Seit einigen Jahren sind wir Ärzte es gewohnt, dass medizinische

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1 ZERTIFIZIERTE Fotos: Fotolia, TK, Fotolia Neue Strategien bei Ösophagus- und Mammakarzinomen Ebenso wichtig wie Screening: Mehr Patienten die Teilnahme an Studien anbieten! Seit einigen Jahren sind wir Ärzte es gewohnt, dass medizinische Neuigkeiten sich in den Medien praktisch täglich finden, manchmal sehr prominent oder auch provokativ. Im Internet kam heute folgende Meldung auf meinen Bildschirm: «A dramatic 50% rise in esophageal cancer in British men». Im Artikel von R. Inauen und T. Ruhstaller werden Sie erfahren, dass vor allem die Adenokarzinome auch bei uns zunehmen und die früher häufigeren Plattenepithelkarzinome (Raucher!) stagnieren oder eher abnehmen. Immer wichtiger werden die Risikofaktoren Adipositas und Reflux für die Krebsvorstufe Barret-Ösophagus, und es wird bereits diskutiert, ob sich nicht ein Screening zur Früherkennung aufdrängen könnte. Zurzeit wird dies noch klar verneint. Den Patienten in der Schweiz stehen im Rahmen der klinischen Forschung der Schweizerischen Arbeitsgemeinschaft für klinische Krebsforschung (SAKK) die neuesten interdisziplinär erarbeiteten Behandlungsoptionen landesweit offen (Infos unter Sie sollten eigentlich jedem Betroffenen auch angeboten werden. Davon sind wir jedoch noch weit entfernt, und die Therapieoptimierung steht hier erst am Anfang. Etwas anders ist die Situation für die viel besser und länger untersuchte Behandlung des Mammakarzinoms. Im Artikel von S. Riniker und T. Ruhstaller finden Sie übersichtlich die heute gültigen Grundsätze der Behandlungsstrategie, welche seit fast 40 Jahren von der klinischen Studientätigkeit der SAKK und der International Breast Cancer Study Group (IBCSG) ganz wesentlich mitbeeinflusst wurden. Die Behandlungsoptionen beim Mammakarzinom haben die Heilung und Prognose für viele Frauen stark verbessert. So lesen wir im aktuellen NEJM, dass die Wirkung des Mammografie-Screenings heute weniger ausgeprägt ist als noch vor Jahren [1]. Dies liegt jedoch nicht am Screening selbst, das immer noch für ein Drittel der verhinderten Todesfälle verantwortlich ist und auch weiterhin unerlässlich bleibt. Vielmehr können wir heute besser therapieren als früher und müssen für die Kuration nicht mehr hauptsächlich auf die Frühdiagnostik setzen. Demgegenüber steht allerdings die viel zu geringe Anzahl von Patienten, welche sich in klinischen Studien behandeln lassen. Es sind heute etwa 97%, die vom Wissen profitieren, welches an nur etwa 3% gewonnen wird. Hier sind wir Ärzte ganz wesentlich in der Pflicht, denn klinische Studien für die Ersttherapie sind keine «Experimente» mit «Versuchskaninchen», sondern interdiziplinär erarbeitete Behandlungsprotokolle zur weiteren Optimierung der bisherigen besten Standardtherapie. Unsere Patienten sollten diese Optionen wahrnehmen dürfen und sich dafür oder dagegen entscheiden können. Die weitaus meisten Patienten mit einer Erstdiagnose bekommen diese Gelegenheit leider gar nicht. Möchten Sie als Patient, dass man Ihnen diese Optionen vorenthält? Prof. Dr. med. Thomas Cerny, St. Gallen Prof. Dr. med. Thomas Cerny Literatur: 1. Kalager M, et al.: Effect of screening mammography on breast-cancer mortality in Norway. NEJM 2010; 363(13): HAUSARZT PRAXIS

2 ZERTIFIZIERTE Ösophagus- und gastroösophageales Übergangskarzinom Interdisziplinäres Tumor-Board stellt Weichen zur individuellen Therapie Roman Inauen, Thomas Ruhstaller, St. Gallen Obwohl lokal eng benachbart, unterscheiden sich das gastroösophageale Übergangskarzinom und das Magen karzinom deutlich, sowohl was ihre Entstehung als auch die Therapie betrifft. Die Datenlage zu diesen seltenen und von Fall zu Fall sehr unterschiedlichen Tumor erkrankungen ist spärlich, sodass kaum allgemeine Behandlungsrichtlinien existieren. Eine genaue Stadienabklärung als Basis einer individuellen Therapie strategie ist unverzichtbar. Sowohl das Ösophagus- als auch das gastroösophageale Übergangskarzinom gehören zu den seltenen Krebsarten im Alltag. Pro Jahr erkranken in der Schweiz etwa 450 Personen an einem Ösophaguskarzinom; zum gastroösophagealen Übergangskarzinom fehlen genaue