Tierärztliche Hochschule Hannover

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1 Tierärztliche Hochschule Hannover Verbrauchsmengenerfassung von Antibiotika bei Lebensmittel liefernden Tieren in landwirtschaftlichen Betrieben im Kreis Kleve INAUGURAL-DISSERTATION Zur Erlangung des Grades einer Doktorin der Veterinärmedizin - Doctor medizinae veterinariae - (Dr. med. vet.) vorgelegt von Yvonne Mollenhauer Lengerich (Westfalen) Hannover 2010

2 Wissenschaftliche Betreuung: Prof. Dr. L. Kreienbrock, Institut für Biometrie, Epidemiologie und Informationsverarbeitung 1. Gutachter: Prof. Dr. Lothar Kreienbrock 2. Gutachter: Prof. Dr. Wolfgang Bäumer Tag der mündlichen Prüfung:

3 Meiner Tochter Dorothea

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5 Inhaltsverzeichnis i Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis... v Tabellenverzeichnis... ix Abbildungsverzeichnis...xiii 1. Einleitung Literatur Antibiotika Gründe für den Einsatz von Antibiotika Gesetzliche Vorgaben zum Einsatz von Antibiotika Resistenzen Definition Entstehung von Resistenzen Monitoring Definition Ziel und Notwendigkeit Bestehende Monitoringprogramme GERMAP - Deutschland DANMAP - Dänemark MARAN - Niederlande SVARM Schweden NORMVET - Norwegen Weitere Monitoring Programme zum Antibiotikaverbrauch in Europa (ein Überblick) Anforderungen in Deutschland Ziele des Projektes VetCab Material und Methoden VetCAb - Machbarkeitsstudie zur Erfassung des Verbrauchs von Antibiotika in der Nutztierhaltung Lebensmittel liefernder Tiere Rekrutierung der Betriebe Datenquellen Bestandsbücher Arzneimittelanwendungs- und -abgabebelege Strukturdaten der teilnehmenden Betriebe Strukturdaten aus dem Landkreis Kleve Datenschutz Erhebung der Daten Technische Voraussetzungen Datenstruktur der erfassten Daten Vollständigkeitsprüfung Plausibilitätsprüfung Dokumentation der Dateneingabe Datenaufbereitung Unvollständige oder fehlerhafte Datensätze... 37

6 ii Inhaltsverzeichnis Definition neuer Variablen Statistik Ergebnisse Datenqualität Quantitative Beschreibung der Belegzeilen der Studienpopulation Belegzeilen pro Betrieb Belegzeilen getrennt nach Tierarten Belegzeilen der Schweinbetriebe Belegzeilen der Rinderbetriebe Betriebsstrukturen Beschreibung der Studienbetriebe Vergleich von Betrieben mit nur einer Tierart und Mischbetrieben - Studie Vergleich Studienbetriebe und Landkreis Repräsentativität der teilnehmenden Betriebe Verbrauchsmengen und Einzelgaben Verbrauchsmengen und Einzelgaben pro Wirkstoffgruppe Schwein Rind Verbrauchsmengen und Einzelgaben nach Diagnosegruppen Schwein Rind Verbrauchsmengen und Einzelgaben nach Applikationsform Schwein Rind Verbrauchsmengen und Einzelgaben pro Quartal/Saison Schwein Rind Therapiedichte in den Studienbetrieben Therapiedichte in Bezug auf die Nutzungsart Therapiedichte in Bezug auf die Betriebsgröße Therapiedichte in Bezug auf die Haltungsform Diskussion Datenquantität und -qualität Arzneimittelverbrauch Arzneimittelverbrauch der Studie - im Vergleich Therapiedichte Therapiedichte im Zusammenhang zur Betriebsgröße und Haltungsform Zukünftige Auswahl der Betriebe (Repräsentativität) Umsetzbarkeit der Zoonoserichtlinie 2003/99/EG der Europäischen Kommission Organisation der Landwirte im Hinblick auf ein Antibiotika- Monitoringprogramm Schlussfolgerung Zusammenfassung... 93

7 Inhaltsverzeichnis iii 8. Summary Literaturverzeichnis Anhang Danksagung

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9 Abkürzungsverzeichnis v Abkürzungsverzeichnis In dieser Arbeit wurden neben den allgemein üblichen Abkürzungen folgende spezielle Kurzformen verwendet: ACD ACD/sow ACDkg ADD ADD/sow ADD 15 ADD 25 ADD 50 ADD kg AMG AMV ANTHV AuA Defined Animal Course Dose ACD pro Sau ACD pro kg Acceptable Daily Dosage (Defined Animal Daily Dose) ADD pro Sau ADD pro 15 kg Schwein ADD pro 25 kg Schwein ADD pro 50 kg Schwein ADD pro kg Arzneimittelgesetz Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln Arzneimittelvormischung Tierhalter-Arzeimittel-Nachweisverordnung Tierärztlicher Arzneimittelanwendungs- und abgabebeleg ARGEVET Arbeitsgemeinschaft der leitenden Veterinärbeamtinnen und - beamten AURES BfR BfT Austrian Resistance Surveillance Bundesinstitut für Risikobewertung Bundesverband für Tiergesundheit e.v.

10 vi Abkürzungsverzeichnis BMG BSAC BTK BVL CA-SFM CRG DANMAP DDD Bundesministerium für Gesundheit Brithish Society for Antimicrobial Chemotherapy (UK) Bundestierärztekammer Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit Comité de l Antibiogramme de la Société Française de Microbiologie (F) Commissie Richtlijnen Gevoeligheidsbepalingen (NL) Danish Integrated Antimicrobial Resistance Monitoring and Research Programme Defined Daily Dose DDD animal DDD pro Tier DEFRA DIN DTB EG EMEA EU EUCAST FADN FAL FAO Department of Environment, Food and Rural Affairs (UK) Deutsches Institut für Normung Deutsches Tierärzteblatt Europäische Gemeinschaft The European Agency fort he Evaluation of medical Products Europäische Union European Committee of Antimicrobial Susceptibility Testing Farm Accountancy Data Network Bundesforschungsanstalt für Landwirtschaft Food and Agriculture Organization of the United Nations

