Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege

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1 Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege Leber und Alkohol Zusammenfassung Alkohol ist eine gesellschaftlich akzeptierte Droge. Schon geringe Mengen können bei regelmäßigem Genuss zu einer Lebererkrankung führen, die dann stadienhaft über eine Fettleber, Fettleberhepatitis bis zur Leberzirrhose verlaufen kann. Die frühzeitige Diagnose der alkoholischen Leberschädigung ist essenziell. Zunächst sollte der Alkoholkonsum erfasst werden, hierzu können normierte Fragebögen eingesetzt werden. Laborwerte und bildgebende Verfahren werden zur Erfassung des Stadiums eingesetzt. Der Pathomechanismus der alkoholischen Lebererkrankung ist multifaktoriell, es stehen keine wirksamen Medikamente zur Verfügung. Die Alkoholabstinenz ist das wichtigste Ziel, hierbei sind kurze psychiatrische Interventionen mit motivationsfördernden Maßnahmen einzusetzen. Liegt eine schwere alkoholische Steatohepatitis vor, kann eine Therapie mit Kortikosteroiden versucht werden. Eine alkoholische Leberzirrhose ist keine Kontraindikation für eine Lebertransplantation, Voraussetzung ist eine nachgewiesene 6 monatige Abstinenz. Prof. Dr. Jens Rasenack Medizinische Klinik II Universitätsklinikum Freiburg Hugstetter Str Freiburg Schlüsselwörter Alkohol Acetaldehyd Fettleber alkoholische Steatohepatitis Leberzirrhose Alkoholabhängigkeit Fragebeantwortung unter Falk Gastro-Kolleg Titelbild: Alkoholische Fettleberhepatitis mit ballonierten Hepatozyten, Mallory Körper und Lipidvakuolen (freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Prof. Dr. A. Schmitt Gräff, Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Freiburg) 1

2 Leber und Alkohol Einleitung Alkohol gehört zu den am häufigsten konsumierten Genussmitteln. Es können verschiedene Stadien der alkoholbedingten Leberschädigung beobachtet werden. Zunächst kommt es bei regelmäßigem und/oder hohem Alkoholgenuss zu einer Fettleber, bei weiterem Konsum entwickelt ein Teil der Patienten eine Fettleberhepatitis, die wiederum über eine Fibrose in eine Leberzirrhose übergehen kann. Der Pathomechanismus, der zur Lebererkrankung führt, ist unklar, ebenso warum nicht alle Konsumenten eine Leberschädigung bekommen und warum diese keine eindeutige Dosis-Wirkungsbeziehung aufweist. Alkoholstoffwechsel Ethanol wird in der Leber zum größten Teil von der im Zytosol lokalisierten Alkoholdehydrogenase (ADH) zu Acetaldehyd umgesetzt, dabei entsteht NADH (Abb. 1). Es existieren mehrere Varianten der dimeren ADH, die aus verschiedenen Untereinheiten besteht, die wiederum von verschiedenen Genloci kodiert werden [Lieber 1993]. Der ADH-Polymorphismus scheint keinen signifikanten Einfluss auf die Enzymaktivität in vivo zu haben. Das entstandene Acetaldehyd wird durch die mitochondriale Acetaldehyddehydrogenase (ALDH) zu Essigsäure metabolisiert. Die ALDH existiert ebenfalls in verschiedenen Isoformen, die sich in ihrer Enzymaktivität voneinander unterscheiden: So hat ein großer Teil der Asiaten eine Mutation in 1 oder 2 ALDH2*2-Allelen, bei denen sich in Position 487 Lysin statt Glutamat findet [Xiao, Weiner et al. 1996]. Dies führt zu einer geringeren Enzymaktivität, sodass Acetaldehyd akkumuliert, was für die Alkoholunverträglichkeit der Betroffenen verantwortlich sein soll [Bosron, Ehrig et al. 1993]. P Die Acetaldehyddehydrogenase- Aktivität ist für die Alkoholverträglichkeit bestimmend. Abb. 1 Oxidativer Metabolismus Alkoholdehydrogenase Acetaldehyddehydrogenase Ethanol Acetaldehyd Acetat NAD + NADH NAD + NADH Mikrosomales Ethanol-oxidierendes System (MEOS) Cytochrom P4502E1 Ethanol Acetaldehyd NADPH NADP + Außer durch die ADH kann Ethanol auch durch das mikrosomale Ethanol-oxidierende System (MEOS) des endoplasmatischen Retikulums (ER) und die in den Peroxisomen vorkommende Katalase metabolisiert werden. Die Essigsäure kann dann über die Blutbahn in andere Gewebe gelangen und zu CO 2 und Wasser oder zu Fettsäuren umgesetzt werden. Alkohol kann auch im Magen abgebaut werden, da die ADH auch im Magen vorkommt und zwar bei Männern mit höherer Aktivität als bei Frauen [Frezza, di Padova et al. 1990]. P Ethanol kann zusätzlich durch die Katalase in den Peroxisomen und vom mikrosomalen Ethanol-oxidierenden System (MEOS) abgebaut werden. 2

