltung (Abb. 2) dargestellt. 3

4 Algorithmus zur Remissionsinduktion Abb. 1 Schub mit leichter bis mäßiger Aktivität Schub mit schwerer Aktivität distaler Befall ausgedehnter Befall 5-ASA rektal 1 2 g/tag 5-ASA Kombination: oral 3 4 g/tag rektal 1 2 g/tag keine Remission Prednisolon 1 mg/kg/tag p.o./i.v. Remission keine Remission Rezidiv bei Steroidreduktion steroidrefraktärer Verlauf hohe Aktivität mäßige Aktivität steroidabhängiger Verlauf Ciclosporin 2 mg/kg/tag i.v. oder Tacrolimus 0,1 0,2 mg/kg/tag p.o. oder Infliximab 5 mg/kg i.v. bei OP-Indikation bei Ansprechen bei Versagen Azathioprin 2,5 mg/kg/tag Methotrexat 25 mg/woche Chirurgie Proktokolektomie/Pouch Algorithmus zur Remissionserhaltung Abb. 2 Remittierender Verlauf distaler Befall 5-ASA rektal 1 g/tag ausgedehnter Befall 5-ASA oral 1,5 g/tag bei Unverträglichkeit Rezidiv Rezidiv Schubtherapie (Remissionsinduktion) E. coli Nissle 2 x 100 mg/tag häufige Rezidive Steroidabhängigkeit Azathioprin 2,5 mg/kg/tag 4

5 Remissionsinduktion Akuter Schub der distalen Colitis ulcerosa Im Falle eines distalen Befallsmusters wird bevorzugt eine Lokalbehandlung mit Klysmen, Schaumpräparaten und Suppositorien eingesetzt. Als wirksam haben sich 5-Aminosalicylsäure (5-ASA)-Präparate und Kortikosteroide erwiesen. Dabei bietet sich die Behandlung mit Suppositorien insbesondere bei der Proctitis ulcerosa an, bei Linksseitencolitis sind eher Klysmen indiziert. In den entsprechenden Metaanalysen zur topischen Behandlung war die Therapie mit 5-ASA-Präparaten der Plazebogruppe in der Remissionsinduktion signifikant überlegen, ohne dass eine eindeutige Dosisabhängigkeit gezeigt werden konnte [13]. Bei Nichtansprechen werden 5-ASA-Präparate zusätzlich oral gegeben. Akuter Schub der ausgedehnten Colitis ulcerosa mit leichter bis mäßiger Aktivität Als effektiv in der Remissionsinduktion der ausgedehnten Colitis ulcerosa mit leichter bis mäßiger Aktivität hat sich die orale Gabe von 5-Aminosalicylaten erwiesen. In der entsprechenden Metaanalyse mit über 2000 eingeschlossenen Patienten zeigte sich die beste Wirksamkeit bei einer Tagesdosis von 3 g oder mehr [14]. Mehrere Studien belegen, dass die Gesamtdosis retardierter 5-ASA-Präparate auch einmalig pro Tag ohne Wirkungsverlust und in der Regel mit besserer Patientenadhärenz gegeben werden kann [15, 16, 17]. Bei ausgedehntem Befall ist die Kombination der rektalen und oralen 5-ASA-Therapie der alleinigen oralen Therapie überlegen [18]. Bei Therapieversagen oder Unverträglichkeit der Aminosalicylate ist ein Einsatz systemischer Steroide gerechtfertigt. Hierbei hat sich eine Dosis von 1 mg Prednisolonäquivalent/kg Körpergewicht durchgesetzt, auch wenn eine Dosis-Wirkungsbeziehung nicht belegt ist. P Die Einmalgabe der 5-ASA- Gesamtdosis ist der Mehrfachgabe mindestens gleichwertig. Akuter Schub der schweren und fulminanten Colitis ulcerosa Die Standardtherapie der schweren Colitis ulcerosa besteht in der systemischen Gabe von Steroiden. Auch hier ist keine Dosisabhängigkeit der Therapie gezeigt worden, in der Regel wird auch hier eine Dosis von etwa 1 mg Prednisolonäquivalent/kg Körpergewicht gegeben. Bei Zeichen der systemischen Beteiligung wie Fieber, Tachykardie oder ausgeprägte Anämie erfolgt in der Regel die intravenöse Gabe der Steroidtherapie. Steroidrefraktärer Verlauf Bei steroidrefraktärer Colitis ulcerosa muss eine Therapie mit einem immunsuppressiven Reservemedikament eingeleitet werden. Hier stehen nach Studienlage 3 Alternativen zur Verfügung: Dies sind die Calcineurininhibitoren Ciclosporin und Tacrolimus sowie der Anti-TNF-Antikörper Infliximab. Als erstes Medikament für diese Indikation wurde die intravenöse Dauerinfusion mit Ciclosporin etabliert. In der bisher einzigen plazebokontrollierten Studie konnten mit dieser Therapie nach 1 Woche über 80% der Patienten in Remission gebracht werden [19]. Parallel wird in aller Regel zur dauerhaften Remissionserhaltung eine Therapie mit Azathioprin eingeleitet. Langzeiterfahrungen zum Einsatz von Ciclosporin zeigen, dass über einen Zeitraum von 2 Jahren bei über 60% der Patienten eine Kolektomie vermieden werden kann [20, 21]. 5