Inzidenzangaben. Histologisch können Plattenepithel- und Adenokarzinome voneinander unterschieden werden, wobei erstere überwiegend im oberen und mittleren Drittel des Ösophagus, die Adenokarzinome gehäuft im distalen Drittel und im Übergang zum Magen lokalisiert sind. Die Hauptrisikofaktoren für das Plattenepithelkarzinom sind Nikotin- und Alkoholabusus, vor allem in der Kombination. Die Inzidenz der Plattenepithelkarzinome ist in den letzten Jahren stabil geblieben, hingegen stieg die Inzidenz des Adenokarzinoms im distalen Ösophagus und im Übergang zum Magen in den letzten Jahren deutlich an (Abb. 1). Das Adenokarzinom ist mit gastroösophagealem Reflux assoziiert, welcher primär zu einer Barrett-Metaplasie führt. Diese ist die wichtigste «precursor lesion» und auch Risikofaktor für die Entwicklung eines Karzinoms im Ösophagus. Der Reflux selbst ist wiederum assoziiert mit Adipositas, Hiatushernien und sphinkterrelaxierenden Medikamenten. Die erhöhte Inzidenz von Reflux in der Bevölkerung allein erklärt den schnellen Anstieg der Übergangskarzinome aber nicht. Die Adipositas scheint auch hier neben Nikotin und einer ungesunden Ernährung ein zusätzlicher unabhängiger Risikofaktor zu sein. Es wird auch diskutiert, ob die Helicobacter-Infektion einen gewissen protektiven Effekt für den Tumor haben könnte, während diese beim Adenokarzinom des Magens einen Risikofaktor darstellt. Trotz der engen geografischen Nachbarschaft verhält sich das Übergangskarzinom somit bio logisch anders als das Magenkarzinom, ist also eine eigene Entität. Klinik Leider existieren bei diesen Tumoren keine Frühsymptome. Zum Zeitpunkt der Diagnose ist die Erkrankung in der Regel lokal fortgeschritten oder bereits metastasiert. Die Dysphagie ist das Leitsymptom. Diagnostik Die primäre Abklärung besteht in einer Ösophago-Gastroskopie mit gleichzeitig bioptischer Sicherung der Malignität. Das Ziel der weiteren Diagnostik ist die Klärung des Tumorstadiums und die Lokalisation des Tumors, da hiervon das therapeutische Vorgehen abhängig ist. In Abbildung 2 ist das diagnostische Vorgehen dargestellt. Die Computertomografie (CT) ist vor allem hilfreich beim Erkennen von Fernmetastasen, aber weniger aussagekräftig für die lokale Beurteilung. Mit der Endosonografie (EUS) kann das T-Stadium mit hoher Genauigkeit und einer Spezifität von rund 90% bestimmt werden. Zusätzlich können die tumornahen Lymphknoten dargestellt und in der Dignität beurteilt werden. Bei fehlenden Hinweisen für eine Fernmetastasierung im CT Dr. med. Roman Inauen Roman.inauen@kssg.ch und somit potenzieller Operationsindikation wird eine PET/ CT durchgeführt. Das PET/CT führt in etwa 15 20% zu einem «Upstaging» [2] durch Erkennen von weiter entfernten Lymphknoten- oder Fernmetastasen und damit zur Inoperabilität. So können Kosten und unnötige Morbidität eingespart werden. Das Übergangskarzinom wurde lange Zeit nicht gesondert betrachtet und eher zufällig dem Ösophagus- oder dem Magenkarzinom zugeteilt und entsprechend behandelt. Neuere Erkenntnisse weisen darauf hin, dass eine genauere Betrachtung sinnvoll ist, da es sich biologisch sowohl vom Magen- als auch vom Plattenepithelkarzinom des Ösophagus unterscheidet mit Konsequenzen für die therapeutische Empfehlung. In der neuen UICC-Klassifikation werden alle Übergangskarzinome den Ösophaguskarzinomen zugeordnet. Stadieneinteilung und Prognose Das Ziel der diagnostischen Abklärungen ist eine Tumoreinteilung gemäss der TNM-Klassifikation. Diese Einteilung bildet die Basis für die Prognose und Therapieentscheidung. Je nach Stadium kommt eine alleinige Operation, eine multimodale Therapie mit kurativem Ansatz oder eine alleinige palli- HAUSARZT PRAXIS