3 Pathomechanismus der Leberschädigung durch Alkohol Die Pathogenese der alkoholbedingten Lebererkrankung ist multifaktoriell. Die Leber ist vornehmlich betroffen, da der größte Teil des Alkohols in der Leber abgebaut wird. Eine direkte Dosis-Wirkungsbeziehung existiert für das Individuum nicht. Indirekte Untersuchungen in Form von epidemiologischen Studien zeigen eine Korrelation zwischen Alkoholkonsum und tödlichen Leberkrankheiten [Zakim, Boyer et al. 1990] sowie der Dauer und Menge des Alkoholkonsums [Lelbach 1975]. Eine dänische Studie ergab ein erhöhtes Risiko für eine Leberkrankheit beim Genuss von > Drinks/ Woche bei Männern und > 7 13 Drinks/Woche bei Frauen (1 Drink ~ 12 g Alkohol) mit einem deutlich erhöhten Risiko bei höheren Alkoholmengen [Becker, Deis et al. 1996]. In einer kürzlich erschienenen Metaanalyse waren die notwendigen Alkoholmengen mit < 1 Drink/Tag bei Frauen sogar noch geringer [Rehm, Taylor et al. 2010]. Auch soll die Art und Weise des Alkoholkonsums eine Rolle spielen: So soll es ungünstig sein, Alkohol ohne Nahrung oder verschiedene Sorten von alkoholischen Getränken zu trinken [Bellentani, Saccoccio et al. 1997]. Eine Rolle soll dabei die verzögerte Magenentleerung nach dem Essen und die langsamere Resorption bei niedrigprozentigen Getränken spielen. In einer Regressionsanalyse wurden weitere Faktoren untersucht, wobei sich ergab, dass der Fibrosegrad mit dem Alter, weiblichem Geschlecht, Eisengehalt, Blutzucker und Body-mass-Index korrelierte [Raynard, Balian et al. 2002]. P Pathogenese ist multifaktoriell P Keine eindeutige Korrelation zwischen Alkoholmenge und Leberschädigung Ungünstige Faktoren für die alkoholische Leberschädigung Tab. 1 Weibliches Geschlecht Trinken ohne Nahrung Besaufen Hochprozentige Getränke Verschiedene Sorten Alkoholika Alkoholgesamtmenge Genetische Einflüsse Alkoholische Fettleber Die alkoholische Fettleber ist zum einen durch die verminderte Oxidation von Fettsäuren und zum anderen durch die vermehrte Lipogenese zu erklären [Zakim & Sleisenger 1965]. Die β-oxidation wird verringert [Adachi & Brenner 2005]. Bei länger andauerndem Alkoholkonsum kommt es zur vermehrten Expression von Regulatoren der Lipogenese Sterol Regulatory Element-Binding Proteins (SREBPs) sowie der entsprechenden Gene, wie z. B. für die Fettsäuresynthetase, Acetyl-Coenzym-A-Carboxylase und Steroyl-CoA- Desaturase [You 2002]. P Fettleber erster Hinweis auf Alkoholschaden Alkoholische Steatohepatitis (ASH) Nur ein kleiner Teil der Patienten mit alkoholischer Fettleber bekommt eine Fettleberhepatitis. Bakterielle Translokation, toxische Metabolite sowie Zytokine und oxidativer Stress sollen eine wesentliche Rolle spielen. Endotoxine und bakterielle DNA lassen sich im Blut von Alkoholikern nachweisen [Bode, Kugler et al. 1987]. Nach Alkoholkonsum soll es zu einer bakteriellen Translokation kommen bedingt durch eine Schrankenstörung und/oder eine bakterielle Überwucherung. Pathogen-assoziierte molekulare Bestandteile (PAMPs) wie Endotoxine und bakterielle DNA aktivieren die TLR (Toll-like Receptor)-Signalkette in den verschiedenen Leberzellen [Bode, Kugler et al. 1987; Petrasek, Iracheta-Vellve et al. 2013]. Durch die TLR2-, TLR4- und TLR9-Aktivierung der Kupffer-Zellen werden die proinflammatorischen Zytokine Interleukin (IL)-1β und Interferon (IFN)α vermehrt synthetisiert, die ihrerseits hepatische Sternzellen (HSC) aktivieren und in den Hepatozyten zur Lipidakkumulation P Die bakterielle Translokation führt zur Aktivierung von Kupfferund Sternzellen. 3

4 beitragen können. Die TLR4-Aktivierung der HSC kann zur Rekrutierung von Kupffer- Zellen mit nachfolgender Steigerung der Fibrogenese über Bambi (bone morphogenetic protein and activin membrane-bound inhibitor) führen. Im weiteren Verlauf der Signalkette kann es zu einer MyD88-abhängigen Aktivierung von NF-κB und zu TRIF (TIR domain-containing adapter-inducing interferon-β)-abhängigen Aktivierungen von IRF (interferon regulatory factor) kommen. Durch eine vermehrte Synthese von IL-6 kann die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) gefördert werden (Abb. 2). EtOH / freie Fettsäuren Abb. 2 Störung der Darmbarriere Hepatische Sternzelle LPS LPS FFS Kupffer-Zelle Hepatozyt TLR4 TLR4 TLR2 Rekrutierung von Kupffer Zellen Zytokine induzieren Fetteinlagerung / Zellschädigung Induktion proinflammatorischer Zytokine Aktivierung von Sternzellen Induktion proinflammatorischer Zytokine [IFNα, TGF β, IL 1β, TNF α] Aktivierung von Kupffer Zellen Apoptose Fettleberhepatitis Zirrhose HCC TLR = Toll like Receptor; LPS = Lipopolysaccharid; FFS = Freie Fettsäuren; HCC = Hepatozelluläres Karzinom; IFN = Interferon Nach Alkoholkonsum kann es, bedingt durch eine gestörte Barrierefunktion der Darmschleimhaut, zu einer bakteriellen Translokation kommen. Durch die Pathogen-assoziierten molekularen Bestandteile (PAMPs), wie z. B. Endotoxine (Lipopolysaccharide, LPS) und bakterielle DNA, kommt es in allen Leberzellarten zu einer Aktivierung