6 Eine Alternative stellt das Makrolid Tacrolimus dar, positive Erfahrungen liegen aus einer kontrollierten [22] und mehreren unkontrollierten Studien vor [23, 24]. Ähnlich wie beim Ciclosporin kann durch diese in der Regel oral applizierte Therapie in etwa 80% der Fälle eine Notfallkolektomie vermieden werden. Die Remissionserhaltung wird analog zur Ciclosporintherapie nach 3 6 Monaten von langsam wirkenden Immunmodulatoren wie Azathioprin übernommen. Mit diesem Therapieregime kann ebenfalls bei etwa der Hälfte der Patienten mit einer Beobachtungsdauer von mindestens 2 Jahren eine Kolektomie vermieden werden. Der Anti-TNF-Antikörper Infliximab stellt eine weitere Therapiealternative bei der steroidrefraktären Colitis ulcerosa dar. In einer kleinen plazebokontrollierten Studie konnte bei Patienten mit schwerer Colitis ulcerosa und erfolgloser intravenöser Steroidtherapie nach einer einmaligen Infusion von Infliximab bei signifikant mehr Patienten in der Infliximabgruppe (17/24) eine Kolektomie vermieden werden als in der Plazebogruppe (7/21) [25]. Diese vielversprechenden Ergebnisse führten zum Einsatz von Infliximab in 2 weiteren großen Studien bei mittelschwerer Colitis ulcerosa, den sogenannten ACT-1- und ACT-2-Studien. Nach 3 Infusionen (Woche 0, 2 und 6) wurden die Patienten in 8-wöchentlichem Abstand bis zu Woche 46 entweder mit Infliximab oder Plazebo weiterbehandelt. Die Remissionsraten unter der optimalen Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht lagen nach 8 Wochen bei knapp 40%. Unter fortgeführter Therapie mit optimaler Dosierung konnte diese Remission allerdings nur bei etwa 20% der Patienten konstant erhalten werden [26]. Einer bisher nur in Abstractform vorliegenden Studie zufolge ist die kombinierte Gabe von Infliximab und Azathioprin gegenüber der alleinigen Gabe beider Substanzen in der Remissionsinduktion bei mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa überlegen. Eine Remission konnte im Kombinationsarm bei 40% (Ansprechen 77%) der Patienten erreicht werden, während dies nur bei 22% (Ansprechen 69%) der Patienten mit Infliximabmonotherapie und 24% (Ansprechen 50%) der Patienten mit Azathioprinmonotherapie der Fall war [27]. Die Daten zu Adalimumab, dem humanen Anti-TNF-Antikörper, sind bei der Colitis ulcerosa enttäuschend. In einer plazebokontrollierten Dosisfindungsstudie an 390 Patienten mit 2-wöchentlicher subkutaner Gabe von 4 Injektionen Adalimumab (160/80/40/40 mg bzw. 80/40/40/40 mg) erreichten unter der optimalen Dosis von 160/80 mg Adalimumab nach 8 Wochen nur 18,5% der Patienten eine Remission, während mit der niedrigeren Dosierung nur bei 10% der Patienten (Plazebo 9,2%) eine Remission erreicht wurde [28]. Es bleibt abzuwarten, ob diese Ergebnisse für eine Zulassung von Adalimumab bei der Indikation Colitis ulcerosa ausreichen werden. Interessant wäre ein direkter Vergleich von Calcineurininhibitoren und Anti-TNF-Antikörpern. Hier liegt jetzt eine erste Vergleichsstudie zwischen Ciclosporin und Infliximab an 116 Patienten bei schwerer steroidrefraktärer Colitis ulcerosa vor, allerdings bislang nur in Abstractform [29]. Demnach sind beide Therapieregime in der Effektivität vergleichbar, allerdings sind die