Die Mehrzahl der jungen Patientinnen, die aufgrund ZUSAMMENFASSUNG MEDIZIN. Patientin KASUISTIK

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1 KASUISTIK Retransplantation von kryokonserviertem Ovarialgewebe: Erste Geburt in Deutschland Andreas Müller, Katja Keller, Jennifer Wacker, Ralf Dittrich, Gudrun Keck, Markus Montag, Hans van der Ven, David Wachter, Matthias W. Beckmann, Wolfgang Distler ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Die Retransplantation von kryokonserviertem Ovarialgewebe ist eine Methode zur Wiederherstellung der Fertilität nach Strahlen- oder Chemotherapie und führte weltweit bisher zu 15 Geburten. In Deutschland wurde bislang noch nicht von einer Schwangerschaft oder Geburt berichtet. Falldarstellung und Verlauf: Die 25-jährige Patientin erkrankte im Jahr 2003 an einem Hodgkin-Lymphom. Nach initialer Chemotherapie mit anschließender Bestrahlung des Mediastinums kam es 2005 zu einem Rezidiv, welches weitere Therapiemaßnahmen notwendig machte. Zum Erhalt der Fertilität wurde deshalb Ovarialgewebe laparoskopisch entnommen und kryokonserviert. Anschließend erfolgte eine Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzelltransplantation. Bei Rezidivfreiheit von fünf Jahren und weiter bestehendem Kinderwunsch wurde im Jahr 2010 die laparoskopische Retransplantation des Ovarialgewebes in eine Peritonealtasche im Bereich der Fossa ovarica der rechten Beckenwand durchgeführt. Drei Monate nach Retransplantation waren die klimakterischen Beschwerden der Patientin deutlich rückläufig, und es trat die erste spontane Menstruationsblutung auf. Im Anschluss an zwei regelrechte Zyklen, sechs Monate nach der Retransplantation, ließ sich unter niedrig dosierter Stimulationstherapie mit follikelstimulierendem Hormon (FSH) ein dominanter Follikel im Bereich des Transplantats nachweisen. Nach Ovulationsauslösung mit humanem Choriongonadotropin (HCG) trat spontan eine Schwangerschaft ein, die regelrecht verlief und am zur Entwicklung eines gesunden Kindes durch Kaiserschnitt führte. Die Biopsien aus dem Transplantat zeigten histologisch Ovarialgewebe mit vitalen Follikeln unterschiedlicher Entwicklungsstadien, während sich in den originären Ovarien reproduktionsmedizinisch inaktive Gewebestrukturen finden ließen. Schlussfolgerung: Dies ist die erste Geburt nach Retransplantation von kryokonserviertem Ovarialgewebe in Deutschland. Erstmalig konnte durch histologische Untersuchungen der Nachweis erbracht werden, dass die Eizelle, die zur Schwangerschaft führte, nur aus dem Retransplantat stammen konnte. Onkologisch tätige Ärzte sollten junge Patientinnen mit Tumorerkrankungen, die vor einer Strahlen- oder Chemotherapie stehen, vermehrt hinsichtlich der verschiedenen Möglichkeiten einer Fertilitätsprotektion informieren und beraten. Zitierweise Müller A, Keller K, Wacker J, Dittrich R, Keck G, Montag M, van der Ven H, Wachter D, Beckmann MW, Distler W: Retransplantation of cryopreserved ovarian tissue: the first live birth in Germany. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(1 2): DOI: /arztebl Frauenklinik, Universitätsklinikum Erlangen: Prof. Dr. med. Müller, Prof. Dr. rer. nat. Dittrich, Prof. Dr. med. Beckmann Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Dresden: Dr. med. Keller, Dr. med. Wacker, Dr. rer. nat. Keck, Prof. Dr. med. Distler Zentrum für Geburtshilfe und Frauenheilkunde, Abteilung für Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, Universitätsklinikum Bonn: Prof. Dr. rer. nat. Montag, Prof. Dr. med. van der Ven Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Erlangen: Dr. med. Wachter Die Mehrzahl der jungen Patientinnen, die aufgrund