der TLR-Signalkette. Über TLR2 und TLR4 auf den Kupffer-Zellen (KC) kommt es zur Induktion von TGF-β, IL-1β und TNF-α mit konsekutiver Aktivierung der hepatischen Sternzellen (HSC) und Fettspeicherung in den Hepatozyten und zur Apoptose. Über die TLR4-Aktivierung der hepatischen Sternzellen kommt es zu einer Rekrutierung von Kupffer-Zellen und einer vermehrten Bindegewebsbildung. Die Aktivierung der Kupffer-Zellen durch abgestorbene Hepatozyten soll ebenfalls über TLR und eine gesteigerte IL-6-Synthese die Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) fördern. Zytokine Typisch für die alkoholische Leberkrankheit ist das Auftreten von Granulozyten in der Leber, was bei den meisten anderen Erkrankungen fehlt [Sheron, Bird et al. 1993]. Hierbei sollen IL-8 und Leukotrien-B4 von Bedeutung sein. So ist die IL-8-Konzentration im Serum von Patienten mit alkoholischer Hepatitis erhöht und korreliert mit der Schwere der Leberkrankheit [Sheron, Bird et al. 1993]. 19-Hydroperoxy,20-Hydroxyarachidonsäure wird von Hepatozyten nach Inkubation mit Ethanol ins Medium abgegeben und führt in vitro zu einer Chemoattraktion von Granulozyten [Roll, Perez et al. 1992]. P Nach Alkoholkonsum werden vermehrt proinflammatorische Zytokine gebildet. Erhöhte Konzentrationen proinflammatorischer Zytokine wie Tumor-Nekrose-Faktoralpha (TNF-α) und IL-6 sollen eine Rolle bei der veränderten Leberdurchblutung spielen [McClain, Hill et al. 1993; Sheron, Bird et al. 1993]. 4

5 Antigenbildung Acetaldehyd kann an die α-amino-n-terminale Aminosäure oder die ε-aminogruppe des Lysins zellulärer Proteine binden [Tuma & Sorrell 1995]. Die entstandenen Neoantigene können sowohl eine humorale als auch eine zelluläre Immunantwort auslösen. Bei alkoholbedingter Leberschädigung finden sie sich häufiger als bei Leberkrankheiten anderer Ursache [Holstege, Bedossa et al. 1994]. Hydroxyethylradikale binden im Tierexperiment an Plasmamembranbestandteile und führen zur Antikörperbildung mit anschließender Zellschädigung [Clot, Parola et al. 1997]. Oxidativer Stress Sauerstoffradikale entstehen in den Mitochondrien und den Mikrosomen durch CYP2E1 sowie durch die Nicotinamidadenindinucleotid-Phosphatoxidase aktivierter Kupffer- Zellen [Adachi & Brenner 2005]. Sie führen zur Zellschädigung und Fibrose [Parola & Robino 2001; Sampey, Stewart et al. 2007]. Möglicherweise wird die Bildung von Sauerstoffradikalen bei hohem Alkoholkonsum durch eine vermehrte Metabolisierung des Alkohols durch das mikrosomale Ethanol-oxidierende System (MEOS) des endoplasmatischen Retikulums (ER) und die in den Peroxisomen vorkommende Katalase gefördert. Hierfür spricht, dass CYP2E1 bei chronischem Alkoholkonsum induziert wird [Lieber & DeCarli 1968]. Sowohl ADH als auch CYP2E1 finden sich vor allen Dingen in der zentrizonalen Leberläppchenregion. Bei chronischem Alkoholkonsum wird auch die Stickoxidsynthase (inos) induziert, was zu einer vermehrten Bildung von Stickoxiden führt [Yuan, Zhou et al. 2006], die ihrerseits mit Sauerstoffradikalen zu toxischen Substanzen reagieren können [Adachi & Brenner 2005]. P Bei hohem Alkoholkonsum entstehen mehr Sauerstoffradikale. Weitere Faktoren, die von Bedeutung sein können, sind COX-2-Enzyme. Die Enzymaktivität der Cyclooxygenase-2 (COX-2) ist im Tierexperiment bei Alkoholbelastung erhöht. COX-2 ist das Schlüsselenzym der Thromboxansynthese [Nanji, Khwaja et al. 1997; Nanji, Miao et al. 1997]. Nahrungsmittelfett Gesättigte Fettsäuren können im Tierexperiment nach Alkoholexposition die Entzündungsreaktion vermindern [Nanji, Zakim et al. 1997]. Immunologie: Die angeborene Immunantwort spielt ebenfalls eine Rolle [Szabo, Petrasek et al. 2012]. Alkohol führt zu einer Veränderung der Funktion dendritischer Zellen mit vermehrter Freisetzung proinflammatorischer Zytokine [Laso, Vaquero et al. 2007]. Fibrogenese: Die hepatischen Sternzellen (Lipozyten, Vitamin A-Storing Cells, Ito-Zellen) bilden nach ihrer Aktivierung hauptsächlich die extrazelluläre Matrix (ECM), dies geschieht auch bei der alkoholischen Lebererkrankung [Okanoue, Burbige et al. 1983]. Die Aktivierung erfolgt durch Zytokine vor allen Dingen Platelet-Derived Growth Factor (PDGF), Transforming Growth Factor (TGF)-1 und Endothelin-1, die von benachbarten Zellen freigesetzt werden [Friedman 2008]. Die ECM besteht hauptsächlich aus Kollagen Typ I und III, Laminin, Fibronectin, Dermatan und Chondroitinsulfaten. P Die extrazelluläre Matrix wird von bei chronischem Alkoholkonsum aktivierten hepatischen Sternzellen gebildet. Diagnostik Anamnese Der Alkoholkonsum betrug in Deutschland im Jahr ,5 Liter reinen Alkohol pro Einwohner [Gaertner, Meyer et al. 2014] bzw. 