11 Abkürzungsverzeichnis vii FIDIN FVE GERMAP GERM-VET GfK ID ITAVARM LEI MARAN MHK NCCLS NWT OIE PEG Std SVARM Swissmedic TÄHAV Vereniging van Fabrikanten en Importeurs van Diergeneesmiddelen In Nederland Vereinigung der niederländischen Veterinärarzneimittelindustriellen und Importeure Federation of Veterinarians of Europe German Resistance Monitoring German Resistance Monitoring veterinärpathogener Keime Gesellschaft für Konsumforschung, Nürnberg Identifikationsnummer Italian Veterinary Antimicrobial Resistance Monitoring Agricultural Economics Research Institute (Niederlande) Monitoring of Antimicrobial Resistance and Antibiotic Usage in the Netherlands minimale Hemmstoffkonzentration National Comittee for Clinical Laboratory Standards (USA) non-wild-type World Organisation for Animal Health Paul- Ehrlich- Gesellschaft für Chemotherapie e.v. Standardabweichung Swedish Veterinary Antimicrobial Resistance Monitoring Schweizerisches Heilmittelinstitut Tierärztliche Hausapothekenverordnung

12 viii Abkürzungsverzeichnis UDD VetCab VETIDATA VetStat WHO WT www ZNS Used Daily Doses Veterinary Consumption of Antibiotics System des Veterinärmedizinischen Informationsdienstes für Arzneimittelanwendung, Toxikologie und Arzneimittelrecht vom Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie der Veterinärmedizinischen Fakultät der Universität Leipzig Nationales System zur Erfassung von Verbrauchsmengen verschreibungspflichtiger Arzneimittel bei Tieren World Health Organisation wild type world wide web zentrales Nervensystem

13 Tabellenverzeichnis ix Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Pflichtfelder der Anwendungs- und Abgabebelege... 5 Tabelle2: Antibiotikaeinsatz in Deutschland auf Basis des Veterinärpanels der Gesellschaft für Konsumforschung (GfK), Nürnberg - Quelle: Schneidereit 2006/ Tabelle 3: Jährlicher Gesamtverbrauch von Antibiotika bei Lebendmittel liefernden Tieren in Dänemark (Wirkstoffmenge in kg) (Quelle: DANMAP 2008) Tabelle 4: Jährlicher Verkauf von Antibiotika für den veterinärmedizinischen Einsatz in Schweden (Wirkstoffmenge in kg); basierend auf Verkaufsstatistiken von Apoteket AB (Quelle: SVARM 2008) Tabelle 5: Pflichtfelder der Arzneimittelanwendungs- und -abgabebelege Tabelle 6: Optionsliste der Eingabemaske ohne Arzneimittel, Wirkstoff und nicht-plausibler Daten Tabelle 7: Umgang mit fehlerhaften Angaben Tabelle 8: Korrektur der Nutzungsart in Kategorie ohne Zuordnung Tabelle 9: Art und Anzahl fehlender Angaben bei nicht plausiblen Datensätzen Tabelle10: Anzahl der plausiblen und nicht-plausiblen Belegzeilen bei 65 landwirtschaftlichen Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Tabelle 11: Belegzeilen getrennt nach Tierarten aus 65 landwirtschaftlichen Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Tabelle 12: Beschreibung der Belegzeilen nach Nutzungsrichtung Schwein aus 23 landwirtschaftlichen Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Tabelle 13: Beschreibung der Belegzeilen nach Nutzungsrichtung Rind aus 47 landwirtschaftlichen Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Tabelle 14: Durchschnittliche Betriebsgröße der Studienbetriebe bei 66 landwirtschaftlichen Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Tabelle 15: Durchschnittliche Betriebsgröße der Schweinebetriebe im Hinblick auf die Nutzungsrichtung Studie von 26 landwirtschaftlichen Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Tabelle 16: Durchschnittliche Betriebsgröße der Rinderbetriebe im Hinblick auf die Nutzungsrichtung bei 47 landwirtschaftlichen Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug

14 x Tabellenverzeichnis Tabelle 17: Durchschnittliche Betriebsgröße von 47 Betrieben der Studie mit nur einer Tierart im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Tabelle 18 : Durchschnittliche Betriebsgröße von 16 gemischten Betrieben der Studie im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Tabelle 19: Durchschnittliche Betriebsgröße landwirtschaftlicher Betriebe im Landkreis Kleve (Stand: , Analyse nach Auszug der Informationen aus BALVI-iP) Tabelle 20: Gruppierung der Schweine haltenden Betriebe anhand der Tierzahl Landkreis und Studie Tabelle 21: Gruppierung der Rinder haltenden Betriebe anhand der Tierzahl Landkreis und Studie Tabelle 22: Verbrauchsmengen und Einzelgaben getrennt nach Diagnosegruppe- aus 23 Schweine Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Tabelle 23: Verbrauchsmengen und Einzelgaben getrennt nach Diagnosegruppe aus 47 Rinder Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Tabelle 24: Verbrauchsmengen und Einzelgaben nach Applikationsform aus 23 Schweine Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Tabelle 25: Verbrauchsmengen und Einzelgaben nach Applikationsform aus 47 Rinder Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Tabelle 26: Verbrauchsmengen und Einzelgaben pro Quartal/Saison aus 23 Schweine Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Tabelle 27: Verbrauchsmengen und Einzelgaben pro Quartal/Saison - aus 47 Rinder Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Tabelle 28: Therapiedichte in Bezug auf die Nutzungsart aus 65 Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Tabelle 29: Therapiedichte in Bezug auf die Betriebsgröße aus 11 Ferkel Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Tabelle 30: Therapiedichte in Bezug auf die Betriebsgröße aus 10 Sauen Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Tabelle 31: Therapiedichte in Bezug auf die Betriebsgröße aus 25 Mastschwein Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug

15 Tabellenverzeichnis xi Tabelle 32: Therapiedichte in Bezug auf die Betriebsgröße aus 47 Kälber Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Tabelle 33: Therapiedichte in Bezug auf die Betriebsgröße aus 45 Milchvieh Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Tabelle 34: Therapiedichte in Bezug auf die Betriebsgröße aus 10 Mastrind Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Tabelle 35: Statistische Kenngrößen zur Abhängigkeit von Therapiedichte und Betriebsgröße bei 65 landwirtschaftlichen Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Tabelle 36: Therapiedichte in Bezug auf die Haltungsform bei 10 Sauen Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Tabelle 37: Therapiedichte in Bezug auf die Haltungsform bei 45 Milchrinder Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Tabelle 38: Statistische Kenngrößen zur Abhängigkeit von Therapiedichte und Haltungsform bei 10 Sauen und 45 Milchvieh Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Tabelle 39: Antibiotikaverbrauch gesamt in kg bei 65 landwirtschaftlichen Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug getrennt nach Wirkstoffen Tabelle 40: Wirkstoffmengen im Vergleich zu den Einzelgaben und den betreuten Tieren aus 23 Schweine Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Tabelle 41: Wirkstoffmengen im Vergleich zu den Einzelgaben und den betreuten Tieren aus 4 Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Tabelle 42: Wirkstoffmengen, Einzelgaben und behandelte Tiere pro Quartal und Diagnose Ferkel im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Tabelle 43: Wirkstoffmengen, Einzelgaben und behandelte Tiere pro Quartal und Diagnose Sauen im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Tabelle 44: Wirkstoffmengen, Einzelgaben und behandelte Tiere pro Quartal und Diagnose Mastschwein im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Tabelle 45: Wirkstoffmengen, Einzelgaben und behandelte Tiere pro Quartal und Diagnose Kälber im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug

16 xii Tabellenverzeichnis Tabelle 46: Tabelle 47: Wirkstoffmengen, Einzelgaben und behandelte Tiere pro Quartal und Diagnose Milchvieh im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Wirkstoffmengen, Einzelgaben und behandelte Tiere pro Quartal und Diagnose Mastrind im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug

17 Abbildungsverzeichnis xiii Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Verteilung der 69 freiwillig teilnehmenden Studienbetriebe im Kreis Kleve Abbildung 2: VetCAB-Eingabemaske Abbildung 3: Darstellung der Verteilung der Tierzahlen in Ferkelbetrieben der Studie von 11 landwirtschaftlichen Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Abbildung 4: Darstellung der Verteilung der Tierzahlen in Sauenbetrieben der Studie von 10 landwirtschaftlichen Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Abbildung 5: Darstellung der Verteilung der Tierzahlen in Schweinemastbetrieben der Studie von 25 landwirtschaftlichen Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Abbildung 6: Darstellung der Verteilung der Tierzahlen in Kälberbetrieben der Studie von 47 landwirtschaftlichen Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Abbildung 7: Darstellung der Verteilung der Tierzahlen in Milchviehbetrieben der Studie von 45 landwirtschaftlichen Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Abbildung 8: Darstellung der Verteilung der Tierzahlen in Rinderbetrieben der Studie von 10 landwirtschaftlichen Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Abbildung 9: Verteilung der Betriebsgröße Schweine haltender Betriebe im Landkreis Kleve Kleve (Stand: , Analyse nach Auszug der Informationen aus BALVI-iP) Abbildung 10: Verteilung der Betriebsgröße Rinder haltender Betriebe im Landkreis Kleve Kleve (Stand: , Analyse nach Auszug der Informationen aus BALVI-iP) Abbildung 11: Verteilung der Betriebsgröße Milchrinder haltender Betriebe im Landkreis Kleve Kleve (Stand: , Analyse nach Auszug der Informationen aus BALVI-iP) Abbildung 12: Darstellung des Antibiotikaverbrauchs in kg bei 65 landwirtschaftlichen Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug getrennt nach Wirkstoffen Abbildung 13: Darstellung der Wirkstoffmengen im Vergleich zu den Einzelgaben und den betreuten Tieren aus 23 Schweine Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug Abbildung 14: Darstellung der Wirkstoffmengen im Vergleich zu den Einzelgaben und den betreuten Tieren aus 47 Rinder Betrieben im Landkreis Kleve im Zeitraum vom 1. Sept bis 31. Aug

18 xiv Abbildungsverzeichnis Abbildung 15: Fragebogen zur Betriebsstruktur Abbildung 16: Datenschutzerklärung Abbildung 17: Compliance-Untersuchung

19 Einleitung 1 1. Einleitung Die Erfahrung der letzten Jahrzehnte hat gezeigt, dass die Entwicklung von Resistenzen mit dem Einsatz von antimikrobiellen Wirkstoffen einhergeht (TEUBER 2001, de WITH et al. 2004). Um der Resistenzentwicklung entgegenzuwirken, empfiehlt KIETZMANN (2001) neben intensiver Forschung zur Entwicklung neuer Antibiotika, Impfstoffen und Alternativen unter anderem ein repräsentatives Resistenzmonitoring von bakteriellen Infektionserregern bei gesunden und kranken Tieren unter Einbeziehung epidemiologischer Aspekte, sowie ein repräsentatives Monitoring des Antibiotikaverbrauchs bei landwirtschaftlichen Nutztieren. Das Arzneimittelgesetz (AMG), die Verordnung über tierärztliche Hausapotheken (TÄHAV) und die Leitlinien für den sorgfältigen Umgang mit antimikrobiellen Tierarzneimitteln (BTK/ARGEVET 2000) binden die tierärztlichen Anwendungen von Medikamenten in rechtliche Normen ein. Der Landwirt wird durch die Tierhalter-Arzneimittel-Nachweisverordnung (TANV) verpflichtet, über den Erwerb und die Anwendung von ihm abgenommenen Arzneimittel Buch zu führen. Trotz dieser Vorschriften gibt es in Deutschland bisher keine belastbaren Gesamtdaten zu Antibiotikaverbrauchsmengen, denn bislang beruhen Verbrauchszahlen von Antibiotika in Deutschland lediglich auf Schätzungen, die aus den Verkäufen der Hersteller abgeleitet sind, und die praktischen Gegebenheiten vor Ort nicht angemessen abbilden. Die EU fordert Monitoringprogramme zur Erfassung von Verbrauchsmengen von Antibiotika und der Entwicklung von Resistenzen, welche in anderen EU-Mitgliedsstaaten wie Dänemark, Niederlanden und Schweden bereits seit Jahren etabliert wurden. Da eine direkte Übertragung der vorhandenen Systeme auf Deutschland aufgrund unterschiedlicher struktureller Vorrausetzungen nicht möglich ist, war es Ziel der Studie "VetCAb (Veterinary Consumption of Antibiotics) - Repräsentative Erfassung von Verbrauchsmengen von Antibiotika bei Lebensmittel liefernden Tieren", die Entwicklung eines Erfassungssystems von Verbrauchsmengen bei Lebensmittel liefernden Tieren zu erproben und zusätzlich notwendige strukturelle Informationen der Landwirtschaft zu ermitteln, um belastbare Daten zum Verbrauch von Antibiotika zu erfassen. Im Rahmen der hiermit vorgelegten Dissertationsschrift wird neben einigen pharmakologischen Gesichtspunkten ein Teilaspekt dieses Forschungsprojektes - die Erhebung des Antibio-