3 CME-SCHWERPUNKT Quelle: National Cancer Institute Abb. 1 Relative Veränderung der Inzidenz Angaben für das ösophageale Adenokarzinom und andere maligne Tumoren im Zeitraum zwischen 1975 und 2000 gemäss Daten des «National Cancer Institute s Surveillance, Epidemiology and End Results Program» mit Altersadjustierung der US-Bevölkerung 2000 Rote Kurve: ösophageales Adenokarzinom; blau: Melanom; grün: Prostatakarzinom; gelb: Mammakarzinom; lila: Lungenkarzinom; orange: Kolorektalkarzinom Abb. 2 Diagnostik bei Ösophaguskarzinom Keine Fernmetastasen erkennbar EUS (T, N, evtl. M1a-Stadium), PET/CT Ösophago-Gastroskopie (Biopsie) Computertomografie Fernmetastasen Lokal begrenzt Lokal fortgeschritten Systemische Erkrankung ative Chemotherapie in Frage. Die Prognose ist eng mit dem Tumorstadium assoziiert. Die sehr seltenen Frühstadien ohne befallene Lymphknoten haben nach vollständiger Resektion eine Fünfjahresüberlebensrate von 50 80%. Sobald Lymphknoten befallen sind, sinkt diese auf 10 40%. Im metastasierten Stadium beträgt die mittlere Überlebenszeit durchschnittlich nur noch zwischen sechs und zwölf Monate. Therapieoptionen Biologisch sind das Plattenepithel- und das Adenokarzinom unterschiedliche Entitäten, dennoch wurden sie bisher in Studien häufig gemeinsam untersucht, da die Prognosen nach alleiniger Chirurgie sehr ähnlich sind und die Patientenanzahl in den schwierig durchzuführenden Studien erhöht werden konnte. Erlaubt sei noch eine Bemerkung zur Studientätigkeit bei den Ösophaguskarzinomen: Bedingt durch die Seltenheit dieser Tumoren und dem sehr interdisziplinären Ansatz sowohl in der Diagnostik als auch bei der Therapie stellt eine multizentrische Studientätigkeit eine grosse Herausforderung dar. Dies erklärt auch den Mangel an guten Daten und damit Fortschritten bei dieser Erkrankung. Die grösste je durchgeführte randomisierte Studie hatte 800 Patienten und beinhaltete bezeichnenderweise nur zwei Therapiedisziplinen. Die nächsten grösseren Studien hatten noch Patienten eingeschlossen, die allermeisten aber weniger als 250 Patienten, viele davon als «single-center studies». Dazu kommen die vielen Variablen dieser Erkrankung wie zwei Histologien, verschiedene operative Techniken je nach Lokalisation des Tumors, fehlende Resektabilität der sehr proximalen Tumoren im Ösophagus etc. Umso erstaunlicher ist, dass die Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für klinische Krebsforschung (SAKK) fähig war, verschiedene multizentrische Studien flächendeckend in der Schweiz durchzuführen und verschiedene Aspekte der Diagnostik und Therapie zu untersuchen. Lokales Stadium: Bei den sehr seltenen nodal negativen Frühstadien (T1/evtl.T2) kommt eine chirurgische Resektion, eine alleinige Radiotherapie oder Chemoradiotherapie (CRT) in Frage, je nach Lokalisation und Zustand des Patienten. Bei frühen T1-Stadien, meist entdeckt als Zufallsbefund, wird zunehmend eine alleinige Mukosektomie praktiziert, um die erhebliche Morbidität einer totalen Ösophagektomie zu umgehen. Lokal fortgeschrittenes Stadium: Die Definition «lokal fortgeschritten» wird nicht einheitlich gehandhabt. Meist wird damit ein Tumorstadium T3 und/oder N+ bezeichnet; dies ist das häufigste Stadium bei Diagnose. Die Patienten kommen zum Hausarzt wegen Dysphagie und befinden sich meist in sehr gutem Allgemeinzustand. Der Hausarzt veranlasst eine obere Endoskopie, welche zur Diagnose inklusive Gewebegewinnung führt. Die Schwierigkeit bei diesen Tumoren beginnt schon beim korrekten Staging. Obwohl heute in der Schweiz eigentlich überall ein EUS, ein CT und ein PET/CT durchgeführt werden, ergeben diese Untersuchungen nicht immer ein eindeutiges Resultat. Deshalb ist es vordringlich, dass alle Untersuchungen an einem interdisziplinären Tumor-Board von den jeweiligen Untersuchern vorgestellt und diskutiert werden. In allen Schweizer Studien wurde und wird gefordert, dass das definitive Stadium am Tumor-Board gemeinsam festgelegt werden muss. In Kenntnis der äusserst bescheidenen Studientätigkeit wird klar, dass es kaum allgemeingültige Therapierichtlinien für Patienten mit lokal fortgeschrittenem Stadium gibt. In diesem Stadium wird höchstens jeder fünfte Patient mit einer alleinigen Operation geheilt. Schon vor Jahren wurde erfolglos versucht, diese Resultate mit adjuvanter Chemotherapie oder Radiotherapie zu verbessern. Aufgrund der durch die Operation verursachten Morbidität konnte aber nur in einer Minderheit der Fälle die adjuvante Therapie zeitgerecht und korrekt durchgeführt werden, sodass dieser Ansatz wieder verlassen wurde. Seither wird auf die neoadjuvanten Zusatztherapien fokussiert. Die grösste je durchgeführte Studie zeigte, dass eine der Operation vorgelagerte Chemotherapie einen Überlebensvorteil bringen kann [3 5]. Dieser Vorteil ist aber nur mässig. Daher wurde dann vor allem die neoadjuvante CRT weiter ver- 10 HAUSARZT PRAXIS