12,9 Liter bei der Bevölkerung > 15 Jahre. Männer trinken im Mittel ca. 16,8 Liter und Frauen 7 Liter [WHO, Global Status Report on Alcohol and Health 2014]. Es ist daher essenziell die Alkoholmenge zu erfassen. Hierzu eignen sich Fragebögen, mit denen Menge und Häufigkeit des Konsums bestimmt werden, ebenso wie retrospektive Tagebücher, mit denen sowohl der Konsum an Wochentagen als auch an Wochenenden geschätzt werden kann. Für die Routine eignet sich der AUDIT-Fragebogen [Gual, Segura et al. 2002] (Tab. 2). Mit dem Fragebogen können neben dem Konsum Alkoholabusus und -abhängigkeit erfasst werden. Mit dem CAGE-Fragebogen kann versucht werden, eine Abhängigkeit zu eruieren (Tab. 3). P Die Erfassung des Alkoholkonsums ist essenziell. 5

6 AUDIT-Fragebogen Auswertungsschema Tab. 2 Ein Glas Alkohol entspricht: 0,33 Liter Bier 0,25 Liter Wein oder Sekt 0,02 Liter Spirituosen a) Wie oft trinken Sie Alkohol? 0 Nie 1 Etwa 1x/Monat 2 2 4x/Monat 3 2 3x/Woche 4 4x/Woche b) Wenn Sie an einem Tag Alkohol trinken, wie viel alkoholhaltige Getränke trinken Sie dann typischerweise? 0 1 oder oder oder oder oder mehr Nie Seltener als 1x/Monat 1x/Monat 1x/Woche Täglich oder fast täglich c) Wie oft haben Sie an einem Tag mehr als 6 alkoholische Getränke getrunken? d) Wie oft haben Sie im letzten Jahr festgestellt, dass Sie mehr getrunken haben als Sie eigentlich wollten? e) Wie oft haben Sie im letzten Jahr im Zusammenhang mit dem Alkoholtrinken eine Aufgabe nicht erledigt, die man eigentlich von Ihnen erwartet hat? f ) Wie oft haben Sie im letzten Jahr morgens Alkohol getrunken, um in Schwung zu kommen? g) Wie oft fühlten Sie sich im letzten Jahr schuldig oder hatten ein schlechtes Gewissen aufgrund Ihres Alkoholtrinkens? h) Wie oft waren Sie im letzten Jahr aufgrund des Alkoholtrinkens nicht in der Lage, sich an Ereignisse der letzten Nacht zu erinnern? Nein Ja, aber nicht im letzten Jahr Ja, im letzten Jahr i) Wurden Sie oder jemand anders schon einmal verletzt, weil Sie Alkohol getrunken hatten? j) Hat sich schon einmal ein Verwandter, ein Freund, ein Arzt oder jemand anders über Ihr Alkoholtrinken Sorgen gemacht oder Ihnen vorgeschlagen, weniger zu trinken? Auswertung: a + b + c + d +e + f + g + h + i + j = Gesamtscore Verdacht auf alkoholbezogene Störung bei einem Scorewert ab 8. Mit höherem Scorewert steigt die Wahrscheinlichkeit der Abhängigkeit, kritischer Wert Suchtforschungsverbund Baden Württemberg, UKL Freiburg CAGE-Fragebogen Tab. 3 C. Hatten Sie jemals das Gefühl, Sie müssten Ihren Konsum an alkoholischen Getränken verringern? (Cut down) A. Hat Ihr Umfeld schon einmal Bemerkungen über Ihren Alkoholkonsum gemacht? (Annoyed) G. Hatten Sie schon einmal den Eindruck, dass Sie zu viel trinken? (Guilt) E. Haben Sie schon einmal am Morgen Alkohol gebraucht, um in Form zu sein? (Eye opener) 1 Punkt für jede positive Antwort. 2 Punkte weisen auf ein Alkoholproblem hin. 6

7 Untersuchungsbefund Es existieren keine eindeutigen Untersuchungsbefunde, die für eine alkoholbedingte Lebererkrankung sprechen. Rhinophym, beidseitige Parotisschwellung, Gynäkomastie, zahlreiche Spider naevi, Dupuytren-Kontrakturen, Unterernährung, Muskelschwund und symmetrische periphere Polyneuropathie sind bei alkoholbedingter Lebererkrankung etwas häufiger als bei anderen Leberkrankheiten. Bei weiter fortgeschrittener Lebererkrankung finden sich unspezifische Symptome und beim Vorliegen einer Leberzirrhose, je nach Stadium, Ikterus, Palmarerythem, Weißnägel, veränderter Körperbehaarungstyp, Aszites, Ödeme. Labor Alkoholkonsum: Es existiert kein einzelner Laborparameter, mit dessen Hilfe es möglich ist einen chronischen Alkoholkonsum sicher zu diagnostizieren. Mit zufallsmäßigen Messungen der Alkoholkonzentration im Blut könnte dieser wahrscheinlich gemacht werden, beeinflusst das Arzt-Patientenverhältnis aber ungünstig. In der Routine werden Gammaglutamyltransferase (γgt), Aspartataminotransferase (AST)/Alaninaminotransferase (ALT)-Verhältnis und MCV (mittleres Erythrozytenvolumen) (Tab. 4) eingesetzt, um einen chronischen Alkoholkonsum abzuschätzen, in jüngerer Zeit kam CDT (Carbohydrate-Deficient Transferrin) hinzu. CDT und γgt werden in der Praxis am häufigsten benutzt [Hock, Schwarz et al. 2005]. Die Sensitivität bezüglich eines Konsums > 50 g Alkohol beträgt für CDT 69% und γgt 73% im Unterschied zu AST (50%), ALT (35%) und MCV (52%). Die Spezifität beträgt für CDT 92% und 75%, 82%, 86% bzw. 85% für γgt, AST, ALT und MCV [Bell, Tallaksen et al. 1994] (Tab. 5). Als weitere Parameter könnten die Ethylglucuronidausscheidung im Urin (uetg) und der Ethylglucuronidgehalt im Haar (hetg) [Boscolo-Berto, Viel et al. 