einer Tumorerkrankung eine Strahlenoder Chemotherapie erhalten müssen, befürchten eine spätere Beeinträchtigung ihrer Fertilität (1). Die Möglichkeit, nach überstandener Erkrankung eigene Kinder zu bekommen, ist wichtiger Bestandteil der erhofften späteren Lebensqualität dieser Frauen (2). Einer Umfrage in den Vereinigten Staaten zufolge informiert nur jeder zweite amerikanische Arzt seine Patientinnen hinreichend zum Fertilitätserhalt im Zusammenhang mit onkologischen Therapien (3). Für Deutschland gibt es derartige Daten zur Fertilitätsberatung bei jungen Krebspatientinnen bisher nicht. Neben der schon seit längerem etablierten Kryokonservierung von Eizellen und Embryonen ist die Retransplantation von kryokonserviertem Ovarialgewebe eine weitere Option der Fertilitätsprotektion (4). Während für die Kryokonservierung von Eizellen und Embryonen eine Stimulationsbehandlung von etwa zwei Wochen notwendig ist, kann die Entnahme von Ovarialgewebe jederzeit durchgeführt werden und hat damit nicht die Verzögerung der onkologischen Therapie zur Folge. Die operativen Maßnahmen zur Gewinnung von ovariellem Gewebe, die anschließende Kryokonservierung und die erste erfolgreiche Retransplantation in Deutschland nach überstandener Krebserkrankung wurden bereits beschrieben (4, 5). Weiterhin ist von verschiedenen Arbeitsgruppen weltweit bislang über 15 Lebendgeburten nach Retransplantation von Ovarialgewebe berichtet worden (6, 7). In Deutschland kam es bisher noch nicht zu einer Schwangerschaft und Geburt nach der Kryokonservierung und Retransplantation von Ovarialgewebe. Patientin Im Januar 2003 erkrankte die damals 25-jährige Patientin an einem Hodgkin-Lymphom, Stadium II A, klassifiziert entsprechend der Ann-Arbor-Conference Zunächst wurde eine kombinierte Chemotherapie mit sechs Behandlungszyklen, Tag 1 und 15, nach dem ABVD-Therapieschema (Adriamycin/Bleomycin/Vinblastin/DTIC) im Rahmen der HL-2-Studie durchgeführt. Es folgte eine involved field -Bestrahlung des Mediastinums mit 30 Gy. Im August 2005 war erneut ein pulmonaler Rundherd radiologisch festgestellt worden. Bei nicht abge- 8 Deutsches Ärzteblatt Jg. 109 Heft Januar 2012

2 schlossener Familienplanung und bestehendem Kinderwunsch erfolgte deshalb am an der UFK Dresden die laparoskopische Entnahme von Gewebe aus beiden Ovarien zur Kryokonservierung. Im Rahmen des Netzwerkes FertiPROTEKT wurde das Ovarialgewebe sofort nach der Entnahme in ein vorgekühltes Transportmedium verbracht und in einem Spezial - transportbehälter an das Zentrum für Geburtshilfe und Frauenheilkunde, Abteilung für Endokrinologie und Reproduktionsmedizin am Universitätsklinikum Bonn versandt. Dort erfolgten die Kryokonservierung unter Verwendung von DMSO als Kryoprotektivum nach dem langsamen Einfrierprotokoll und die Lagerung der Gewebeproben (8, 9). Anschließend wurde eine Chemotherapie nach dem Dexa-BEAM-Protokoll (BCNU/Etoposid/Cytarabin/ Melphalan) an der Medizinischen Klinik I des Universitätsklinikums Dresden durchgeführt. Der Rundherd war auch nach zweimaliger Anwendung des genannten Regimes nicht regredient. Deshalb musste eine konsolidierende Chemotherapie nach dem Hochdosis-BEAM- Protokoll mit autologer Stammzelltransplantation am angeschlossen werden. Nach letztgenannter Chemotherapie traten starke klimakterische Beschwerden auf, so dass eine zyklische Hormonsubstitution mit einer Östrogen-Gestagen-Kombination begonnen wurde. Unter dieser Medikation hatte die Patientin regelmäßige Hormonentzugsblutungen. Nach vorübergehendem Absetzen der Hormongabe im Jahr 2007 zeigte sich eine sekundäre Amenorrhoe mit starken klimakterischen Beschwerden, so dass die Hormonsubstitution