4 CME-SCHWERPUNKT folgt. Zwar waren die meisten gegen die alleinige Chirurgie randomisierten Studien «underpowered», trotzdem zeigten sich Trends zu Gunsten der neoadjuvanten CRT. Mehrere Metaanalysen bestätigten den Vorteil der neoadjuvanten Therapie, sodass sich diese Behandlung weltweit als Standard durchgesetzt hat. In den multizentrischen Studien fällt aber die zum Teil sehr hohe Mortalität der Operation (5 13%) nach neoadjuvanter CRT auf. Zwei europäische Studien untersuchten daher randomisiert CRT mit und ohne Operation [6, 7]. Die alleinige CRT zeigte in beiden Studien ähnliche Überlebensraten wie mit der Operation. Beide Studien hatten aber grosse methodologische Mängel, und in beiden war die lokale Kontrolle mit der Operation deutlich besser. Heute werden beide Möglichkeiten der Therapie, also mit und ohne Operation, praktiziert. Je höher die Tumoren im Ösophagus gelegen sind, desto eher wird aufgrund der höheren Morbidität der Chirurgie und dem meist guten Ansprechen der Plattenepithelkarzinome auf die CRT auf die Operation verzichtet. Hingegen werden Patienten in gutem Allgemeinzustand und Tumoren im mittleren Drittel nach der CRT meistens operiert. Die Übergangskarzinome wurden in vielen Zentren bisher wie die Magenkarzinome nur mit neoadjuvanter Chemotherapie allein behandelt. In einer kürzlich publizierten Studie von Stahl et al. konnte aber auch hier durch eine präoperative Radiochemotherapie eine deutliche, aber aufgrund der geringen Patientenzahl nicht signifikante Verbesserung des Überlebens im Vergleich zur präoperativen Chemotherapie nachgewiesen werden [8]. In der Schweiz hat sich als Standard das in den SAKK-Studien verwendete Regime weitgehend durchgesetzt [9]. Die Operation hat in der Schweiz nach wie vor einen hohen Stellenwert, auch aufgrund der flächendeckend hohen Qualität der Chirurgie in unserem Land. Im Gegensatz zum Ausland werden bei uns zusätzlich zwei Zyklen Chemotherapie der CRT vorgelagert (sog. Induktionschemotherapie). Somit wird angesichts der Tatsache, dass die meisten Patienten an den Fernmetastasen sterben, der Anteil der Systemtherapie erhöht. Zusätzlich konnten wir zeigen, dass nach der Induktionschemotherapie fast alle Patienten bis zum Beginn der CRT wieder normal schlucken können. Damit wird die Compliance der CRT wesentlich verbessert, und Nahrungssupport ist kaum mehr nötig. Um die Rezidive weiter zu verringern, werden vermehrt die neuen gezielteren Medikamente untersucht. In einer kleinen Schweizer Studie testeten wir den EGFR-Antikörper Erbitux zusammen mit unserem bislang verwendeten Schema mit gutem Erfolg. Es trat keine vermehrte Toxizität auf, und die Ansprechrate war im indirekten Vergleich eher höher. Daraufhin startete erstmals eine internationale Studie bei diesem Tumortyp unter Führung der SAKK [10]. Dabei handelt es sich um eine Phase-III-Studie, welche das alte «Schweizer Regime» gegen dasselbe inklusive des Antikörpers testet. Bisher konnten viele ausländische Zentren zur Teilnahme an dieser Studie gewonnen werden. Vor drei Monaten wurden die ersten Patienten in der Schweiz eingeschlossen. Metastasiertes Stadium: Die Therapie der Wahl ist eine palliative Chemotherapie, womit oft rasch eine Linderung der Dysphagie erreicht werden kann. Leider hält der palliative Effekt nur wenige Monate an, sodass grosszügig eine PEG-Sonde eingelegt werden sollte. Bei ordentlichem Allgemeinzustand (AZ) kann die lokale Kontrolle oft durch eine zusätzliche Radio(chemo)therapie oder seltener Brachytherapie verlängert werden. Bei schlechtem AZ kann eine Stent-Einlage zu einer raschen, aber zeitlich beschränkten Symptomlinderung führen. Dr. med. Roman Inauen Fachbereich Onkologie und Hämatologie Departement Innere Medizin, Kantonsspital St. Gallen 9007 St. Gallen Literatur: 1. Pera M, et al.: Epidemiology of esophageal adenocarcinoma. J Surg Oncol 2005; 92: Luketich JD, et al: Role of positron emission tomography in staging esophageal cancer. Ann Thorac Surg 1997; 64(3): Fiorica F, et al: Preoperative chemoradiotherapy for oesophageal cancer: systematic review and meta-analysis. GUT 2004; 53(7): Malthaner R, Fenlon D: Preoperative chemotherapy for resectable thoracic esophageal cancer (Cochrane Review abstract). The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003; Issue Vogt K, Fenlon D, Rhodes S, Malthaner R: Preoperative chemotherapy for resectable thoracic esophageal cancer. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2010; Issue 7 6. Bedenne L, et al.: Chemoradiation followed by surgery compared with chemoradiation alone in squamous cancer of the esophagus: FFCD J Clin Oncol 2007; 25: Stahl M, et al.: Chemoradiation with and without surgery in patients with locally advanced squamous cell carcinoma oft he esophagus. J Clin Oncol 2005; 23: Stahl M, et al.: Phase III comparison of preoperative chemotherapie with chemoradiotherapy in patients with locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction. J Clin Oncol 2009; 27: Ruhstaller T, et al.: Multicenter phase II trial of preoperative induction chemotherapy followed by chemoradiation with docetaxel and cisplatin for locally advanced esophageal carcinoma (SAKK 75/02). Annals of Oncology 20; 2009: SAKK 75/08: Multimodal therapy with and without cetuximab in patients with locally advanced esophageal carcinoma: an open label phase III trial. EUDRACT FAZIT FÜR DIE PRAXIS Das Übergangskarzinom unterscheidet sich biologisch sowohl vom Magen- als auch vom Plattenepithelkarzinom des Ösophagus und bildet dementsprechend eine eigene Entität. Die durch gastroösophagealen Reflux bedingte Barrett-Metaplasie ist wichtigste «precursor lesion» und auch Risikofaktor für die Entwicklung eines Adenokarzinoms im Ösophagus. Zum Zeitpunkt der Diagnose ist die Erkrankung in der Regel lokal fortgeschritten oder bereits metastasiert. Ziel der Diagnostik ist eine Tumoreinteilung gemäss TNM-Klassifikation als Basis für Prognose und Therapieentscheidung. Bei den seltenen nodal negativen Frühstadien (T1/evtl. T2) kommen primär eine chirurgische Resektion und alternativ eine alleinige Radiotherapie oder eine Chemoradiotherapie in Frage. Für das lokal fortgeschrittene Stadium existieren derzeit kaum allgemeingültige Therapierichtlinien. In der Schweiz wird häufig eine Induktionschemotherapie, gefolgt von kombinierter Radiochemotherapie und Operation durchgeführt. Therapie der Wahl im metastasierten Stadium ist eine palliative Chemotherapie, evtl. unterstützt durch Legen einer PEG- Sonde bzw. eines Stents. 12 HAUSARZT PRAXIS

5 ZERTIFIZIERTE Adjuvante Systemtherapie des Mammakarzinoms Weniger Indikationen für Chemotherapie Salome Riniker, Thomas Ruhstaller, St. Gallen Die systemische adjuvante Therapie beim Mammakarzinom zielt auf das Eliminieren von Mikrometastasen ab, um Tumorrezidive zu verhindern. Entscheidend für die Zusammensetzung der adjuvanten Therapie ist neben dem Rückfallrisiko primär die Tumorbiologie. So beeinflusst der Hormonrezeptorstatus neben der endokrinen Therapie auch die adjuvante Chemotherapie. Generell werden weniger Indikationen für adjuvante Chemotherapien gestellt. In der Schweiz und den westlichen Industriestaaten ist das Mammakarzinom die häufigste Krebsart der Frau. Es betrifft etwa jede achte Frau im Laufe ihres Lebens und verur sacht bei Frauen bis zum 70. Lebensjahr am meisten verlorene Lebensjahre. Trotzdem wird die Mehrheit der Patientinnen langfristig geheilt. Bei 95% der Frauen liegen bei Diagnosestellung glücklicherweise keine erkennbaren Fernmetastasen vor, und sie können mit einem kurativen Therapiekonzept behandelt werden. Dieses sollte vorzugsweise vor Therapiebeginn an einem multidisziplinären Tumor-Board in Anwesenheit aller Therapiedisziplinen besprochen werden. Dort wird evaluiert, welche Behandlungsmodalitäten indiziert sind und in welcher Sequenz sie erfolgen sollten, z. B. neoadjuvante Chemotherapie (vor OP) oder primäre Operation etc. Auf die lokoregionären Massnahmen wie Operation und Radiotherapie gehen wir hier nicht weiter ein. Das Prinzip der adjuvanten Therapie Nach heutigen Erkenntnissen geht man davon aus, dass es sich beim Mammakarzinom häufig um eine systemische Erkrankung handelt und bereits bei Diagnosestellung Mikrometastasen vorhanden sind. Diese verharren z. B. im Knochenmark in einem Ruhestadium und proliferieren zu