Versagerraten in beiden Armen mit 60% (Ciclosporin) vs. 54% (Infliximab) erstaunlich hoch im Vergleich zu den plazebokontrollierten Einzelstudien (s. oben). P Bei steroidrefraktärer Colitis ulcerosa können Calcineurininhibitoren oder Infliximab eingesetzt werden. Eine problematische Situation stellt die steroidrefraktäre Colitis nach Versagen dieser Reservetherapeutika dar. Es stellt sich die Frage, ob nach Versagen der ersten Reserveoption (Calcineurininhibitor bzw. Infliximab) ein weiterer Therapieversuch mit der anderen Therapieform sinnvoll ist. Sowohl die Ergebnisse für Ciclosporin als auch für Tacrolimus sind eher enttäuschend, der mittelfristige Remissionserhalt wird nur bei einem Drittel bzw. einem Viertel der Patienten erreicht. Dabei muss beachtet werden, dass aufgrund der langen Halbwertszeit des Infliximab zunächst die Therapie mit dem Calcineurininhibitor erfolgen sollte, eine kumulative Immunsuppression dieser beiden Stoffklassen muss unbedingt vermieden werden [30, 31]. Insbesondere das Risiko von opportunistischen Infektionen ist in dieser Situation im Vergleich zur Proktokolektomie abzuwägen. 6

7 Besondere Aufmerksamkeit ist unter der initialen Dreifachimmunsuppression bei steroidrefraktärer Colitis ulcerosa (Ciclosporin oder Tacrolimus oder Infliximab plus Azathioprin plus Steroide) der Entwicklung von opportunistischen Infektionen zu widmen, es wird eine Pneumocystis-Prophylaxe empfohlen [32]. In jedem Einzelfall muss bei diesem schwer kranken Patientenkollektiv der steroidrefraktären Colitis ulcerosa eine enge Zusammenarbeit zwischen Internisten und Chirurgen stattfinden. Es soll an dieser Stelle ausdrücklich betont werden, dass Nutzen und Risiko der verschiedenen Therapieoptionen, insbesondere vor jeder Therapieeskalation, gegeneinander abgewogen werden müssen. Unter keinen Umständen darf bei Versagen der immunsuppressiven Therapie der richtige Zeitpunkt zur Kolektomie versäumt werden. Remissionserhaltung Bei der Colitis ulcerosa ist in der Regel eine remissionserhaltende Therapie indiziert (Abb. 2). Therapeutika der Wahl sind hier 5-Aminosalicylate. Dies konnte durch eine Metaanalyse mit über 1000 eingeschlossenen Patienten gezeigt werden [33]. Auch in der Remissionserhaltung ist das Befallsmuster maßgeblich für die Therapie, da sich sowohl die rektale als auch die orale Applikation als wirksam erwiesen haben. Die distale Colitis ulcerosa wird am besten lokal in Form von Suppositorien oder Klysmen behandelt [13]. Bei ausgedehnter Colitis ist eine orale Darreichungsform indiziert, wie bei der Remissionsinduktion kann die Gabe der Gesamtdosis einmalig am Tag erfolgen [34, 35]. Da die Therapie mit Aminosalicylaten zu einer Risikoreduktion für die Entwicklung von Kolonkarzinomen führt, wird die Therapie meist dauerhaft weitergeführt. Als effektiv in der Remissionserhaltung der Colitis ulcerosa hat sich auch die Gabe von apathogenen Escherichia coli Nissle erwiesen. In 3 kontrollierten Studien war diese Präparation in der Remissionserhaltung erwiesen äquieffektiv zu 5-ASA-Präparaten [36, 37, 38] und stellt somit insbesondere bei Patienten mit 5-ASA-Unverträglichkeit eine Alternative dar. P 5-ASA-Präparate können auch in der Remissionserhaltung je nach Befallsmuster topisch oder systemisch eingesetzt werden. Chronisch aktiver Verlauf Steroidabhängigkeit Die Steroidabhängigkeit beschreibt den Zustand einer Colitis ulcerosa, bei dem die Patienten nach anfänglich induzierter Remission durch hoch dosierte Steroide bei Unterschreiten einer individuell unterschiedlichen Steroiddosis ein frühes Rezidiv erleiden. Diese Situation stellt eine Indikation zur Einleitung einer immunsuppressiven Therapie dar, hier ist