2013; Piano, Marchioro et al. 2014] dienen, wobei die Bestimmung im Haar am zuverlässigsten sein soll. P Für die Routine ist die Kombination γgt + MCV + CDT am geeignetsten, um eine alkoholische Genese zu erfassen. Untersuchungen bei alkoholischer Leberschädigung Tab. 4 Gammaglutamyltransferase (γgt) Mittleres Erythrozytenvolumen (MCV) Carbohydrate-Deficient Transferrin (CDT) Bilirubin Alaninaminotransferase (ALT) Aspartataminotransferase (AST) Prothrombinzeit Albumin Ultraschall: Leber, Splenomegalie, Aszites Leberhistologie Sensitivität und Spezifität verschiedener Testverfahren zur Diagnose eines alkoholischen Leberschadens Tab. 5 [%] AST ALT MCV CDT γgt + CDT γgt + MCV + CDT Sensitivität Spezifität [Hock 2005; Hietala 2006; Madhubala 2013] 7

8 Diagnose der Leberfibrose/Zirrhose Serummarker: Eine einfache Methode den Fibrosegrad abzuschätzen ist das AST/Thrombozytenverhältnis (APRI, IU/ml/1000/µl), allerdings sind die Sensitivität und Spezifität mit 35,6% bzw. 29,7% unbefriedigend [Lieber, Weiss et al. 2006]. Ein weiterer Index ist der FibroTest, bei dem α 2 -Makroglobulin, Haptoglobin, γgt, ApoA1 und Bilirubinkonzentration korrigiert für Alter und Geschlecht in die Berechnung mit eingehen [Imbert-Bismut, Ratziu et al. 2001]. Beim Fibrometer A werden Prothrombinzeit, α 2 -Makro globulin, Hya luronsäure und Alter berücksichtigt [Cales, Oberti et al. 2005]. Beim Hepascore werden Bilirubin, γgt, Hyaluronsäure, α 2 -Makroglobulin, Alter und Geschlecht eingesetzt. Beim Vergleich dieser 3 Indizes bei Patienten mit alkoholischer Lebererkrankung mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose unterschieden sich die Ergebnisse nicht signifikant [Naveau, Gaude et al. 2009]. Transiente Elastografie: Die Messung des Lebersteifigkeitsgrads (Fibroscan ) wurde ursprünglich für Patienten mit Hepatitis C entwickelt, inzwischen aber auch bei alkoholbedingten Lebererkrankungen untersucht, um den Fibrosegrad zu bestimmen [Foucher, Chanteloup et al. 2006], wobei falsch zu hohe Werte bei akuter Steatohepatitis bei ALT-Werten > 100 IU/l beobachtet werden können [Mueller, Millonig et al. 2010]. Die Methode scheint aber im Vergleich zu verschiedenen Serummarkern bei der Bestimmung des Fibrosegrads zuverlässiger zu sein [Nguyen-Khac, Chatelain et al. 2008]. P Der Fibrosegrad lässt sich mit der transienten Elastografie abschätzen. Bildgebende Verfahren (Ultraschall, Computertomografie, Magnetresonanztomografie) Ultraschall, Computertomografie (CT) und Magnetresonanztomografie (MRT) eignen sich nicht zur Diagnose einer alkoholischen Lebererkrankung, können aber bei der Diagnose einer Steatose oder höhergradigen Fibrose und Zirrhose hilfreich sein. Während CT und MRT kostspielige Verfahren sind, eignet sich der Ultraschall zum Screening, wobei auf die Steatose, die Silhouette, die Binnenstruktur, Kollateralen, Pfortaderdurchmesser und -durchblutung sowie die Splenomegalie geachtet wird. P Die Sonografie ist die bildgebende Methode, die standardmäßig zur Diagnose eines diffusen Leberschadens eingesetzt wird. Histologie Die Leberhistologie ist der Goldstandard, um das Ausmaß der Leberschädigung zu bestimmen. Es werden der Grad der Verfettung (klein- oder großtropfige Lipidvakuolen im Zytoplasma der Leberzellen, läppchenzentral, diffus), hepatozelluläre Nekrosen, läppchenzentrale neutrophile granulozytäre Infiltrate, das Auftreten sogenannter Mallory- Körper (alkoholisches Hyalin) und der Fibrosegrad bestimmt [MacSween & Burt 1986]. Die Diagnose einer ASH und das Vorliegen einer Zirrhose haben eine Bedeutung für die Mortalität, die bei diesen Diagnosen um 50% gesteigert ist [Bouchier, Hislop et al. 1992]. Eine Leberpunktion sollte bei Patienten durchgeführt werden, bei denen das Ergebnis therapeutische Konsequenzen hat oder bei denen mögliche andere Leberkrankheiten vorliegen können. P Die Leberhistologie dient zur Bestimmung des Schädigungsgrads. Stadien der Leberkrankheiten bei Alkoholkonsum Alkoholische Fettleber Ein Alkoholkonsum von > 60 g/tag führt bei etwa 60 90% der Konsumenten zu einer Fettleber. Diese ist klinisch asymptomatisch, hat typischerweise normale Laborwerte, eventuell ist die γgt etwas erhöht und wird als Zufallsbefund bei der Sonografie, CT oder MRT diagnostiziert. Sie ist komplett reversibel sobald kein Alkohol mehr konsumiert wird [Becker, Deis et al. 1996]. Alkoholische Fettleberhepatitis Bei fortgesetztem Alkoholkonsum entwickelt weniger als die Hälfte der Personen mit alkoholischer Fettleber eine Fibrose und bei ca % kommt es zur Zirrhose. [Teli, Day et al. 1995]. Die alkoholische Fettleberhepatitis ist durch einen Ikterus und oder P Die alkoholische Fettleberhepatitis ist eine lebensbedrohliche Erkrankung. 8