wieder aufgenommen wurde. Laborchemisch ließ sich mehrfach eine primäre Ovarialinsuffizienz nachweisen. Nach über fünf Jahren Rezidivfreiheit und weiterhin bestehendem Kinderwunsch wünschte die Patientin eine Retransplantation des kryokonservierten Ovarialgewebes zur Realisierung ihres Kinderwunsches. Die kryokonservierten Gewebeproben wurden deshalb in einem Spezialtransportbehälter bei einer Temperatur von 196 C von Bonn an die UFK Erlangen transportiert. Dort erfolgte am das Auftauen des ovariellen Gewebes und die laparoskopische Retransplantation in eine Peritonealtasche im Bereich der Fossa ovarica der rechten Beckenwand (Abbildung 1). Gleichzeitig wurde die Durchgängigkeit beider Eileiter mittels Farbstofflösung (Chromopertubation) überprüft; es zeigten sich beiderseits prompt durchgängige Eileiter. Die andrologische Untersuchung des Ehepartners ergab keinerlei Einschränkungen der Fertilität. Verlauf Nach der Retransplantation stellte sich die Patientin in etwa 14-tägigen Abständen an der UFK Dresden vor. Zunächst bestand weiterhin eine sekundäre Amenorrhoe, wobei die klimakterischen Beschwerden eine deutlich rückläufige Tendenz zeigten. Infolgedessen konnten am folgende Laborbefunde erhoben werden: Serum-Estradiol 91,0 pg/ml; LH 7,7 IU/L und FSH 11,2 IU/L; damit lagen die Gonadotropine im Normbereich. Abbildung 1: Laparoskopische Retransplantation von Ovarialgewebe in eine Peritoneal - tasche der Fossa ovarica der rechten Beckenwand nahe des ovariellen Gefäßhilus (1, Ureter; 2, Lig. umbilicale laterale; 3, Lig. infundibulopelvicum; 4, Tuba uterina; 5, Uterus) Abbildung 2: Dominanter Follikel im Transplantatbereich an der rechten Beckenwand bei Ovulationsauslösung Genau drei Monate nach der Retransplantation trat die erste spontane Menstruationsblutung für 3 bis 4 Tage auf. Die nächste Kontrolle der Hormone erfolgte am und zeigte folgende Werte: Serum-Estradiol 114 pg/ml; LH 3,9 IU/L; FSH 11,1 IU/L; somit lagen alle endokrinen Parameter im Normbereich. Am und am traten erneut spontane Menstrua - tionsblutungen ohne Medikamenteneinnahme auf. Bei bestehendem Kinderwunsch und mit dem bisherigen Wissen, dass das retransplantierte Ovarialgewebe eine begrenzte Vitalitätsdauer hat, wurde ein Zyklusmonitoring mit Ovulationsauslösung zur Konzeptionsoptimierung durchgeführt (6, 7, 10). Bei einem rechtsseitigen Follikel mit dem sonografischen Durchmesser von 17 bis 18 mm konnte jeweils am und am die Ovulation mit 5000 IU Choriongo- Deutsches Ärzteblatt Jg. 109 Heft Januar

3 Abbildung 3: Operationssitus beim Kaiserschnitt mit Restovar rechts; der rechte Eileiter wird hoch gehalten und man sieht anstelle des rechten Ovars lediglich einen halbmondförmigen Gewebestrang Abbildung 4: Operationssitus beim Kaiserschnitt mit Retransplantat im Bereich der rechten Beckenwand; deutlich sind kleine Follikel im Bereich des Transplantats zu erkennen, ventral davon ein deutliches Venengeflecht im Ligamentum latum rechts nadotropin ausgelöst werden. Eine Schwangerschaft trat jedoch nicht ein. Im 3. Zyklus, also sechs Monate nach der Retransplantation, erfolgte eine low-dose- Stimulation mit follikelstimulierendem Hormon (FSH) mit täglichen Injektionen von 25 IU subkutan. Am konnte die Ovulation mit 5000 IU Choriongonadotropin intramuskulär bei einem Follikel von 18 mm Durchmesser im Transplantatbereich ausgelöst werden (Abbildung 2). Nach Unterstützung der Lutealphase mit 600 mg Progesteron täglich ließen sich am und am erhöhte HCG-Werte mit 155 IU/L und 377 IU/L feststellen. Am war bei einer sonografischen Scheitel-Steiß-Länge des Feten von 7,4 mm die Herzaktion nachweisbar. Das Erst-Trimester-Screening mit Messung der