die Gabe von Azathioprin/6-Mercaptopurin etabliert. Neben der Wirksamkeit in der Remissionserhaltung [39] konnte der steroidsparende Effekt von 1,5 mg/kg Körpergewicht Azathioprin bei steroidabhängiger Colitis ulcerosa gezeigt werden [40]. Eine von Ardizzone und Mitarbeitern publizierte kontrollierte Studie konnte die Wirksamkeit von Azathioprin bei steroidabhängiger Colitis ulcerosa gegenüber 5-ASA belegen [41]. Methotrexat scheint unkontrollierten Studien zufolge bei ausreichender Dosierung bei dieser Indikation ebenfalls wirksam zu sein. Aufgrund der kleinen Fallzahlen sollte eine Interpretation jedoch nur unter Vorbehalt vorgenommen werden und Methotrexat stellt bei der Colitis ulcerosa nur im Einzelfall eine Reservemedikation bei Azathioprinunverträglichkeit oder -versagen dar. 7

8 Zu empfehlende Literatur Literatur 1 Dignass A, Preiß J, Barreton J, et al. Diagnostik und Therapie der Colitis ulcerosa Z Gastroenterol 2011 [submitted]. 2 Reese GE, Constantinides VA, Simillis C, Darzi AW, Orchard TR, Fazio VW, Tekkis PP. Diagnostic precision of anti-saccharomyces cerevisiae antibodies and perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2006; 101: Schoepfer AM, Beglinger C, Straumann A, Trummler M, Renzulli P, Seibold F. Ulcerative colitis: Correlation of the Rachmilewitz endoscopic activity index with fecal calprotectin, clinical activity, C-reactive protein, and blood leukocytes. Inflamm Bowel Dis 2009; 15: Konikoff MR, Denson LA. Role of fecal calprotectin as a biomarker of intestinal inflammation in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2006; 12: D Incà R, Dal Pont E, Di Leo V, Benazzato L, Martinato M, Lamboglia F, Oliva L, Sturniolo GC. Can calprotectin predict relapse risk in inflammatory bowel disease? Am J Gastroenterol 2008; 103: Costa F, Mumolo MG, Ceccarelli L, Bellini M, Romano MR, Sterpi C, Ricchiuti A, Marchi S, Bottai M. Calprotectin is a stronger predictive marker of relapse in ulcerative colitis than in Crohn s disease. Gut 2005; 54: Haber HP, Busch A, Ziebach R, Dette S, Ruck P, Stern M. Ultrasonographic findings correspond to clinical, endoscopic, and histologic findings in inflammatory bowel disease and other enterocolitides. J Ultrasound Med 2002; 21: Pascu M, Roznowski AB, Müller HP, Adler A, Wiedenmann B, Dignass AU. Clinical relevance of transabdominal ultrasonography and magnetic resonance imaging in patients with inflammatory bowel disease of the terminal ileum and large bowel. Inflamm Bowel Dis 2004; 10: Parente F, Molteni M, Marino B, Colli A, Ardizzone S, Greco S, Sampietro G, Foschi D, Gallus S. Are colonoscopy and bowel ultrasound useful for assessing response to short-term therapy and predicting disease outcome of moderate-to-severe forms of ulcerative colitis?: a prospective study. Am J Gastroenterol 2010; 105: Söderlund S, Brandt L, Lapidus A, Karlén P, Broström O, Löfberg R, Ekbom A, Askling J. Decreasing time-trends of colorectal cancer in a large cohort of patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2009; 136: Winther KV, Jess T, Langholz E, Munkholm P, Binder V. Long-term risk of cancer in ulcerative colitis: a population-based cohort study from Copenhagen County. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2:

