Frühe Programmierung Einfluss auf das Körpergewicht

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1 Frühe Programmierung Einfluss auf das Körpergewicht Dipl. Troph. Stephanie Brandt Sektion Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Universität Ulm

2 Gliederung 1. Perinatalen Programmierung lebenslanger Krankheitsrisiken 2. Perinatale Programmierung lebenslanger Krankheitsrisiken - Was spricht dafür? 3. Perinatale Programmierung und Epigenetik 4. Ergebnisse aus der Ulmer Kinderstudie 5. Take-Home-Messages 2

3 1. Perinatalen Programmierung lebenslanger Krankheitsrisiken - bereits in den 70er Jahren durch Prof. Dr. Günter Dörner (Berliner Charité) beschrieben - seit den 90er Jahren im Fokus des breiten Interesses (Veröffentlichung der Arbeitsgruppe um Hales und Barker) Zusammenhang zwischen einem niedrigem Geburtsgewicht und einem erhöhten Risiko für Typ 2 Diabetes im späteren Leben in Folge einer pränatalen Unterernährung small baby syndrome 3

4 Perinatale Programmierung Was ist das? Prozess Kritische Entwicklungsphasen pränatal Umweltfaktoren wie Hormone, Ernährung neonatal Zielorte: Gehirn, Genom Dauerhafte Programmierung der Funktionsweise von Organen und Organsystemen Störung dieser Programmierung Chronische Erkrankungen wie Übergewicht, Diabetes mellitus Plagemann et al. 2008: Fetale Programmierung bei intrauteriner Milieustörung grundlegende Mechanismen am Beispiel der Körpergewichts- und Stoffwechselregulation. Gynäkol Geburtshilfliche Rundsch. 48:

5 2. Perinatale Programmierung lebenslanger Krankheitsrisiken - Was spricht dafür? Ein erhöhtes Geburtsgewicht ist mit einem erhöhten Übergewichtsrisiko im späteren Leben assoziiert Übersichtsarbeit der publizierten Literatur zum Zusammenhang zwischen dem Geburtsgewicht und dem späteren Übergewichtsrisiko (81 Studien, n= ; Harder et al., 2007*) *Harder et al Where is the evidence that low birthweight leads to obesity? The Lancet, Volume 369, Issue 9576, Page

6 Mütterliches Übergewicht vor und während der Schwangerschaft % Übergewicht (BMI>25kg/m 2 ) 14.3 Adipositas (BMI>30kg/m 2 ) Prävalenz von Übergewicht und Adipositas deutscher Frauen in der Altersgruppe (NVS II 2005/2006) BMI Werte der Mütter vor und während der Schwangerschaft sind mit der Körperzusammensetzung des Kindes assoziiert (Whitaker et al.; 2004) 6

7 Adipositasprävalenz (BMI >95. Perzentil) bei Kindern im Alter von 2, 3 und 4 Jahren in Abhängigkeit vom Gewichtsstatus der Mutter vor der Schwangerschaft % <18.5 (Untergewicht) (Normalgewicht) (Übergewicht) >40 (Adipositas) (Extreme Adipositas) Gewichtstatus der Mutter vor der Schwangerschaft (BMI kg/m 2 ) Kinder im Alter von 2 Jahre (n=7188) Kinder im Alter von 3 Jahren (n=6438) Kinder im Alter von 4 Jahren (n=5401) Ergebnisse der Special Supplemental Nutrition Program of Women, Infants and Children Study (WIC), Ohio* *Whitaker. Predicting preschooler obesity at birth: the role of maternal obesity in early pregnancy. Pediatrics Jul;114(1):e

8 Schwangerschaft Eine diabetogene Situation 1. Trimester 2. Trimester 3. Trimester - Erhöhung der mütterlichen Insulinsensitivität = anabole Situation vermehrte Fettgewebseinlagerung - im 3. Trimester erhöht sich die mütterliche Insulinresistenz = katabole Situation - Fötus lagert im letzten Trimester Fett ein anabol katabol 8

9 Mütterliches Übergewicht Verstärkter Nährstofftransport 1. Trimester 2. Trimester 3. Trimester frühere katabole Stoffwechsellage - Glucose - AS - FS 9

10 Gestationsdiabetes Dabelea et al Geschwisterpaare aus der PIMA Indians Study (Kohorte mit einer hohen genetischen Disposition für Übergewicht und Diabetes Typ 2) Gruppe 1: Nachkommen von Müttern mit einer gesunder Stoffwechsellage während der Schwangerschaft Gruppe 2: Geschwister der Gruppe 1, die geboren wurden, nachdem die gemeinsame Mutter einen Diabetes entwickelt hatte (Gruppe 1 und 2 = identische Väter) *Dabelea at al.: Intrauterine exposure to diabetes conveys risks for type 2 diabetes and obesity: a study of discordant sibships. Diabetes Dec;49(12):

11 mittlere BMI-Differenz = 2.6 kg/m 2 Kinder Gruppe 2 (exponiert) vs. Kinder Gruppe 1 (nicht-exponiert): besitzen signifikant höhere BMI-Werte besitzen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Typ 2 Diabetes (OR 3.7) 11