einem nicht vorhersehbaren Zeitpunkt erneut, bilden Stroma und Gefässe und wachsen zu einer Makrometastase heran. Durch frühzeitiges Eliminieren dieser Mikrometastasen kann das Entstehen klinischer Metastasen verhindert und somit die Chance auf eine definitive Heilung der Krankheit deutlich vergrössert werden. Die systemische Therapie in Form von endokriner Therapie, Chemo- oder Immunotherapie sowie in Zukunft vielleicht auch einer knochengezielten Behandlung ist somit ein unerlässlicher Eckpfeiler des kurativen Therapiekonzepts und hat viel zur Verbesserung der Überlebenschancen von Brustkrebspatientinnen beigetragen. Diese so genannten adjuvanten Therapien sollen, wie das Wort suggeriert, «helfen», das Rezidiv zu verhindern. Die adjuvante Therapie stellt allerdings eine Art blinde Behandlung dar, denn nach der vollständigen Resektion des Tumors weiss der behandelnde Arzt nicht, welche Frau einen Rückfall erleiden wird und welche Dr. med. Salome Riniker nicht. Das bedeutet, es müssen alle (auch schon geheilte) Frauen adjuvant behandelt werden, um einige zu retten. Ein anderer Teil der Frauen wird trotz der adjuvanten Therapie einen Rückfall erleiden. Um das Quantum an unnötigen Therapien so klein wie möglich zu halten, wird versucht, anhand verschiedener Kriterien die Patientinnen für die verschiedenen Therapieoptionen optimal auszuwählen. Die Erfolgsgeschichte der adjuvanten Therapie bei Brustkrebs In den 70er-Jahren wurde durch Bonadonna und Fisher der Grundstein zur adjuvanten Chemotherapie beim Mammakarzinom gelegt. Sie konnten erstmals zeigen, dass durch die postoperative Gabe einer systemischen Chemotherapie das Auftreten von Metastasen signifikant reduziert werden kann, mit daraus resultierender Verlängerung des Gesamtüberlebens [1]. Das von Bonadonna entwickelte CMF (Cyclophosphamid, Methotrexat, 5-Fluorouracil)-Regime galt viele Jahre lang als Standardchemotherapie in der adjuvanten Situation. In Verlauf wurde dann die Palette der adjuvanten Chemotherapien erweitert durch Anthracycline und später Taxane. Der Effekt antihormoneller Massnahmen bei Brustkrebs in Form von Ovarektomie beim Mammakarzinom wurde schon 1895 vom schottischen Chirurgen Sir George Thomas Beatson erkannt zeigte Tamoxifen erstmals einen Effekt in der adjuvanten Situation [2]. Heute ist die antihormonelle Therapie bei hormonrezeptorpositiven Tumoren ein unerlässlicher Teil des Therapiekonzepts. Eine fünfjährige Tamoxifentherapie bewirkt unabhängig von der Chemotherapie eine relative Mortalitätsreduktion von rund 30%, absolut von etwa 13% nach 15 Jahren Beobachtungszeit [3]. Die neueren Aromatasehemmer verbessern diese Resultate bei Patientinnen mit höherem Rückfallrisiko weiter. Erst in diesem Jahrtausend wurde die adjuvante Systemtherapie durch Antikörper ergänzt. Etwa 15 20% aller Mammakarzinome weisen eine Überexpression des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors HER2/neu auf und sind mit HAUSARZT PRAXIS

6 CME-SCHWERPUNKT Abb. 1 «Massgeschneiderte» Brustkrebstherapie Die vier Schritte zur Entscheidungsfindung bei der adjuvanten Therapie 1 : 1. First select the target then consider the risk 3. The patient (age, comorbidities, sociocultural background, individual background) 4. The patient s preference (perceived risks, perceived possible benefits, non-«medical» history and information, trustworthy person) disease host 1 gemäss Konsensus der Early Breast Cancer Conference, St. Gallen, 2005 einem aggressiveren Krankheitsverlauf vergesellschaftet. Das HER2-Antigen bietet aber auch eine Zielstruktur für eine spezifische Therapie mit dem humanisierten monoklonalen Antikörper Trastuzumab. Voraussetzung für eine solche Therapie ist der immunhistochemische Nachweis einer HER2-Überexpression oder der direkte Nachweis einer Genamplifikation mittels In-situ-Hybridisierung. Durch eine zusätzliche Gabe des Antikörpers Trastuzumab kann die Rezidivrate fast halbiert werden mit hochsignifikanter Verbesserung auf das Gesamtüberleben [4]. Aktueller Standard ist eine einjährige adjuvante Therapie in Kombination mit einer Chemotherapie. Die Grundsätze: St. Galler Konsensuskonferenz Wie oben erwähnt profitieren nicht alle Patientinnen in gleichem Masse von den verschiedenen