20 2 Einleitung tikaverbrauchs auf Betriebsebene und die Beschreibung landwirtschaftlicher Betriebsstrukturen im Kreis Kleve - im Vordergrund des Interesses stehen.

21 Literatur 3 2. Literatur 2.1. Antibiotika Gründe für den Einsatz von Antibiotika Auf die Notwendigkeit des Einsatzes von antimikrobiellen Wirkstoffen zur Infektionsbehandlung in der Veterinärmedizin verweisen DIEST und JONG (1998), denn kranke Tiere haben ein Recht auf adäquate Behandlung. Ferner ist aus Gründen des Tierschutzes und, um die Ausbreitung von Tierseuchen, die Übertragung von Zoonosen und ernährungsbedingten Krankheiten auf den Menschen zu vermeiden, eine wirksame Bekämpfung von Infektionserregern erforderlich. UNGEMACH (1999) weist des Weiteren darauf hin, dass Infektionskrankheiten, vor allem des Gastrointestinaltraktes, der Atemwege und der Milchdrüse bei landwirtschaftlichen Nutztieren wichtige Erkrankungen darstellen und der wirtschaftliche Verlust, der durch erkrankte Tiere entsteht, einen nicht zu vernachlässigenden Aspekt der Landwirtschaft darstellt. Daher ist der Einsatz antimikrobiell wirksamer Substanzen (im Folgenden kurz: Antibiotika) unverzichtbar zur Therapie und zur Gesunderhaltung von Tieren und Tierbeständen (RICHTER 1999, UNGEMACH et al. 2000), denn auch mit den heute zur Verfügung stehenden alternativen Maßnahmen zu Pro- und Metaphylaxe wird der optimale Wirkungsgrad der Antibiotika noch nicht erreicht (RADOSTITIS 1999, WIELER u. BALJER 1999). Jede Anwendung von Antibiotika bringt aber auch das Risiko mit sich, Resistenzentwicklungen auslösen zu können (UNGEMACH 1999; BTK/ARGEVET 2000). Daher ist der Einsatz von Antibiotika nur in den Fällen gerechtfertigt, in denen er tatsächlich erforderlich ist. Die Auswahl des Wirkstoffs sollte sorgfältig unter Berücksichtigung des Einzelfalls und der hierbei zu beachtenden Anforderungen erfolgen. Antibiotika sind kein Ersatz für nicht optimierte Haltungsbedingungen, schlechtes Management und Hygienestandards (UNGEMACH et al. 2000, BÖCKEL 2008). Aus der zunehmenden Unwirksamkeit antimikrobieller Wirkstoffe und der Gefahr des Transfers von Resistenzgenen und pathogenen, teilweise multiresistenten Keimen, resultieren weitreichende Konsequenzen für den Einsatz in der Veterinär- und Humanmedizin (KROKER 2003). Bei jedem Einsatz eines Antibiotikums sollte daher, der Se-

22 4 Literatur lektionsdruck in der Tiermedizin und der Transfer antibiotikaresistenter Keime vom Tier auf den Menschen minimiert werden (DIEST u. JONG 1998) Gesetzliche Vorgaben zum Einsatz von Antibiotika Grundlegende Vorgaben für die Zulassung, Herstellung, Abgabe und Anwendung von Arzneimitteln einschließlich Antibiotika finden sich im Arzneimittelgesetz (AMG). Bereits vor der Zulassung eines Antibiotikums werden eingehende Prüfungen der Wirksamkeit und Sicherheit einschließlich der Gesundheitsrisiken für Mensch, Tier und Umwelt, die von bakteriellen Resistenzen ausgehen können durchgeführt. Hierzu müssen repräsentative MHK-Werte der letzten fünf Jahre sowie Daten zur Resistenzentwicklung und deren Mechanismen vorliegen. Antibiotika für Lebensmittel liefernde Tiere sind zusätzlich auf mögliche Resistenzen bei Zoonoseerregern und Lebensmittel-assoziierten Bakterien und hinsichtlich ihrer Wirkungen auf die Darmflora des Zieltieres bei bestimmungsgemäßer Anwendung zu untersuchen ( 22, 23 AMG). Der pharmazeutische Unternehmer ist auch nach der Zulassung gemäß 63b AMG verpflichtet, Daten zur Pharmakovigilanz des Antibiotikums zu sammeln, zu bewerten, geeignete Maßnahmen zur Risikoabwehr zu treffen und die zuständige Bundesoberbehörde zu informieren. Mit den Leitlinien für den sorgfältigen Umgang mit antimikrobiell wirksamen Tierarzneimitteln (BTK u. ARGEVET 2000, eine Anpassung der Leitlinien erfolgt zur Zeit) wurden in der Veterinärmedizin weitere Mindestanforderungen für den Einsatz von Antibiotika bei Tieren festgelegt, die die Regeln der tierärztlichen Wissenschaft darstellen, wie sie nach 12 der TÄHAV bei jeder ordnungsgemäßen Behandlung von Tieren zu beachten sind. Hier ist unter anderem geregelt, wann eine Antibiotikaanwendung zulässig ist und was die Auswahlkriterien für Antibiotika sind. Das Mittel der Wahl sollte, wie in den Leitlinien beschrieben, im Grundsatz ein schmales Wirkungsspektrum, eine große therapeutische Breite, falls erforderlich, eine gute Gewebegängigkeit aufweisen.