9 Aszites gekennzeichnet. Histologisch ist sie durch eine Steatose, Anschwellung der Hepatozyten und Granulozyteninfiltration der Leberläppchen charakterisiert. Der Ikterus nimmt im Verlauf zu, die Patienten haben einen Gewichtsverlust und sind im weiteren Verlauf unterernährt. Fieber kann auftreten, ebenso wie eine hepatische Enzephalopathie. Laborchemisch ist korrespondierend zum Ikterus das Bilirubin stark erhöht, es wird ein Anstieg der AST auf das 2 6-Fache des oberen Normwerts beobachtet, das AST/ALT-Verhältnis ist meist > 2, häufig wird eine Leukozytose beobachtet, die Albuminkonzentration fällt ab, INR steigt an. Bei schweren Verläufen haben die Patienten häufig eine bakterielle Infektion und es kann zum hepatorenalen Syndrom Typ 1 kommen [Lucey, Mathurin et al. 2009]. Der Schweregrad kann mit dem Maddrey-Index erfasst werden, wobei ein Wert 32 auf einen schweren Verlauf hindeutet [Maddrey, Boitnott et al. 1978] und unbehandelt mit einer Mortalität von 50 65% einhergeht [Carithers, Herlong et al. 1989; Phillips, Curtis et al. 2006]. Andere Indizes wie ABIC (Alter, Bilirubin, INR, Kreatinin), Glasgow ASH [Forrest, Evans et al. 2005] und MELD (Model for End-Stage Liver Disease) [Dunn, Jamil et al. 2005] werden ebenfalls eingesetzt, um die Prognose bei ASH abzuschätzen, wobei die 30- und 90-Tages-Mortalität berücksichtigt wird (Tab. 6). P Eine schwere alkoholische Fettleberhepatitis führt zu einem starken Bilirubinanstieg. Indizes zur Beurteilung der alkoholischen Fettleberhepatitis Tab. 6 Index Berechnung Ungünstige Prognose Maddrey 4,6 (PT Kontroll-PT) + Gesamtbilirubin (mg/dl) 32 MELD 3,8 x log e (Bilirubin [mg%]) + 11,2 x log e (INR) + 9,6 x log e (Kreatinin [mg%]) + 6,4 18 Glasgow ASH > 8 Alter (a) < Leukozyten < Harnstoff (mmol/l) < 5 5 INR < 1,5 1,5 2,0 2 Bilirubin < 7,3 7,3 14,6 > 14,6 Lille 3,19 0,101 x Alter (a) + 0,147 x Albumin (g/l, Tag 0) + 0,0165 x Bilirubin (µmol/l, Differenz Tag 7 zu Tag 0) 0,206 (0, wenn nicht vorhanden; 1, wenn vorhanden) 0,0065 x Bilirubin (µmol/l, Tag 0) 0,0096 x Prothrombinzeit (sec) > 0,45 [Maddrey, Boitnott et al. 1978; Dunn, Jamil et al. 2005; Forrest, Evans et al. 2005; Louvet, Naveau et al. 2007] Online steht ein Link zur Berechnung der verschiedenen Indizes zur Verfügung: Leberzirrhose Die Leberzirrhose stellt das Endstadium der alkoholbedingten Lebererkrankungen dar, das bei 10 20% der Konsumenten auftritt [Teli, Day et al. 1995]. Patienten mit klinischer ASH haben einen rascheren Verlauf der Lebererkrankung [Deleuran 2012], ebenso wie Raucher im Vergleich zu Nichtrauchern [Altamirano 2010]. Bleiben die Patienten über einen längeren Zeitraum abstinent, verbessert sich ihre Prognose im Vergleich zu Patienten mit fortgesetztem Abusus [Xie 2013]. Therapie Therapie der Alkoholabhängigkeit Die Alkoholabstinenz ist ein wichtiges Ziel bei den alkoholischen Leberkrankheiten, da diese zum großen Teil selbst in fortgeschrittenen Stadien reversibel sind. Kurze psychiatrische Interventionen scheinen wirksam zu sein, insbesondere wenn sie motiva P Die Alkoholabstinenz kann durch kurze psychiatrische Interventionen gefördert werden. 9

10 tionsfördernde Maßnahmen einschließen. Es sollten dabei 5 Aspekte angesprochen werden: 1. Menge und Häufigkeit des Konsums, 2. Empfehlung der Abstinenz oder der Reduktion, 3. Evaluierung der Bereitschaft, 4. Hilfsvorschläge für die Abstinenz oder Reduktion, 5. Nachfolgeuntersuchung. Regelmäßige Erhebungen des Alkoholkonsums durch den behandelnden Arzt sind erforderlich. Hierzu eignet sich der AUDIT (s. Tab. 2). Bei Patienten ohne fortgeschrittene Leberkrankheit besteht die Möglichkeit einer medikamentösen Therapie. Am häufigsten wurde Disulfiram eingesetzt (Aufsättigung täglich 800 mg = 2 Tabletten nach Auflösung für 2 3 Tage eingenommen, in der Erhaltungsphase mg/tag), das in Deutschland nicht mehr zugelassen, aber über die Internationale Apotheke noch zu erhalten ist. Der Patient ist über die Nebenwirkungen bei Alkoholgenuss aufzuklären, außerdem verbietet sich die Gabe bei fortgeschrittener Leberkrankheit wegen einer potenziellen Hepatotoxizität [Forns, Caballeria et al. 1994]. In einer kürzlich erschienenen Metaanalyse waren Acamprosat (gewichtsabhängig 2 oder 3 g/tag) und Naltrexon (50 mg/tag) bei der Behandlung der Alkoholabhängigkeit wirksam [Jonas, Amick et al. 2014]. In Studien wurde Baclofen bei Patienten mit oder ohne alkoholische Lebererkrankung mit Erfolg eingesetzt, die Dosis betrug zwischen 30 mg/tag und im Mittel 147 mg/tag, das Medikament ist in Deutschland nicht zugelassen [Addolorato, Leggio et al. 2007; Addolorato & Leggio 2010; de Beaurepaire 2012]. P Acamprosat