Systemtherapien. Bei dieser Entscheidungsfindung sind die Richtlinien der St. Galler Konsensuskonferenz sehr hilfreich. Seit 1978 findet in St. Gallen primär alle drei Jahre, jetzt jedes zweite Jahr der internationale Kongress zur Behandlung des frühen Mammakarzinoms (Early Breast Cancer Conference) statt. Letztmals haben daran gut 5000 Brustkrebsexperten aus über 100 Ländern teilgenommen. Im Rahmen dieses Kongresses wird jeweils von einem internationalen Gremium bestehend aus 40 hochkarätigen Brustkrebsexperten ein Konsensus gesucht. Dabei werden unter Berücksichtigung der neuesten Studienerkenntnisse Richtlinien zur optimalen Behandlung von Patientinnen mit frühem Mammakarzinom erlassen [5]. Dieser St. Galler Konsensus gilt weltweit als Grundlage für Therapieentscheidungen beim operablen Mammakarzinom. Die Indikation für oder gegen eine systemische adjuvante Therapie sowie deren Dauer und Zusammensetzung ist nicht immer einfach zu stellen. Dazu werden verschiedenste patienten- (Alter, Menopausestatus, Komorbiditäten) wie auch tumorbezogene Faktoren (Tumorgrösse, Nodalstatus, Grading, Hormonrezeptoren, HER-2 und Proliferationsindex) berücksichtigt. Sofern der Tumor Hormonrezeptoren exprimiert, ist die Indikation für eine endokrine Therapie gegeben. Auch Trastuzumab wird adjuvant nur gegeben, wenn der Tumor HER2 überexprimiert. Nur bei sehr kleinen, nodal-negativen und langsam wachsenden Tumoren kann auf diese zielgerichteten Therapien verzichtet werden. Schwieriger ist die Indikation für eine Chemotherapie zu stellen. Bis 2003 war vor allem das geschätzte Rückfallrisiko ausschlaggebend für die Wahl der adjuvanten Chemotherapie (z. B. Tumorgrösse, nodaler Befall, Grading). Also ganz nach dem Grundsatz: höheres Rückfallrisiko, mehr adjuvante Chemotherapie. Neuere Erkenntnisse zeigen nun aber, dass Tumorzellen mit starker Hormonrezeptorexpression weniger chemosensibel sind und deshalb eine Chemotherapie zusätzlich zur endokrinen Therapie keinen oder nur einen minimalen Nutzen bringt; d. h. die Hormonrezeptoren bestimmen nicht nur die Indikation für die endokrine Therapie, sondern haben auch einen grossen Einfluss auf die Indikation der Chemotherapie. Seit der Konsensuskonferenz 2005 besteht neu die Leitlinie «first select the target, then consider the risk» (Abb. 1). Dies hat die Therapieentscheidungen wesentlich beeinflusst, sodass beispielsweise einer postmenopausalen Patientin mit einem vier Zentimeter grossen Tumor mit einem befallenen axillären Lymphknoten, starker Expression der Hormonrezeptoren (ER 100%/PgR 90%) und niedrigem Proliferationsindex keine adjuvante Chemotherapie mehr vorgeschlagen wird trotz erheblichen Rezidivrisikos. Noch vor einigen Jahren haben viele dieser Patientinnen Chemotherapie erhalten. Hingegen werden Patientinnen mit so genannten triple-negativen Tumoren (=keine Hormonrezeptoren, keine HER2- Überexpression) intensiv chemotherapiert. Insgesamt wird heute die adjuvante Systemtherapie gezielter eingesetzt, und die Patientinnen werden besser für die verschiedene Therapien ausgewählt. Dadurch entstehen eher weniger Chemotherapieindikationen als früher, der Effekt der einzelnen adjuvanten Systemtherapie ist aber wahrscheinlich höher einzuschätzen, wie aus den Langzeitresultaten der noch nach alten Auswahlkriterien konzipierten Studien hervorgeht. Dr. med. Salome Riniker Brustzentrum, Kantonsspital St. Gallen 9007 St. Gallen salome.riniker@kssg.ch Literatur: 1. Bonadonna G, et al., N Engl J Med 1995; 332(14): Baum M, et al., Lancet 1983; 322(8347): Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG), Lancet 2005; 365(9472): Piccart-Gebhart MJ, et al.; Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team, N Engl J Med 2005; 353(16): Goldhirsch A, et al.; Panel members, Ann Oncol 2009; 20(8): FAZIT FÜR DIE PRAXIS Kurative Therapiestrategien beim Mammakarzinom sollten vor Therapiebeginn an einem interdisziplinären Tumor-Board festgelegt werden. Mikrometastasen sind mit adjuvanter Systemtherapie heilbar. Auch die Indikation der adjuvanten Chemotherapie ist vom Hormonrezeptorstatus abhängig. Für die Auswahl der adjuvanten systemischen Therapie steht die Tumorbiologie mehr im Vordergrund als das Rückfallrisiko. Dadurch haben die Chemoherapieindikationen in den letzten Jahren abgenommen. 16 HAUSARZT PRAXIS