Nackentransparenz in der 12. SSW am war regelrecht. Die Ultraschall-Feindiagnostik in der 21. SSW am zeigte einen zeitgerechten Feten mit unauffälliger Sonoanatomie. Auch der weitere Schwangerschaftsverlauf gestaltete sich regelrecht. Wegen Bedenken der Patientin gegenüber einer Spontangeburt aufgrund der bisherigen medizinischen Vorgeschichte führten die Autoren am eine primäre Sectio caesarea durch und konnten ein lebensfrisches, reifes männliches Neugeborenes (Apgar 9/10/10, Gewicht 3360 g, Länge 53 cm) entwickeln. Bei dem Kaiserschnitt wurde der Uterus vor die vordere Bauchwand luxiert und die Ovarien sowie das Retransplantat in der rechten Fossa ovarica inspiziert. Beide Ovarien waren vollständig atrophiert, teilweise als solche gar nicht mehr erkennbar und lediglich als fibrotischer, halbmondförmiger Gewebestrang im Adnexbereich zu identifizieren (Abbildung 3). Dagegen war das Retransplantat an der rechten Beckenwand deutlich sichtbar und an der Oberfläche ließ sich bereits makroskopisch Follikelwachstum erkennen (Abbildung 4). Im Rahmen der Schnittentbindung wurden aus dem Retransplantat und den fibrotischen Strukturen der Ovarien Gewebeproben entnommen und am Pathologischen Institut des Universitätsklinikums Erlangen histologisch untersucht. Nach üblicher Formalinfixierung und Paraffineinbettung wurden serielle Schnitte (3 µm) zur kompletten Aufarbeitung des Gewebes und anschließend eine Hämatoxylin-Eosin- Färbung aller Schnitte durchgeführt. In den Biopsien aus dem Retransplantat zeigten sich reichlich Follikel verschiedener Entwicklungsstadien, während in den beiden Ovarialregionen reproduktionsmedizinisch inaktive Gewebestrukturen vorgefunden wurden (Abbildung 5). Diskussion Es handelt sich um die erste Geburt nach Retransplantation von kryokonserviertem Ovarialgewebe in Deutschland bei einer Patientin nach überstandenem Hodgkin-Lymphom. Dieser Erfolg konnte durch eine nationale Zusammenarbeit von drei Universitätsfrauenkliniken im Rahmen des Netzwerkes FertiPROTEKT ( erzielt werden. Weltweit zum ersten Mal konnten im Retransplantat auch nach 5-jähriger Kryokonservierung noch reichlich Follikel aller Entwicklungsstadien und damit die Vitalität des retransplantierten Ovarialgewebes durch histologische Untersuchungen nachgewiesen werden. Aufgrund einer im Gegensatz dazu starken Atrophie und Fibrosierung der originären Ovarien muss das Retransplantat als Ursprungsort einer befruchtungsfähigen Eizelle und damit letztlich der ausgetragenen Schwangerschaft angesehen werden. Die Sterilität nach erfolgreicher Therapie einer Krebserkrankung stellt ein gravierendes Problem für junge Patientinnen dar, die zum Zeitpunkt der Diagnose und Behandlung noch keine Kinder geboren haben. Der durch den Verlust der Ovarialfunktion bedingte frühzeitige Östrogenmangel führt zu einer zusätzlichen Beeinträchtigung der Lebensqualität der betroffenen jungen Frauen. Es war deshalb sehr sinnvoll, zunächst die Möglichkeiten der medikamentösen Ovarprotektion durch Antikonzeptiva und GnRH-Analoga unter der Tumorbe- 10 Deutsches Ärzteblatt Jg. 109 Heft Januar 2012

4 Abbildung 5: Biopsie aus dem beim Kaiserschnitt entnommenen Transplantat mit Darstellung eines intakten Sekundärfollikels mit Zellkern (Hämatoxylin-Eosin- Färbung; 40-fache Vergrößerung) handlung zu untersuchen (11, 12), wobei der Erfolg solcher Maßnahmen nicht zweifelsfrei bestätigt werden kann und teilweise sogar angezweifelt wird (13, 14). Als weitere Möglichkeiten zum Erhalt der Fertilität kommt die Kryokonservierung unbefruchteter Oozyten oder die von befruchteten Eizellen im Pronukleus-Stadium in Frage; beide Verfahren sind seit Längerem etabliert. Die Befruchtung