9 12 Soetikno RM, Lin OS, Heidenreich PA, Young HS, Blackstone MO. Increased risk of colorectal neoplasia in patients with primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis: a meta-analysis. Gastrointest Endosc 2002; 56: Literatur 13 Marshall JK, Irvine EJ. Rectal aminosalicylate therapy for distal ulcerative colitis: a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: Sutherland L, Macdonald JK. Oral 5-aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev. 2006; (2): CD Sandborn WJ, Kamm MA, Lichtenstein GR, Lyne A, Butler T, Joseph RE. MMX Multi Matrix System mesalazine for the induction of remission in patients with mild-to-moderate ulcerative colitis: a combined analysis of two randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26: Lichtenstein GR, Kamm MA, Sandborn WJ, Lyne A, Joseph RE. MMX mesalazine for the induction of remission of mild-to-moderately active ulcerative colitis: efficacy and tolerability in specific patient subpopulations. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: Kruis W, Kiudelis G, Rácz I, Gorelov IA, Pokrotnieks J, Horynski M, Batovsky M, Kykal J, Boehm S, Greinwald R, Mueller R; International Salofalk OD Study Group. Once daily versus three times daily mesalazine granules in active ulcerative colitis: a double-blind, double-dummy, randomised, non-inferiority trial. Gut 2009; 58: Marteau P, Probert CS, Lindgren S, Gassul M, Tan TG, Dignass A, Befrits R, Midhagen G, Rademaker J, Foldager M. Combined oral and enema treatment with Pentasa (mesalazine) is superior to oral therapy alone in patients with extensive mild/moderate active ulcerative colitis: a randomised, double blind, placebo controlled study. Gut 2005; 54: Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A, Gelernt I, Bauer J, Galler G, Michelassi F, Hanauer S. Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy. N Engl J Med 1994; 330: Lichtiger S. Cyclosporine in the treatment of severe, refractory ulcerative colitis; What have we learned in 15 years? [abstract 3176]. Gastroenterology 2001; 120: A Arts J, D Haens G, Zeegers M, Van Assche G, Hiele M, D Hoore A, Penninckx F, Vermeire S, Rutgeerts P. Long-term outcome of treatment with intravenous cyclosporin in patients with severe ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2004; 10: Ogata H, Matsui T, Nakamura M, Iida M, Takazoe M, Suzuki Y, Hibi T. A randomised dose finding study of oral tacrolimus (FK506) therapy in refractory ulcerative colitis. Gut 2006; 55: Fellermann K, Tanko Z, Herrlinger KR, Witthoeft T, Homann N, Bruening A, Ludwig D, Stange EF. Response of refractory colitis to intravenous or oral tacrolimus (FK506). Inflamm Bowel Dis 2002; 8:

10 24 Herrlinger KR, Koc H, Winter S, Teml A, Stange EF, Fellermann K, Fritz P, Schwab M, Schaeffeler E. ABCB1 single-nucleotide polymorphisms determine tacrolimus response in patients with ulcerative colitis. Clin Pharmacol Ther 2011; 89: Literatur 25 Järnerot G, Hertervig E, Friis-Liby I, Blomquist L, Karlén P, Grännö C, Vilien M, Ström M, Danielsson A, Verbaan H, Hellström PM, Magnuson A, Curman B. Infliximab as rescue therapy in severe to moderately severe ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled study. Gastroenterology 2005; 128: Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, Reinisch W, Olson A, Johanns J, Travers S, Rachmilewitz D, Hanauer SB, Lichtenstein GR, de Villiers WJ, Present D, Sands BE, Colombel JF. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2005; 353: Panaccione R, Ghosh S, Middleton S, et al. Infliximab, azathioprine, or infliximab + azathioprine for treatment of moderate to severe ulcerative colitis: The UC SUCCESS trial [abstract 13]. J Crohns Colitis 2011; 5: S8. 28 Reinisch W, Sandborn WJ, Hommes DW, D Haens G, Hanauer S, Schreiber S, Panaccione R, Fedorak RN, Tighe MB, Huang B, Kampman W, Lazar A, Thakkar R. Adalimumab for induction of clinical remission in moderately to severely active ulcerative colitis: results of a randomised controlled trial. Gut 2011 [Epub ahead of print]. 