7 ZERTIFIZIERTE CME-FRAGEN ZU «ONKOLOGIE» 1. Was gilt für Plattenepithelkarzinome des Ösophagus/gastroösophagealen Übergangs? (richtige Antwort ankreuzen) A Sie treten überwiegend im oberen und mittleren Drittel des Ösophagus auf. B Hauptrisikofaktor ist gastroösophagealer Reflux. C Ihre Inzidenz ist in den letzten Jahren stark angestiegen. D Einer der Risikofaktoren ist eine Helicobacter-pylori-Infektion. 2. Was gilt für Adenokarzinome des Ösophagus/gastroösophagealen Übergangs? A Sie sind nur im distalen Drittel des Ösophagus sowie im Übergang zum Magen lokalisiert. B Sie sind mit gastroösophagealem Reflux assoziiert. C Wichtigste Präkanzerose («precursor lesion») ist der Barrett-Ösophagus. D Hauptrisikofaktoren sind Nikotin- und Alkoholabusus. 3. Was gilt für die Diagnostik von Karzinomen des Ösophagus/gastroösophagealen Übergangs? A Zum Zeitpunkt der Diagnose ist die Erkrankung nur selten lokal fortgeschritten. B Die primäre Abklärung besteht in einer Ösophago-Gastroskopie. C Ziel ist die Klärung von Tumorstadium und -lokalisation. D Verfahren der Wahl zur lokalen Beurteilung ist die Computertomografie. 4. Was trifft zu für die Therapie von Karzinomen des Ösophagus/gastroösophagealen Übergangs? A Bei frühen T1-Stadien wird zunehmend eine alleinige Mukosektomie praktiziert. B Im lokal fortgeschrittenen Stadium können die meisten Patienten mit alleiniger Operation geheilt werden. C Eine neoadjuvante Chemo- und Radiotherapie (CRT) zeigt im lokal fortgeschrittenen Stadium keinen Vorteil. D Die Therapie der Wahl im metastasierten Stadium ist eine palliative Chemotherapie. 5. Was gilt für das Mammakarzinom? A Es verursacht bei Frauen im Alter bis 70 Jahren am meisten verlorene Lebensjahre. B Bei Diagnosestellung sind nur selten Mikrometastasen vorhanden. C Bei Diagnosestellung sind nur selten erkennbare Fernmetastasen vorhanden. D Es ist bei Frauen die häufigste krebsbedingte Todesursache. 6. Was kennzeichnet die systemische adjuvante Therapie des Mammakarzinoms? A Sie wird eingesetzt, um nach Tumorresektion Mikrometastasen zu eliminieren. B Sie wird noch vor Tumorresektion eingesetzt, um Mikrometastasen zu eliminieren. C Sie kann in Form von endokriner, Chemooder Immuntherapie eingesetzt werden. D Sie ist eine «blinde» Behandlung, denn es müssen alle (auch evtl. bereits geheilte) Patientinnen therapiert werden, um einige zu retten. 7. Was gilt für adjuvante Therapien beim Mammakarzinom? A Durch eine postoperative systemische Chemotherapie kann das Auftreten von Metastasen signifikant reduziert werden. B Eine Chemotherapie mit einer Kombination aus Chlorambucil, Methotrexat und 5-Fluorouracil galt viele Jahre lang als Standardregime in der adjuvanten Situation. C Das HER2-Antigen bietet eine Zielstruktur für die spezifische Therapie mit dem monoklonalen Antikörper Trastuzumab. D Trastuzumab wird bei hormonrezeptorpositiven Tumoren zur antihormonellen Therapie eingesetzt. 8. Was sind wichtige Kriterien bzw. Massnahmen der Entscheidungsfindung für oder gegen eine Systemtherapie bei Brustkrebs? A Das individuelle kurative Therapiekonzept sollte vorab von einem multidisziplinären Tumor-Board festgelegt werden. B Sofern der Tumor Hormonrezeptoren exprimiert, ist die Indikation zur endokrinen Therapie gegeben. C Die Chemosensibilität von Tumorzellen ist von der Hormonrezeptorexpression unabhängig. D Auch bei kleinen nodal-negativen, langsam wachsenden Tumoren, die HER2 überexprimieren, darf auf die Trastuzumabtherapie nicht verzichtet werden. Bitte kreuzen Sie die Antworten im Antwortkasten an. Senden oder faxen Sie die Antworten an den Medien&Medizin Verlag MMV AG oder füllen Sie den Antworttalon im Internet aus ( Einsendeschluss ist der 22. November Die richtigen Antworten werden in der Ausgabe 19/2010 veröffentlicht. ZERTIFIKAT auch online: Ich versichere, alle Fragen selber beantwortet zu haben. Name Strasse, Nr. PLZ, Ort Ort, Datum Arztstempel Unterschrift «Onkologie» Die Antworten bitte deutlich ankreuzen: A Ó Ó Ó Ó Ó Ó Ó Ó B Ó Ó Ó Ó Ó Ó Ó Ó C Ó Ó Ó Ó Ó Ó Ó Ó D Ó Ó Ó Ó Ó Ó Ó Ó Einsenden an: Medien&Medizin Verlag MMV AG Postfach 1753, 8031 Zürich, FAX an: HAUSARZT PRAXIS