23 Literatur 5 Der Tierarzt ist verpflichtet, den Verbleib der von ihm erworbenen und abgegebenen Medikamente zu dokumentieren. Der tierärztliche Anwendungs- und Abgabebeleg (AuA) dient dem Tierarzt, den Verbleib der Medikamente nachweisen zu können. ( 13 (1) TÄHAV). Zudem müssen bei der Anwendung und Abgabe von Arzneimitteln an Tiere, die zur Gewinnung von Lebensmittel bestimmt sind, folgende Bedingungen erfüllt sein: Der Arzneimittelanwendungs- und -abgabebeleg (AuA) ist mit einer fortlaufenden Belegnummer des Tierarztes zu kennzeichnen. Der AuA muss vom abgebenden bzw. anwendenden Tierarzt ausgefüllt werden und muss die Angaben der folgenden Tabelle 1 enthalten, die in der TÄHAV explizit festgelegt sind. Tabelle 1: Pflichtfelder der Anwendungs- und Abgabebelege Parameter Pflichtfelder bei Anwendung Pflichtfelder bei Abgabe Anwendungs- oder Abgabedatum + + fortlaufende Belegnummer des Tierarztes im jeweiligen Jahr + + Name des behandelnden Tierarztes und Praxisanschrift, sowie die Unterschrift + + Name und Anschrift des Tierhalters + + Anzahl, Art und Identität der Tiere + + Arzneimittelbezeichnung + + angewendete oder abgegebene Menge des Arzneimittels + + Wartezeit + + Diagnose + Chargenbezeichnung + Dosierung des Arzneimittels pro Tier und Tag Dauer der Anwendung + + Mit der Änderungsverordnung der TÄHAV vom 16. März 2009 und dem Inkrafttreten zum 21. März 2009 enthält der an den Tierhalter auszuhändigende Nachweis über die Arzneimit-

24 6 Literatur telabgabe nun auch eine Angabe zur Art und zum Zeitpunkt der Arzneimittelanwendung sowie, soweit erforderlich, weitere Behandlungsanweisungen an den Tierhalter. Die Menge der Abgabe der Antibiotika, die zur Behandlung von Lebensmittel liefernden Tieren abgegeben werden darf, ist in der 11. AMG-Novelle festgelegt. So darf nach 56a nur die Menge systemisch anzuwendender Antibiotika zur Behandlung von Lebensmittel liefernden Tieren abgegeben werden, die maximal für sieben Tage ausreicht ( 7-Tage-Regelung ). Antibiotika, für die gemäß Zulassung eine Therapie länger als sieben Tage ausdrücklich festgelegt sind, sind von dieser Regelung ausgenommen. Eine Verlängerung auf einen maximalen Abgabezeitraum von 31 Tagen kann nach Behandlungsbeginn und Abgabe im Rahmen der 7- Tage-Regelung dann gewährt werden, wenn der Tierarzt den Tierbestand regelmäßig, mindestens monatlich, ordnungsgemäß begutachtet ( 56a Abs. 1 Satz 2). Ferner wurde mit der Verordnung EG Nr. 1831/2003 ein Verbot des Einsatzes von antibiotischen Leistungsförderern verankert und damit eine weitere wichtige Maßnahme getroffen, um den Antibiotikaeinsatz in der Veterinärmedizin zu verringern. Seit dem 01. Januar 2006 sind die letzten vier in der EU zugelassenen Leistungsförderer verboten (GRUDZINKI 2006). Der Landwirt ist ebenfalls verpflichtet, über den Verbleib und die ordnungsgemäße Anwendung der von ihm abgenommenen Arzneimittel Buch zu führen. Am ist die Tierhalter-Arzneimittel-Nachweisverordnung in Kraft getreten, die folgenden Wortlaut beinhaltet:... 1(1) Betriebe, die Tiere halten, die der Gewinnung von Lebensmittel dienen, haben über Erwerb und Anwendung der von ihnen bezogenen, zur Anwendung bei diesen Tieren bestimmte und nicht für den Verkehr außerhalb der Apotheken freigegebenen Arzneimittel Nachweis zu führen. Die Nachweise sind in übersichtlicher und allgemein verständlicher Form zu führen, mindestens fünf Jahre vom Zeitpunkt ihrer Erstellung an im Bestand aufzubewahren und der zuständigen Behörde auf Verlangen vorzulegen. Sie können auch als elektronisches Dokument geführt werden. Im Falle des Erwerbs hat der Landwirt das Original des AuA aufzubewahren, im Falle der Anwendung sind folgende Informationen in das Bestandsbuch einzutragen: Anzahl, Art und Identität der behandelten Tiere und, sofern zur Identifizierung der Tiere erforderlich, deren Standort,

25 Literatur 7 Bezeichnung des angewendeten Arzneimittels, die Belegnummer gemäß 13 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 der Verordnung über tierärztliche Hausapotheken, verabreichte Menge des Arzneimittels, Datum der Anwendung, Wartezeit in Tagen, Name der Person, die das Arzneimittel angewendet hat 2.2. Resistenzen Definition Resistenz ist eine Eigenschaft von Mikroorganismen, gegen eine am Infektionsort erreichbare Chemotherapeutikakonzentration unempfindlich zu sein und ihren Stoffwechsel fortzusetzen (TROLLDENIER 1999). Der Begriff Resistenz bezeichnet, nach SCHWARZ und KEH- RENBERG (2000), eine graduell variierende Unempfindlichkeit von Mikroorganismen gegenüber antimikrobiellen Wirkstoffen. Der Grad der Unempfindlichkeit, messbar als minimale Hemmstoffkonzentration (MHK: die kleinste einen Erreger im Wachstum hemmende oder abtötende Konzentration eines Stoffes), variiert dabei in Abhängigkeit von: den zu untersuchenden Wirkstoffen, den zu untersuchenden Bakterien und dem jeweils vorliegenden Resistenzmechanismus. Nach SCHWARZ et al. (2003) sind die unter standardisierten in vitro Bedingungen ermittelten MHK-Werte ein Maßstab für die Konzentration, die im erkrankten Gewebe erreicht werden muss, um das Wachstum des maßgeblich am Infektionsgeschehen beteiligten Erreger zu unterdrücken oder abzutöten. Für die Auswahl eines am besten geeigneten Antibiotikums ist