29 Laharie D, Bourreille A, Branche J, et al. Ciclosporin versus infliximab in acute severe ulcerative colitis refractory to intravenous steroids : A randomized study [abstract 12]. J Crohns Colitis 2011; 5: S8. 30 Maser EA, Deconda D, Lichtiger S, Ullman T, Present DH, Kornbluth A. Cyclosporine and infliximab as rescue therapy for each other in patients with steroid-refractory ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: Herrlinger KR, Barthel DN, Schmidt KJ, Büning J, Barthel CS, Wehkamp J, Stange EF, Fellermann K. Infliximab as rescue medication for patients with severe ulcerative/indeterminate colitis refractory to tacrolimus. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31: Escher M, Stange EF, Herrlinger KR. Two cases of fatal Pneumocystis jirovecii pneumonia as a complication of tacrolimus therapy in ulcerative colitis a need for prophylaxis. J Crohns Colitis 2010; 4: Sutherland L, Macdonald JK. Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2006; (2): CD Kamm MA, Lichtenstein GR, Sandborn WJ, Schreiber S, Lees K, Barrett K, Joseph R. Randomised trial of once- or twice-daily MMX mesalazine for maintenance of remission in ulcerative colitis. Gut 2008; 57:

11 35 Dignass AU, Bokemeyer B, Adamek H, Mross M, Vinter-Jensen L, Börner N, Silvennoinen J, Tan G, Pool MO, Stijnen T, Dietel P, Klugmann T, Vermeire S, Bhatt A, Veerman H. Mesalamine once daily is more effective than twice daily in patients with quiescent ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7: Literatur 36 Kruis W, Schütz E, Fric P, Fixa B, Judmaier G, Stolte M. Double-blind comparison of an oral Escherichia coli preparation and mesalazine in maintaining remission of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: Rembacken BJ, Snelling AM, Hawkey PM, Chalmers DM, Axon AT. Non-pathogenic Escherichia coli versus mesalazine for the treatment of ulcerative colitis: a randomised trial. Lancet 1999; 354: Kruis W, Fric P, Pokrotnieks J, Lukás M, Fixa B, Kascák M, Kamm MA, Weismueller J, Beglinger C, Stolte M, Wolff C, Schulze J. Maintaining remission of ulcerative colitis with the probiotic Escherichia coli Nissle 1917 is as effective as with standard mesalazine. Gut 2004; 53: Hawthorne AB, Logan RF, Hawkey CJ, Foster PN, Axon AT, Swarbrick ET, Scott BB, Lennard-Jones JE. Randomised controlled trial of azathioprine withdrawal in ulcerative colitis. BMJ 1992; 305: Rosenberg JL, Wall AJ, Levin B, Binder HJ, Kirsner JB. A controlled trial of azathioprine in the management of chronic ulcerative colitis. Gastroenterology 1975; 69: Ardizzone S, Maconi G, Russo A, Imbesi V, Colombo E, Bianchi Porro G. Randomised controlled trial of azathioprine and 5-aminosalicylic acid for treatment of steroid dependent ulcerative colitis. Gut 2006; 55:

12 Fragen zur Colitis ulcerosa Frage 1: Welches der folgenden Medikamente gehört zur etablierten immunsuppressiven Standardtherapie der Colitis ulcerosa? 5-Aminosalicylsäure (5-ASA) Sulfasalazin E. coli Nissle Methotrexat Azathioprin Frage 2: Welcher Parameter hat keinen direkten Einfluss auf die Therapie? Lokalisation der Erkrankung Entität der CED (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) Schwangerschaft Schwere des Krankheitsschubs Dauer der Erkrankung Frage 3: Welcher diagnostische Parameter kann in der Differenzierung zwischen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa hilfreich sein? Calprotectin im Stuhl Stuhlkulturen Blutsenkungsgeschwindigkeit perinukleäre antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (p-anca) im Serum Lactoferrin im Stuhl Falk Gastro-Kolleg Darm Bitte beachten Sie: Bei der Beantwortung der Fragen ist immer nur 1 Antwort möglich. Die Beantwortung der Fragen und Erlangung des Fortbildungszertifikats ist nur online möglich. Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage Unter dem Menüpunkt Falk Gastro Kolleg können Sie sich anmelden und die Fragen beantworten. Bitte diesen Fragebogen nicht per Post oder Fax schicken! Frage 4: Welche Aussage zur Karzinomprophylaxe ist richtig? Bei der langjährigen distalen Colitis ulcerosa reicht die Sigmoidoskopie aus Bei ausgedehnter Colitis ulcerosa werden jährliche Vorsorgekoloskopien ab 10 Jahren Krankheitsdauer empfohlen Bei gleichzeitig vorliegender PSC werden ab Diagnosestellung der PSC jährliche Überwachungskoloskopien empfohlen Bei linksseitiger Colitis ulcerosa werden jährliche Vorsorgekoloskopien ab 4 Jahren Krankheitsdauer empfohlen E. coli-nissle-präparate werden bei der Colitis ulcerosa besonders zur Karzinomprophylaxe empfohlen Frage 5: Welche Aussage ist falsch? Für 5 ASA Präparate gilt: In der Remissionserhaltung ist die Einmalgabe der Gesamtdosis der Mehrfachgabe mindestens gleichwertig Beim akuten Schub ist die Einmalgabe der Gesamtdosis der Mehrfachgabe mindestens gleichwertig Sie sind wirksam in der Karzinomprophylaxe der Colitis ulcerosa Sie sind schlechter verträglich als Sulfasalazin Sie sind bei der distalen Colitis ulcerosa in der rektalen Applikation besser wirksam als Steroide Wichtig: Fragebeantwortung unter Falk Gastro-Kolleg 12

13 Frage 6: Die Koloskopie ist nicht regelhaft angezeigt zur initialen Therapieentscheidung, ob ein topischer Therapieversuch angezeigt ist bei Erstmanifestation einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung zur Karzinomprophylaxe der Colitis ulcerosa zur Differenzialdiagnostik von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa zur Therapiekontrolle nach einem Colitis-ulcerosa-Schub Falk Gastro-Kolleg Darm Frage 7: Welche der folgenden Aussagen ist falsch: Eine Kolektomie sollte in jedem Fall erwogen werden bei der steroidabhängigen Colitis ulcerosa mit Unverträglichkeit gegenüber Immunsuppressiva der fulminanten Colitis ulcerosa der häufig rezidivierenden, aber Immunsuppressiva-naiven Colitis ulcerosa schwerem steroidrefraktärem Schub der Colitis ulcerosa bei Versagen von Calcineurininhibitoren dem toxischen Megacolon Frage 8: Welche Aussagen sind richtig? Tacrolimus 1 ist wirksam bei der steroidrefraktären Colitis ulcerosa 2 stellt eine Alternative zum Ciclosporin dar 3 wird in der Regel nicht mit Thiopurinpräparaten kombiniert 4 hat eine längere Halbwertszeit als Infliximab 5 kann oral eingesetzt werden Nur 3 und 5 sind richtig 1, 4 und 5 sind richtig Nur 5 ist richtig Nur 1, 2 und 5 sind richtig Keine Aussage ist richtig Frage 9: Welche Aussagen sind richtig? Eine Indikation zur Immunsuppression stellen dar: 1 die steroidabhängige Colitis ulcerosa 2 die häufig rezidivierende Colitis ulcerosa 3 die niedriggradige Dysplasie in der Vorsorgekoloskopie 4 der steroidrefraktäre Schub der Colitis ulcerosa 5 das gleichzeitige Vorliegen einer PSC Frage 10: Welche Aussagen sind falsch? 1 Die Kolektomie stellt eine Alternative zur Immunsuppression bei steroidrefraktärer Colitis ulcerosa dar 2 Azathioprin dient der Steroidreduktion bei Steroidabhängigkeit 3 Methotrexat kann als Reservetherapie bei der Colitis ulcerosa eingesetzt werden 4 Im Gegensatz zur Transplantationsmedizin ist unter der Kombinations-Immunsuppression bei CED das Infektionsrisiko zu vernachlässigen 5 Die häufig rezidivierende, steroidpflichtige Colitis ulcerosa sollte nur mit 5-ASA-Präpa raten behandelt werden 1, 2 und 5 sind falsch Nur 2 ist falsch 4 und 5 sind falsch Alle Aussagen sind richtig Alle Aussagen sind falsch 1, 2, 4 und 5 sind richtig Nur 1 und 4 sind richtig 1, 2 und 4 sind richtig Alle Aussagen sind richtig Nur 5 ist richtig 13