von Eizellen kann aber gesetzeskonform nur durchgeführt werden, wenn ein männlicher Lebenspartner zur Verfügung steht. Zudem ist bei beiden Alternativen eine Stimulationstherapie mit Gonadotropinen über zwei Wochen notwendig, selbst wenn die Stimulationstherapie in der Lutealphase begonnen werden kann (15). Dies erfordert somit ein Zeitfenster von zwei Wochen bis zum Beginn der Chemotherapie. Wenn der Beginn einer zytostatischen Therapie jedoch nicht hinausgezögert werden kann, besteht die Möglichkeit, durch eine Laparoskopie genügend Ovarialgewebe zu gewinnen, um eine hinreichend große Anzahl von Oozyten für einen längeren Zeitraum zu kryokonservieren. Entsprechende Empfehlungen zum Vorgehen bei den verschiedenen Malignomerkrankungen wurden für Deutschland im Rahmen des Netzwerkes FertiPROTEKT erarbeitet (16) und sind im Internet unter abrufbar. Über die zellulären Mechanismen, durch die Zytostatika zu einem Verlust des Follikelapparates oder der Oozyten führen, ist nur wenig bekannt (17, 18). Lediglich für Alkylanzien wurde ein direkter, dosisabhängiger zytotoxischer Effekt beschrieben (19). Insbesondere für die Chemotherapieregime zur Behandlung des Hodgkin-Lymphoms nach dem COPP-(Cyclophosphamid/Oncovin/Procarbazin/Prednison) beziehungsweise ABVD-(Adriamycin/Bleomycin/Vinblastin/DTIC)- Protokoll oder nach dem eskalierten BEACOPP-Schema (Bleomycin/Etoposid/Adriamycin/Cyclophosphamid/Oncovin/Procarbazin/Prednison) werden Amenorrhoeraten von 51 bis 77 % genannt (20, 21). Auch eine Anwendung von Cyclophosphamid ist mit einer dosisabhängigen Schädigung der Ovarialfunktion verbunden und eine Bestrahlung der Ovarien mit 8 Gy bedeutet normalerweise eine vollständige Radiomenolyse (18, 22). Das Ausmaß der Fertilitätsbeeinträchtigung und die Möglichkeit der Reversibilität der Ovarialfunktion hängen wesentlich vom Alter der Patientin, dem verwendeten Chemotherapieregime und der Bestrahlungsdosis im Beckenbereich ab (18, 22). Die genauen Mechanismen aber, die in einigen Fällen zur Funktionswiederkehr der Ovarien nach Chemotherapie führen, sind bisher nicht bekannt. Optimales Ziel der Maßnahmen zur Fertilitätserhaltung ist die Schaffung von Voraussetzungen, die primär eine natürliche Konzeption ermöglichen (23). Dies war bei der beschriebenen Patientin der Fall, denn es fand die Follikelreifung und Ovulation im Transplantatbereich statt, so dass die Schwangerschaft auf natürlichem Wege entstehen konnte. Allerdings sind als Voraussetzungen dafür die orthotope Retransplantation des Gewebes in Tubennähe, durchgängige Eileiter und normale andrologische Parameter notwendig. Weltweit sind aber auch Schwangerschaften und Geburten nach Hormonstimulation des transplantierten Ovarialgewebes mit Eizellgewinnung aus dem Transplantat durch Follikelpunktion im Sinne einer In-vitro-Fertilisation beschrieben (24, 25, e1). Weiterhin konnte von verschiedenen Autoren bei monozygoten Zwillingen mit Deutsches Ärzteblatt Jg. 109 Heft Januar

5 premature ovarian failure -Syndrom eines Zwillings durch wiederholte Transplantation von Ovarialgewebe und die eines ganzen Ovars des anderen Zwillings über anschließende Schwangerschaften und Geburten berichtet werden (e2, e4). Die Anzahl der bisher weltweit durchgeführten Retransplantationen von kryokonserviertem Ovarialge - webe ist nicht bekannt. Da lediglich Fallberichte zu Schwangerschaften und Geburten publiziert wurden, kann die eigentliche Schwangerschaftsrate oder baby take home -Rate der Methode zurzeit noch nicht ermittelt werden. Allerdings ist auch ein Therapieerfolg darin zu sehen, dass es bei sämtlichen in den letzten Jahren durch Retransplantation behandelten Patientinnen zu