26 8 Literatur die Kenntniss der in vitro ermittelten Empfindlichkeit des Erregers eine wichtige Voraussetzung für einen Therapieerfolg. Die im Einzelfall (Tierart/Indikation/Erreger) ermittelten MHK-Werte sollen eine Einstufung des jeweiligen Krankheitserregers als empfindlich oder resistent gegenüber den betreffenden Wirkstoff erlauben. Aussagefähige Daten zu in vitro Hemmkonzentrationen stehen jedoch noch nicht für alle antimikrobiellen Wirkstoffe zur Verfügung (KIETZMANN et al. 2004). Außerdem betonen RICHTER et al. (2006), dass bei einer in vitro ermittelten Empfindlichkeit nicht notwendigerweise auch von einer in vivo Empfindlichkeit auszugehen ist. Zudem ist zwischen klinischen (braekpoints) und epidemiologischen (cut-off values) Grenzkonzentrationen zu unterschieden. Bei klinischen Breakpoints wird ein Erreger in vitro als sensibel eingestuft, wenn die für ein einsprechendes Antibiotikum ermittelte MHK so gering ist (< einer festgelegten Grenzkonzentration (Breakpoint)), dass bei einer Therapie mit der üblichen Dosierung, geeigneter pharmakologischer Verteilung, ausreichender Konstitution des Patienten und bei einer geeigneten Indikation ein Therapieerfolg zu erwarten ist. Als Antibiotikaresistent gilt der Erreger, bei dem der für ein entsprechendes Antibiotikum ermittelte MHK-Wert über der jeweiligen Grenzkonzentration liegt, so dass auch bei Verwendung der zugelassenen Höchstdosierung ein therapeutischer Erfolg vermutlich ausbleibt. Für die meisten Wirkstoffe gibt es eine dritte Kategorie, die als intermediär bezeichnet wird. Hier ist der Therapieerfolg zweifelhaft, und es ist für eine Behandlung evtl. eine höhere Dosierung des Antibiotikums nötig. Dies könnte zu Problemen bei lebensmittelliefernden Tieren hinsichtlich der Wartezeit und zu Unverträglichkeitsreaktionen führen (SCHWARZ et al. 2003, KAHLMETER et al. 2003). Bei den epidemiologischen cut-off values unterscheidet man den Wild type (WT) und den non-wild type (NWT). Ein Stamm einer bestimmten Erregerspezies gilt als WT wenn keine erworbenen oder durch Mutation bedingten Resistenzmechanismen gegenüber einem bestimmten Wirkstoff vorliegen. Bei den NWT spricht man von mikrobiologischer Resistenz ; ein Stamm einer bestimmten Erregerspezies gilt als NWT, wenn erworbene oder mutationsbedingte Resistenzmechanismen gegenüber einem bestimmten Wirkstoff vorliegen. WT und NWT Klassifikation sagt nichts über klinische Wirksamkeit aus, sind aber wichtige Kriterien

27 Literatur 9 zur Festsetzung klinischer breakpoints und können im Gegensatz zu diesen nicht verändert werden (KAHLMETER et al. 2003, BYWATER et al. 2006, DE JONG et al. 2009). Die Festlegung klinischer bzw. epidemiologischer Breakpoints ist für jeden Erreger, jede Diagnose, jede Tierart sowie jede antibiotisch wirkende Subtanz getrennt durchzuführen. Hiezu liegen unterschiedliche Vorschläge von diversen Gremien vor (DIN (BRD), BSAC (GB), CRG (NL), CA-SFM (F), EUCAST (Europa) und NCCLSI (USA) u. A.), auf die im Folgenden hier nicht weiter vertieft eingegangen werden soll Entstehung von Resistenzen Als begünstigende Faktoren der Entstehung von Resistenzen führt UNGEMACH (1999) folgende Punkte an: Dosishöhe Anzahl der behandelten Individuen Behandlungsdauer Art des verwendeten Wirkstoffs. Das Risiko der Resistenzentstehung steigt besonders bei ungezieltem Einsatz, niedriger Dosierung und längerer Anwendungsdauer (BTK/ARGEVET 2000). Es ist besonders hoch, wenn Bakterien in einem polymikrobiellen Umfeld mit entsprechend großem Resistenzpool Wirkstoffen ausgesetzt sind, die hinsichtlich ihrer Konzentration und Wirkungsdauer keine effiziente Wachstumshemmung oder Abtötung der Bakterien gewährleisten (SCHWARZ und KEHRENBERG 2000, WITTE 2005). Grundsätzlich kann man zwischen natürlicher (primärer, intrinsischer) und erworbener (sekundärer) Resistenz unterscheiden. Bei der natürlichen Resistenz sind die Bakterienspezies in Bezug auf ein Antibiotikum von vornherein resistent. Ursachen für diese Unempfindlichkeit bestehen im Fehlen entsprechender Zielstrukturen in der Bakterienzelle, in einer geringen Permeabilität der Zellwand, sowie dem Vorkommen Wirkstoff zerstörender Enzyme, oder es handelt sich um eine chromosomal