12 Rolle der frühpostnatalen Umgebung rapid growth = boys rapid growth = girls normal growth = girls normal growth = boys BMI-SDS Verlauf für Kinder mit einer schellen Gewichtszunahme (28.6%) vs. Kinder mit einer normalen Gewichtszunahme (71.4%) in den ersten beiden Lebensjahren (Ergebnisse aus der DONALD Study, Karaolis-Danckert et al., 2006) Def. schnelle Gewichtszunahme (0-2 Jahre) = Gewichtszunahme zwischen Geburt und dem Alter von 2 Jahren >0.67 SD 12

13 rapid growth = girls normal growth = girls rapid growth = boys normal growth = boys Prozentuale Fettmasse* (6 Monate 7 Jahre) für Kinder mit einer schnellen Gewichtszunahme (28.6%) vs. Kinder mit einer normalen Gewichtszunahme (71.4%) in den ersten beiden Lebensjahren (Ergebnisse aus der DONALD Study, Karaolis-Danckert et al., 2006) * berechnet unter Heranziehung der Formel nach Deurenberg * Karaolis-Danckert et al (2006). Rapid growth among term children whose birth weight was appropiate for gestational age has a longer lasting effect on body fat percentage than on body mass index. Am J Clin Nutr. 84:

14 Tierexperimenteller Untersuchungen neonateler Überernährung (Boullu-Ciocca et al. 2005*) Nestgröße Ratte mit Primärwurfgröße Small-litter-rats = kleine Nester Neonatale Überernährung Nachkommen: - Hyperphagie mit gesteigertem Appetit - erhöhter Körperfettanteil - erhöhter Blutdruck - verringerte Glucosetoleranz mit IR - erhöhte Leptinspiegel *Boullu-Ciocca S, Dutour A, Guillaume V et al. (2005) Postnatal diet-induced obesity in rats upregulates systemic and adipose tissue glucocorticoid metabolism during development and in adulthood: its relationship with the metabolic syndrome. Diabetes 54:

15 Stillen Formulanahrung das Stillen ist mit einem geringeren Risiko für die Entwicklung von Übergewicht im Kindesalter assoziiert (Kramer et al. 1981, Owen et al. 2005, von Kries et al. 1999) Mechanismen Frühe Proteinhypothese Schnelle Gewichtszunahme Früher Adiposity Rebound Kramer et al. Do breast-feeding and delayed introduction of solid foods protect against subsequent obesity? J Pediatr Jun;98(6): Von Kries et al. Breast feeding and obesity: cross sectional study. BMJ Jul 17;319(7203): Owen et al. The effect of breastfeeding on mean body mass index throughout life: a quantitative review of published and unpublished observational evidence. Am J Clin Nutr Dec;82(6):

16 Perinatale Programmierung zentralnervöser Regelsysteme - Hyperinsulinismus während kritischer Lebensphasen hormonabhängige Sollwertprogrammierung (Hypothalamus) Fehlprogrammierung zentralnervöser Regelsysteme (Hypothalamus) - mögliche Angriffspunkte im Hypothalamus Nucleus ventromedialis hypothalamus (VMN) Sättigung, Hemmung der Insulinsekretion Area lateralis hypothalami (LHA) Hungergefühl, Stimulation der Insulinsekretion 16

17 Hormonabhängige Sollwertprogrammierung (nach Dörner) Stimulation der fetalen pankreatischen ß-Zellen Stimulus z.b. Glucose Insulinsekretion = dem Sollwert Sollwertprogrammierung für Insulin im Hypothalamus In kritischen Entwicklungsphasen = Lineares Steuerungssystem Jenseits der kritischen Entwicklungsphasen= Geschlossenes Steuerungssystem 17

18 Perinataler Hyperinsulinismus Hypothalamus Unterfunktion Überfunktion Ventromedialis hypothalamus (VMN) Area lateralis hypothalamus (LHA) Insulin Leptin Insulin Leptin Insulin Leptin Insulin Leptin Insulinresistenz Insulinresistenz + + NPY NPY Hunger Hunger Hunger 18

19 3. Perinatale Programmierung und Epigenetik Epigenetik = Modifizierung der DNA, bei der die Basensequenz nicht verändert wird Mechanismen z.b. DNA-Methylierung, Histon-Acetylierung Folge: veränderte Genexpression Anhängen einer Methylgruppe an die Base Cytosin innerhalb einer DNA- Sequenz Transkriptionsfaktor kann nicht an den Promotor binden Transkriptionsfaktor kann an den Promotor binden das Gen wird abgelesen 19

20 Ernährung und Epigenetik Agouti-Maus - fettleibig - gelb - erhöhte Disposition für Diabetes Typ 2 und Krebs Agouti-Mäuse erhielten 2 Wochen vor der Paarung und während der Schwangerschaft eine Diät (reich an Folsäure, Vitamin B12, Cholin, Betain) methylgruppenreiche Ernährung Nachkommen - braun - schlank - keine Veranlagung für Diabetes Typ 2 und Krebs stumm schalten des Agouti-Gens 20