einer Wiederherstellung der Ovarialfunktion kam (6, 7). Die eigenen Erfahrungen der Autoren bestätigen dies, da nach den bisher zehn Retransplantationen bei insgesamt sieben Patientinnen bei diesen Frauen erneut Regelblutungen und eine Normalisierung der Hormonwerte festzustellen waren. Die Mehrzahl der bisher berichteten Schwangerschaften nach Retransplantation von Ovarialgewebe sind spontan entstandene Schwangerschaften. Die individuellen Verläufe der Hormonwerte bestätigen, dass die Schwangerschaften nur aus dem Bereich des transplantierten Gewebes stammen können, da zuvor anamnestisch und laborchemisch eine primäre Ovarialinsuffizienz bewiesen wurde (23, e5, e13). Letztendlich aber ist auch eine Reaktivierung des originären Ovarialgewebes durch die biologische Aktivität des Transplantats denkbar. Es gibt durchaus Hinweise dafür, dass für die normale Funktion des Ovars eine kritische Masse an Ovarialgewebe notwendig ist. Nach heterotoper Transplantation von ovariellem Gewebe subkutan in die vordere Bauchwand konnten in den primär insuffizienten Ovarien der Patientinnen wieder Follikelentwicklungen und Ovulationen beobachtet werden, so dass Schwangerschaften möglich wurden (e12). Diese Schwangerschaften müssen aufgrund der Lokalisation der Transplantate in der Bauchdecke aus den originären, zuvor funktionslosen Ovarien entstanden sein (e12). Die Fälle belegen die Hypothese, dass durch das Transplantat die Funktionsfähigkeit der originären Ovarien wieder verbessert oder gar wiederhergestellt werden kann. Die im Rahmen der Schnittentbindung bei der vorgestellten Patientin erhobenen makroskopischen und histologischen Befunde sprechen eindeutig dafür, dass die Herkunft der befruchtungsfähigen Eizelle und damit letztlich die Schwangerschaft dem retransplantierten Gewebe zuzuordnen ist. Im Transplantat ließen sich auch in der 38. SSW Follikel verschiedener Entwicklungsstufen histologisch nachweisen. Dies konnte in den bisher publizierten Fällen von Schwangerschaften nach Retransplantation von kryokonserviertem Ovarialgewebe nicht gezeigt werden, da entweder in ein Ovar transplantiert wurde und damit prinzipiell keine Unterscheidung zwischen originärem Ovar und Transplantat mehr möglich war oder andererseits bei der Retransplantation in die Beckenwand generell keine histologischen Untersuchungen durchgeführt wurden. Somit können die Autoren durch die hier präsentierten Ergebnisse erstmalig eindeutig zeigen, dass die Methode der Retransplantation in die Beckenwand und nur das retransplantierte Gewebe zur Schwangerschaft geführt haben. Ein weiterer wichtiger Aspekt bei der Retransplantation ist die Frage nach der Sicherheit im Hinblick auf die mögliche Übertragung von Tumorzellen auf die Patientinnen oder aber die Möglichkeit der Reinduktion der Tumorerkrankung. Dazu gibt es erste Erkenntnisse bei Patientinnen mit Hodgkin-Lymphom, die die Unbedenklichkeit der Retransplantation für dieses Kollektiv vorerst bestätigen (e13, e14). Die Mehrzahl der bisher durchgeführten erfolgreichen Retransplantationen wurde bei Patientinnen mit Hodgkin-Lymphom durchgeführt und über Rezidive nach Retransplantation wurde bisher nicht berichtet. Prinzipiell stehen für Patientinnen mit einer Tumorerkrankung die Heilung und das möglichst lange rezidivfreie Überleben im Vordergrund. Bekanntlich müssen auch Aspekte der späteren Lebensqualität Berücksichtigung finden und im Rahmen eines Gesamtkonzeptes in die Behandlung mit einfließen. Dazu gehört auch der Erhalt der Fertilität bei jungen Patientinnen, um später eigene Kinder zu bekommen. Mit diesem Beitrag berichten die Autoren von der ersten Geburt eines Kindes nach Retransplantation