28 10 Literatur determinierte Resistenz, bei der bakterielle Mutanten aus einer sonst empfindlichen Population selektiert werden (KROKER, 2003, EFSA, 2008). Bei der erworbenen Resistenz ereignet sich während der Behandlung eine spontane Mutation. Auch in diesem Fall kann eine Selektion dieser resistenten Mutanten die Konsequenz sein. Es wird hierbei zusätzlich zwischen der Einschritt- (One-step-) und Vielschritt- (Multi-step-) Resistenz unterschieden. Während eine Einschritt-Resistenz relativ rasch nach Beginn der antibiotischen Behandlung auftreten kann, entwickelt sich die Vielschritt-Resistenz erst mit der Zeit und stufenweise durch mehrere Mutationsschritte (MUTSCHLER et al., 2008). Bei der erworbenen Resistenz, sind die zusätzlichen Erbinformationen außerhalb des Chromosoms (extrachromosomal) auf den so genannten Plasmiden lokalisiert und beinhalten häufig Resistenzgene gegenüber mehreren Antibiotika. Dieses stellt ein besonderes Problem dar, denn die Information kann direkt von einem Bakterium auf andere übertragen werden. Resistenz (R-) Plasmide können durch Konjugation (Transfer über Zell-zu-Zell-Kontakt durch Ausbildung von Fertilitätspili), Transduktion (Übertragung mittels Bakteriophagen) oder Transformation (DNS-Aufnahme aus der nahen Umgebung nach Auflösung einer Zelle) weitergegeben werden. Aber auch Transposons (springende Gene) können Mehrfachresistenzen durch Überspringen von einem DNS- Molekül zu einem anderen induzieren (KROKER 2003, SCHWARZ u. CHASLUS- DANCLAR 2001; FREY u. LÖSCHER 2002; MUTSCHLER et al. 2008) Monitoring Definition Unter dem Begriff Monitoring (lateinisch monere = ermahnen, warnen) versteht man gemäß KÖFER et al. (2002) ein System von sich wiederholenden Beobachtungen, Messungen und Auswertungen, die zum Erreichen festgelegter Ziele mit Hilfe von zufällig ausgewählten Proben durchgeführt werden, die repräsentativ sind. Es handelt sich also um ein Überwachungssystem durch regelmäßige Untersuchung ohne einen konkreten Verdacht.

29 Literatur Ziel und Notwendigkeit Resistente Bakterien sind eine Bedrohung für die Gesundheit der Verbraucher und Tiere, da sie die Therapie von Infektionskrankheiten beeinträchtigen. Besondere Probleme bereiten Bakterien, die nicht nur gegen ein Antibiotikum resistent sind, sondern auf mehrere Antibiotika nicht mehr ansprechen (multiresistente Keime). Daher ist es eine wichtige Aufgabe, die Resistenzentwicklung bei Mikroorganismen zu beobachten und deren Verbreitung durch wirksame Managementmaßnahmen entgegen zu wirken (BVL 2008). Die Untersuchung von Bakterien, die aus Krankheitsgeschehen von Tieren isoliert werden, sollten dabei nicht außer acht gelassen werden, denn es gibt durchaus die Möglichkeit der Übertragung resistenter Bakterien auf den Menschen und des Austausches von Resistenzgenen zwischen tierpathogenen und humanpathogenen Bakterien (GUARDABASSI et al., 2004; De VINCENT et al., 2006). In der Zoonoserichtlinie 2003/99/EG der Europäischen Kommission ist daher festgelegt, dass in den Mitgliedsstaaten der Europäischen Union ein Monitoring der Antibiotikaresistenzen von Zoonoseerregern durchzuführen ist. Die Umsetzung dieser Richtlinie bleibt den Mitgliedsstaaten überlassen. Die EU unterstützt die Implementierung von Programmen, die zur Erfassung von Antibiotikaverbrauchsmengen und Resistenzentwicklung entwickelt werden sollen, bereits seit 1998, und auch die Weltgesundheitsorganisation (WHO), Ernährungs- und Landwirtschaftsorganisation der Vereinten Nationen (FAO) sowie die Welttiergesundheitsorganisation (OIE) betonen die Wichtigkeit der Ausweitung eines Antibiotikaverbrauchsmengenmonitorings und Resistenzmonitorings auf den Veterinärbereich und Lebensmittelsektor (BLIX et al. 2007) Bestehende Monitoringprogramme GERMAP - Deutschland Das Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL) hat 2001 das German Resistance Monitoring veterinärpathogener Keime (GERM-VET) initiiert. Dieses Projekt liefert jährlich Daten über die Empfindlichkeit von pathogenen Bakterienspezies gegenüber Antibiotika, die aus verschiedenen Infektionen beim Lebensmittel liefernden Tieren isoliert wurden. Die jährlichen Untersuchungen finden nach einem definierten Stichprobenplan statt, wobei auf die regionale Verteilung der Stichproben entsprechend der Tierbestandszahlen

30 12 Literatur in den einzelnen Bundesländern geachtet wird und zusätzlich zahlreiche epidemiologische Parameter wie Tieralter, Herdengröße und Antibiotikavorbehandlungen etc. abgefragt werden. An der Auswertung beteiligt sich ein Netzwerk aus 42 Laboren, wobei ca Erregerstämme pro Studie untersucht werden. Die Auswertung der Daten erfolgt nach Tierart, Produktionsrichtung und Indikation getrennt. Seit 2001 wurden 4 Studien durchgeführt, wobei es keine Angaben zu Antibiotikaverbrauchsmengen gibt (KASPER 2006). Da sich das GERM-VET ausschließlich mit Proben der Lebensmittel liefernden Tieren beschäftigt, wurde Anfang 2008 gemeinsam vom BVL, dem Bundesverband für Tiergesundheit (BfT), der Freien Universität Berlin, der Ludwig Maximilians Universität München und der Bundesforschungsanstalt für Landwirtschaft (FAL) Braunschweig (heute Teil des Friedrich Loeffler Instituts) das BfT-GermVet ins Leben gerufen. Dieses zunächst als Einmalerhebung geplante Programm ergänzt wichtige Pathogene von Hund/Katze und Pferd, welche zuvor nicht untersucht wurden, und zusätzlich noch einige Erreger vom Rind und Schwein. Die Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.v. (PEG) gibt seit 1998 Berichte über die deutschlandweite Resistenzsituation humanmedizinischer Erregerisolate heraus. Mit dem GERMAP Resistenzatlas 2008 (GERMAP, 2008) wurde Ende 2008 erstmals ein umfassendes Werk über die Resistenzlage und den Verbrauch von antibiotischen Substanzen herausgegeben (KRESKEN et al. 2008). Die enthaltenen Daten stammen für den Veterinärbereich aus den GERM-Vet und BfT-GERM-Vet Studien. Angaben über die Verbrauchsmengen von Antibiotika im Veterinärbereich liegen hierzu der Verbrauchsmengenschätzung für Antibiotika des Bundesverbandes für Tiergesundheit e.v. (BfT) aus den Jahren 2003 und 2005 zugrunde (Tabelle 2). Dem BfT standen hierzu Daten aus dem Veterinärpanel der Gesellschaft für Konsumforschung (GfK) in Nürnberg zur Verfügung. Die Daten basieren auf einer Stichprobenuntersuchung des Einkaufverhaltens der niedergelassenen Tierärzte und rechneten daraus die Verbrauchsmengen der Gesamtheit der niedergelassenen Tierärzte hoch. SCHNEIDEREIT (2008) geht bei dieser Verbrauchsmengenschätzung von einem Fehler von 10-20% aus. Aus den verkauften Einheiten wurden aus den angegebenen Konzentrationen auf die Wirkstoffmenge zurückgerechnet. Die Einzelwirkstoffe wurden zu Wirkstoffklassen zusammengeführt und summiert. Die Verbrauchsmengenschätzungen für das Jahr 2003 und 2005 sind in Tabelle 2 dargestellt.