und Naltrexon können bei ausgewählten Patienten zur medikamentösen Therapie eingesetzt werden. Behandlung der ASH Neben Allgemeinmaßnahmen und ausreichender Kalorien- und Proteinzufuhr (1,5 g/kg KG) sollten fettlösliche Vitamine und Vitamin B 1 substituiert werden. Es sollte engmaschig nach Infektionen gefahndet und die Nierenfunktion sollte überwacht werden. Natürlich ist eine absolute Alkoholabstinenz einzuhalten. Medikamentöse Therapie Kortikosteroide Es wurden in den vergangenen Jahrzehnten zahlreiche Studien und Metaanalysen über den Nutzen von Kortikosteroiden durchgeführt. Aus den Studien ergibt sich ein Überlebensvorteil für die mit Kortikosteroiden behandelten Patienten, besonders wenn sie einen schweren Krankheitsverlauf haben [Rambaldi, Saconato et al. 2008], dies gilt vor allen Dingen für den kurzzeitigen Verlauf [Mathurin, O Grady et al. 2011]. Patienten mit einem Bilirubinabfall von ca. 5 mg% innerhalb der ersten 7 Tage hatten eine 6-Monats- Überlebenswahrscheinlichkeit von 83% im Vergleich zu 23% bei Patienten, die keinen wesentlichen Abfall hatten [Mathurin, Abdelnour et al. 2003]. In einer französischen Studie erhielten die Patienten für 28 Tage 40 mg Prednisolon pro Tag. Hatten sie nach 7 Tagen einen Wert 0,45, wurde die Therapie beendet, da die 6-Monats-Überlebenswahrscheinlichkeit nur 25% betrug im Vergleich zu 85%, wenn der Wert < 0,45 war. P Bei schwerer alkoholischer Steatohepatitis ist ein Therapieversuch mit Prednisolon indiziert. Ein großes Problem bei der Kortikosteroidtherapie sind Infektionen mit oder ohne Sepsis, sodass diese Patienten typischerweise nicht für eine Kortikosteroidtherapie in Betracht kommen. In einer kleineren Gruppe von 63 Patienten mit Infektion vor der Kortikosteroidgabe hatten die Patienten eine vergleichbare 2-Monats-Überlebensrate von 71% wie die Patienten ohne vorangegangene Infektion [Louvet, Wartel et al. 2009]. Ernährungstherapie Eine interessante Therapiemöglichkeit könnte eine komplett enterale Ernährung darstellen. In einer spanischen Studie erhielten die Patienten per Magensonde über 4 Wochen 2000 kcal/tag, wobei die Nahrung mit verzweigtkettigen Aminosäuren angereichert war. Während der 4 Behandlungswochen war die Mortalität vergleichbar, während sie im weiteren Verlauf in der Kortikosteroidgruppe, bedingt durch häufigere Infektionen, höher war [Cabre, Rodriguez-Iglesias et al. 2000]. 10

11 Pentoxifyllin Pentoxifyllin ist ein nicht-selektiver Phosphodiesterasehemmer mit Antioxidanzien- und Anti-TNF-Wirkung, der in einer Dosierung von 3 x 400 mg/tag verabreicht wird [Lebrec, Thabut et al. 2010; Parker, Armstrong et al. 2013]. In einer jüngeren Übersichtsarbeit hatte es keinen signifikanten Effekt auf die Mortalität [Parker, Armstrong et al. 2013], mög licherweise aber einen günstigen Einfluss auf das hepatorenale Syndrom [De, Gangopadhyay et al. 2009]. N-Acetylcystein N-Acetyl-L-Cystein ist ein Antioxidans. In einer plazebokontrollierten Studie fand sich kein signifikanter Effekt [Moreno, Langlet et al. 2010], auch bei zusätzlicher Gabe zu Kortikosteroiden war kein Effekt nachweisbar [Nguyen-Khac 2011]. Anti-TNF-Antikörper Eine Wirksamkeit von Anti-TNF-Antikörpern konnte in 2 randomisierten Studien nicht bestätigt werden [Naveau, Chollet-Martin et al. 2004; Boetticher, Peine et al. 2008]. Lebertransplantation Patienten mit alkoholbedingter Lebererkrankung kommen wie Patienten mit anderen Leberkrankheiten auch für eine Lebertransplantation in Betracht. Voraussetzung ist eine Abstinenz von > 6 Monaten. Dann sind die Ergebnisse vergleichbar mit den Ergebnissen bei anderen Leberkrankheiten mit einer Überlebenswahrscheinlichkeit von ca. 60% nach 10 Jahren bei Patienten mit alkoholischer Leberzirrhose. Die Rückfallquote für einen erneuten Alkoholkonsum variierte in prospektiven Studien zwischen 18% und 33%. Ein Problem bei diesen Studien war, dass sie nicht zwischen gelegentlichem Alkoholkonsum und erneuter Abhängigkeit differenzierten [Iruzubieta, Crespo et al. 2013]. P Die Lebertransplantation ist entsprechend dem MELD-Index nach Alkohol abstinenz von > 6 Monaten indiziert. In einer Metaanalyse ergab sich eine Gesamtrezidivrate für einen Alkoholkonsum von 5,6 Fällen/100 Patienten/Jahr und eine Rezidivrate von 2,5 Fällen/100 Patienten/Jahr für eine schwere Alkoholabhängigkeit [Dew, DiMartini et al. 2008]. In einer Studie wurde die Erfolgsrate der Lebertransplantation bei schwerer akuter Alkoholhepatitis untersucht. Die Patienten waren extrem selektioniert (< 2% der wegen alkoholischer Hepatitis aufgenommenen Patienten). Sie hatten keine vorangegangene alkoholische Hepatitis, hatten im Lille-Index einen Wert 0,45 oder trotz