21 Mütterliches Übergewicht - Perinatale Programmierung der Regulation des Glukosestoffwechsels Mütterliches Übergewicht Glucose Aminosäuren Plazenta ß-Zellen (fetaler Pankreas) Sekretion fetalen Insulins Hypothalamus: Sollwertprogrammierung Insulin Vermehrter Nährstofftransport über die Plazenta Verstärkte Stimulierung der fetalen ß-Zelle Erhöhte fötale Insulinsekretion Fehlprogrammierung des Sollwertes für Insulin Postnatal: Verstärkte Prädisposition gegenüber einer diabetischen Stoffwechsellage und Übergewicht 21

22 4. Ergebnisse aus der Ulmer Geburtskohorte Rekrutierung - November 2000 bis November 2001 (Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universität Ulm) Einschlusskriterien - Geburtsgewicht > 2000g - minimale Schwangerschaftsdauer von 32 Wochen - Mutter: deutsch, russische oder türkische Sprachkenntnisse Baseline: n= 1066 Mütter und deren Neugeborene (46% Jungen) 22

23 Design Ulmer Geburtskohorte (UBCS) 8 Jahres follow-up 8 Jahres follow-up 6 Jahren 4 Jahren 3 Jahren 2 Jahren 1 Jahr 6 Monaten 6 Wochen Rekrutierung der Teilnehmer (Baseline) Elternfragebogen anthropometrische und klinische Untersuchung des Kindes und dessen Eltern in der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Ulm psychologische Untersuchung des Kindes Beispiele für Inhalte der einzelnen follow-ups Elternfragebogen Arztfragebogen Erhebung von Daten aus dem Mutterpass Erhebung von Daten aus dem Untersuchungs-Heft Sammlung von biologischen Proben Baseline - z.b. Muttermilchprobe, Stuhlprobe, Speichelprobe Elternfragebogen Nabelschnurblutprobe 23

24 8 Jahres follow-up Kooperationspartner Prof. Dr. M. Wabitsch (Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Ulm, Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie) Prof. Dr. H. Brenner (Deutsches Krebsforschungszentrum, Abteilung Epidemiologie und Alternsforschung, Heidelberg) gefördert durch das BMBF und integriert in das Kompetenznetz Adipositas Untersuchung des Einflusses perinataler und neonataler Faktoren im longitudinalen Verlauf auf die Gewichtsentwicklung und auf kardiovaskuläre Risikofaktoren beim Kind 24

25 8-Jahres follow-up Entnahme Nüchterblutprobe von Kind, Mutter und Vater Kind Mutter Vater n=536 n=524 n=314 Trios n=303 Messung der Nüchterinsulinkonzentration im Blut Intrafamiliäre Assoziationsanalysen ß=0.04 p<0.05 ß=0.00 (p>0.05) 25

26 Gibt es einen Zusammenhang zwischen dem BMI der Mutter vor der Schwangerschaft und der Nüchterninsulinkonz. des 8jährigen Kindes? Nüchterninsulinkonz. (mu/l) des Kindes im Alter von 8 Jahren (Mittelwert +SD) (±1.1) 2.8 (±1.4) 2.9 (±1.4) Differenz 1 mu/l = 42% 2.8 (±1.5) 2.9 (±1.6) 2.8 (±1.4) 3.4 (±1.6) BMI (kg/m 2 ) der Mutter vor der Schwangerschaft (eingeteilt in 7 Kategorien, npro Kategorie=65) 26

27 BMI-Verlauf (0-8 Jahre) in Abhängigkeit von der Insulinkonzentration im Alter von 8 Jahren * ** Differenz: BMI (kg/m 2 ) * * * 1.49kg/m *p<0.05; **p<0.001 Alter (Jahre) Kinder mit einer normalen Nüchterninsulinkonz. im Alter von 8 Jahren (<75th internen Perzentil, N=364) Kinder mit einer erhöhten Nüchterninsulinkonz. im Alter von 8 Jahren (>75th internen Perzentil, N=64) 27

28 Take-Home-Messages 1. Das Konzept der Programmierung von einer lebenslangen Disposition für chron. Krankheiten wie Adipositas und Diabetes mellitus während kritischer Entwicklungsphasen ist heute weitgehend anerkannt. 2. Kritische Entwicklungsphasen a) pränatal intrauterine Umgebung (wird z.b. beeinflusst durch den BMI der Mutter vor und während der SS, Gestationsdiabetes) b) neonatal frühpostnatale Umgebung (frühkindliche Ernährung, Gewichtszunahme in den ersten Lebensmonaten und Lebensjahren) 3. Angriffspunkte für perinatale Programmierung sind - Hypothalamische Regelsysteme (Regulation der Nahrungsaufnahme, des Körpergewichtes und des Stoffwechsels) - Genom (Epigenetik) 28

29 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Studienteam 8JFU UBCS Dr. Viktoria Kluckner Dr. Petra Gottmann Dipl. Troph. Stepahnie Brandt Dr. Anja Moß Leiter der Sektion Prof. Dr. med Martin Wabitsch Mitarbeiter der Sektion Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie, Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Ulm