von kryokonserviertem Ovarialgewebe in Deutschland. Es wurde mit größtmöglicher Sicherheit durch histologische Untersuchungen nachgewiesen, dass die Schwangerschaft aus dem transplantierten Gewebe stammt. Die Konzeption bei der Patientin erfolgte auf natürlichem Wege nach geringgradiger Follikelstimulation und Ovulationsauslösung. Die Autoren wollen zu einer stärkeren Berücksichtigung der Möglichkeiten zur Fertilitätsprotektion im Rahmen von onkologischen Behandlungen motivieren. Alle onkologisch tätigen Ärzte sollten ihren Patientinnen Informationen zu dieser Thematik anbieten können oder eine entsprechende Beratung durch die Mitglieder des Netzwerkes FertiPROTEKT ( ermöglichen. KERNAUSSAGEN Es handelt sich um die erste Geburt nach Retransplantation von Ovarialgewebe in Deutschland. Durch histologische Untersuchungen erfolgte der Nachweis, dass die Schwangerschaft aus dem transplantierten Gewebe stammt. Die Konzeption erfolgte auf natürlichem Wege. Drei Universitätsfrauenkliniken haben im Netzwerk FertiPROTEKT erfolgreich zusammengearbeitet. Alle onkologisch tätigen Ärzte sollten die Fertilität von jungen Patientinnen berücksichtigen. 12 Deutsches Ärzteblatt Jg. 109 Heft Januar 2012

6 Danksagung Die Autorinnen und Autoren dieses Beitrages bedanken sich bei den zuständigen Ärzten der Medizinischen Klinik und Poliklinik I (Direktor: Prof. Dr. med. Ehninger) des Universitätsklinikums Dresden für die gute Kooperation. Interessenkonflikt Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht. Manuskriptdaten eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: LITERATUR 1. Partridge AH, Gelber S, Peppercorn J, et al.: Web-based survey of fertility issues in young women with breast cancer. J Clin Oncol 2004; 22: West ER, Zelinski MB, Kondapalli LA, et al.: Preserving female fertility following cancer treatment: current options and future possibilities. Pediatr Blood Cancer 2009; 53: Quinn GP, Vadaparampil ST, Lee JH, et al.: Physician referral for fertility preservation in oncology patients: a national study of practice behaviors. 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We report the first pregnancy and the first live birth after retransplantation in Germany. Case report: A 25-year-old female patient received initial chemotherapy and radia - tion of the mediastinum for Hodgkin s lymphoma in 2003 and suffered a relapse two years later. Ovarian tissue was laparoscopically removed and cryopreserved, and she was then treated with high-dose chemotherapy and stem cell transplantation. She remained in remission for 5 years and she could not conceive during this time. The cryopreserved ovarian tissue was thawed and laparoscopically retransplanted into a peritoneal pouch in the ovarian fossa of the right pelvic wall. Three months later, her menopausal symptoms resolved, and she had her first spontaneous menstruation. Six months after retransplantation, after two normal menstrual cycles, lowdose follicle stimulating hormone (FSH) treatment induced the appearance of a dominant follicle in the tissue graft. Ovulation was then induced with human chorionic gonadotropin (HCG), whereupon the patient conceived naturally. After an uncomplicated pregnancy, she bore a healthy child by Caesarean section on 10 October Histological examination of biopsy specimens revealed that the ovarian tissue of the graft contained follicles in various stages of development, while the original ovaries contained only structures without any reproductive potential. Conclusion: This was the first live birth after retransplantation of cryopreserved ovarian tissue in Germany and also the first case with histological confirmation that the oocyte from which the patient conceived could only have come from the retransplanted tissue. In general, young women who will be undergoing chemotherapy and/or radiotherapy for cancer must be informed and counseled about the available options for fertility preservation. Zitierweise Müller A, Keller K, Wacker J, Dittrich R, Keck G, Montag M, van der Ven H, Wachter D, Beckmann MW, Distler W: Retransplantation of cryopreserved ovarian tissue: the first live birth in Germany. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(1 2): DOI: Mit e gekennzeichnete Literatur: The English version of this article is available online: Deutsches Ärzteblatt Jg. 109 Heft Januar

7 KASUISTIK Retransplantation von kryokonserviertem Ovarialgewebe: Erste Geburt in Deutschland Andreas Müller, Katja Keller, Jennifer Wacker, Ralf Dittrich, Gudrun Keck, Markus Montag, Hans van der Ven, David Wachter, Matthias W. Beckmann, Wolfgang Distler eliteratur e1. Sánchez-Serrano M, Crespo J, Mirabet V, et al.: Twins born after transplantation of ovarian cortical tissue and oocyte vitrification. Fertil Steril 2010; 93: 268. e2. Silber SJ, Gosden RG: Ovarian transplantation in a series of monozygotic twins discordant for ovarian failure. N Engl J Med 2007; 356: e3. Silber SJ, DeRosa M, Pineda J, et al.: A series of monozygotic twins discordant for ovarian failure: ovary transplantation (cortical versus microvascular) and cryopreservation. Hum Reprod 2008; 23: e4. Silber SJ, Grudzinskas G, Gosden RG: Successful pregnancy after microsurgical transplantation of an intact ovary. N Engl J Med 2008; 359: e5. Silber SJ, Lenahan KM, Levine DJ, et al.: Ovarian transplantation between monozygotic twins discordant for premature ovarian failure. N Engl J Med 2005; 353: e6. Demeestere I, Simon P, Buxant F, et al.: Ovarian function and spontaneous pregnancy after combined heterotopic and orthotopic cryopreserved ovarian tissue transplantation in a patient previously treated with bone marrow transplantation: case report. Hum Reprod 2006; 21: e7. Demeestere I, Simon P, Emiliani S, Delbaere A, Englert Y: Fertility preservation: successful transplantation of cryopreserved ovarian tissue in a young patient previously treated for Hodgkin s disease. Oncologist 2007; 12: e8. Demeestere I, Simon P, Moffa F, Delbaere A, Englert Y: Birth of a second healthy girl more than 3 years after cryopreserved ovarian graft. Hum Reprod 2010; 25: e9. Roux C, Amiot C, Agnani G, Aubard Y, Rohrlich PS, Piver P: Live birth after ovarian tissue autograft in a patient with sickle cell disease treated by allogeneic bone marrow transplantation. Fertil Steril 2010; 93: e10. Andersen CY, Rosendahl M, Byskov AG, et al.: Two successful pregnancies following autotransplantation of frozen/thawed ovarian tissue. Hum Reprod 2008; 23: e11. Ernst E, Bergholdt S, Jørgensen JS, Andersen CY: The first woman to give birth to two children following transplantation of frozen/thawed ovarian tissue. Hum Reprod 2010; 25: e12. Oktay K, Türkçüoðlu I, Rodriguez-Wallberg KA: Four spontaneous pregnancies and three live births following subcutaneous transplantation of frozen banked ovarian tissue: what is the explanation? Fertil Steril 2011; 95: 804. e13. Kim SS, Radford J, Harris M, et al.: Ovarian tissue harvested from lymphoma patients to preserve fertility may be safe for autotransplantation. Hum Reprod 2001; 16: e14. Seshadri T, Gook D, Lade S, et al.: Lack of evidence of disease contamination in ovarian tissue harvested for cryopreservation from patients with Hodgkin lymphoma and analysis of factors predictive of oocyte yield. Br J Cancer 2006; 94: Deutsches Ärzteblatt Jg. 109 Heft 1 9. Januar 2012