intensivmedizinischer Maßnahmen eine rasche Verschlechterung der Leberfunktion, keine wesentlichen Begleiterkrankungen, eine stabile, unterstützende familiäre Situation und waren motiviert alkoholabstinent zu bleiben. Die 6-Monats-Erfolgsrate war bei den Patienten, die frühzeitig transplantiert worden waren mit 77 ± 8% im Vergleich zu 23 ± 8% wesentlich besser [Mathurin, Moreno et al. 2011]. Im Jahr 2014 hat die Ständige Kommission Organtransplantation der Bundesärztekammer (BÄK) empfohlen, Patienten mit alkoholinduzierter Zirrhose auf die Warteliste für eine Lebertransplantation aufzunehmen, wenn sie anamnestisch für mindestens 6 Monate völlige Alkoholabstinenz eingehalten haben. Diese soll durch verschiedene Laborwerte belegt werden, u. a. durch Ethylglucuronid im Urin (uetg) und im Haar (hetg) [Dtsch Ärztebl. 2014]. Literatur beim Verfasser. 11

12 Fragen zu Leber und Alkohol Frage 1: Was ist verantwortlich für die Alkoholunverträglichkeit? Das Geschlecht Die Aktivität der Alkoholdehydrogenase Die Tageszeit Die Art des alkoholischen Getränks Die Aktivität der Acetaldehyddehydrogenase Frage 2: Welche Antwort ist richtig? Ein Alkoholkonsum von 15 Drinks/Woche ist unbedenklich, wenn ausreichend Weißwürste dazu gegessen werden nie unbedenklich unbedenklich, wenn nur Wein getrunken wird unbedenklich bei Männern nur bei Frauen problematisch Frage 3: Wo wird Alkohol metabolisiert? Nur in der Leber In Leber und Magen Nur in den Mitochondrien Nur in den Peroxisomen Ausschließlich in endoplasmatischem Retikulum und Peroxisomen Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege Bitte beachten Sie: Bei der Beantwortung der Fragen ist immer nur 1 Antwort möglich. Die Beantwortung der Fragen und Erlangung des Fortbildungszertifikats ist nur online möglich. Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage Unter dem Menüpunkt Falk Gastro-Kolleg können Sie sich anmelden und die Fragen beantworten. Bitte diesen Fragebogen nicht per Post oder Fax schicken! Frage 4: Wodurch ist die schädigende Wirkung des Alkohols bedingt? Nur durch die Bildung freier Radikale Nur durch die bakterielle Translokation im Darm Nur durch die Induktion der Cyclooxygenase 2 Nur durch die Bildung von Neoantigen mit Acetaldehyd Durch alle oben beschriebenen Mechanismen Frage 5: Welche der folgenden Laborwerte eignen sich zur Beurteilung einer alkoholbedingten Leberschädigung aufgrund ihrer hohen Sensitivität, Spezifität und Verfügbarkeit am besten? Carbohydrate Deficient Transferrin (CDT) Gammaglutamyltransferase (γgt) MCV + γgt + CDT AST/ALT Verhältnis Mittleres Erythrozytenvolumen (MCV) Wichtig: Fragebeantwortung unter Falk Gastro-Kolleg 12

13 Frage 6: Welche Folgen hat ein Alkoholabusus von > 60 g/tag? Führt bei Frauen innerhalb von 3 Jahren immer zur Leberzirrhose Hat eine Wahrscheinlichkeit von > 60% für eine Fettleber Hat einen Übergang von > 80% von der Fettleber zur Zirrhose zur Folge Führt nur bei Patienten mit vorangegangener klinischer alkoholischer Steatohepatitis zur Leberzirrhose Ist für adipöse Männer, die nur Starkbier trinken, unbedenklich, da die Fibrose verhindert wird Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege Frage 7: Wodurch ist die alkoholische Fettleberhepatitis gekennzeichnet? AST- und ALT-Werte von > 2000 IU/ml Das AST/ALT-Verhältnis ist meist < 1 Ikterus und/oder Aszites Einen Abfall des INR-Werts Eine typischerweise normale Bilirubinkonzentration Frage 8: Welche Aussage zur alkoholischen Fettleberhepatitis ist richtig? Sie hat auch ohne Therapie eine sehr gute Prognose Eine absolute Alkoholkarenz ist nicht erforderlich Sie hat ohne eine absolute Alkoholkarenz eine schlechte Prognose Sie wird mit Silymarin mit gutem Erfolg behandelt Johanniskraut ist die Therapie der Wahl Frage 9: Womit kann eine schwere alkoholische Fettleberhepatitis nach der Literatur mit gutem Erfolg behandelt werden? Pentoxifyllin in einer Dosierung von 6 x 400 mg/tag Infliximab-Infusionen (5 mg/kg KG 1x/Woche) N-Acetylcystein-Infusionen 2 x 10 g/tag über 5 Tage Prednisolon 40 mg/tag über 7 Tage, bei Abfall des Bilirubins > 5 mg/dl länger Adalimumab 40 mg s.c. 1x/Tag Frage 10: Welche Aussage zur Lebertransplantation bei Patienten mit alkoholischer Leberkrankheit ist richtig? Wenn der Patient > 6 Monate abstinent war, ist diese entsprechend dem MELD-Index indiziert Sie ist wegen der hohen Rezidivrate immer kontraindiziert Sie ist die Therapie der Wahl, wenn ein Patient eine schwere alkoholische Steatohepatitis mit Leberversagen hat Wegen der zu erwartenden schlechten Compliance der immunsuppressiven Therapie ist sie immer kontraindiziert Wegen der Organknappheit ist sie bei diesen Patienten nicht indiziert 13