31 Literatur 13 Tabelle 2: Antibiotikaeinsatz in Deutschland auf Basis des Veterinärpanels der Gesellschaft für Konsumforschung (GfK), Nürnberg - Quelle: Schneidereit 2006/ Antibiotika Gesamt 724,2 784,4 Aminoglykoside 27,3 36,3 ß-Lactame 155,2 199,2 Fluorchinolone 3,5 3,7 Lincosamide 7,5 12,1 Makrolide 38,6 52,6 Phenicole 4,7 4,8 Pleuromutiline 6,8 6,4 Polypeptide 23,4 21,8 Sulfonamide 71,7 97,5 Tetracycline 385,5 350,0 *alle Angaben in Tonnen DANMAP - Dänemark In Dänemark wird seit dem Jahr 1995 mit DANMAP (The Danish Integrated Antimicrobial Resistance Monitoring and Research Programme) ein Monitoring des Antibiotikaverbrauchs sowie der Antibiotikaresistenzen für Human- und Veterinärmedizin sowie den Lebensmittelsektor durchgeführt (DANMAP 2008). Ziel dieses Monitoringsystems ist es, das Auftreten von Antibiotikaresistenzen zu beobachten, den Verbrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen zu erfassen, die Beziehung zwischen dem Verbrauch von Antibiotika bei Mensch und Tier und dem Auftreten von Resistenzen bei Mensch, Tier und Lebensmittel zu ermitteln, sowie die Gefahr der Übertragung von Resistenzen von Tieren auf den Menschen einzuschätzen. Die Daten zum Verbrauch von Antibiotika

32 14 Literatur stammen hierbei aus der Pharmaindustrie, denn Tierärzte haben in Dänemark kein Dispensierrecht und müssen daher die Medikamente für den Praxisgebrauch über Apotheken beziehen. Für die Abgabe an den Landwirt wird ein Rezept ausgestellt und das Antibiotikum ebenfalls über die Apotheken bezogen. Auf diese Weise werden in Dänemark 97 % der verschreibungspflichtigen Medikamente über die Apotheken verkauft und analog zu den Verkaufsmengen aus dem Humanbereich zentral erfasst. Zur Erweiterung und Vervollständigung der Daten aus der Tiermedizin wurde im Jahr 2000 mit VetStat ein nationales System zur Erfassung von Verbrauchsmengen verschreibungspflichtiger Arzneimittel bei Tieren eingeführt (BAGER 2000, STEGE et al. 2003). Dieses Monitoringprogramm wird gespeist von Daten aus den Apotheken, den Futtermühlen und den Tierärzten. Diese sind gesetzlich verpflichtet, monatliche Angaben über den Verbrauch von Arzneimitteln beim Lebensmittelliefernden Tier elektronisch zu übermitteln. Neben der Information des Verbrauches werden ebenfalls Angaben zur Tierart und Altersgruppe, Indikation, Applikationsart und Dosierung erhoben. Die Verbrauchsmenge der Antibiotika wird in Dänemark nicht nur in Wirkstoffmenge in Kilogramm (Tabelle 3), sondern auch als tägliche Dosis pro Tier (ADD =Animal Daily Dose) oder täglicher Dosis pro kg Tier (ADD kg ) erfasst. Hierbei handelt es sich um die geschätzte durchschnittliche Tagesdosis pro Tier, die als Erhaltungsdosis für ein Arzneimittel für eine bestimmte Indikation bei einer bestimmten Tierart angenommen wird. Für die Errechnung der ADD kg wird für jede Tierart das durchschnittliche Gewicht in einer bestimmten Altersgruppe geschätzt und als Standardtier definiert. Folgende Gewichtsklassen werden beim Schwein festgelegt: ADD kg : Dosis für die Behandlung von 1 kg Schwein; wird benutzt zur Errechnung des Arzneimittelverbrauchs in Sauenbetrieben; hier werden die Arzneimittel sowohl bei Sauen mit > 200 kg und Ferkeln mit < 2-7,5 kg angewendet ADD 15 geschätzte durchschnittliche Dosis für die Behandlung von Absatzferkeln 7,5-30 kg

33 Literatur 15 ADD 50 geschätzte durchschnittliche Dosis für die Behandlung von Mastschweinen kg ADD 25 Dosis für die Behandlung von 25 kg Schweinen, zur Vergleichbarkeit von Behandlungen zwischen den einzelnen Altersgruppen. Die ADD pro Kilogramm Tier erlaubt die Addition des Arzneimittelverbrauchs unabhängig der Tierart oder Altersgruppe (HEUER und HAMMERUN 2005, DANMAP 2008). Die ACD und ACD kg (Defined Animal Course Dose) wurden als weitere Variablen zur Vergleichbarkeit des Arzneimittelverbrauchs verwendet unter Berücksichtigung einer durchschnittlichen Anwendungsdauer. Die Anwendungsdauer ist abhängig vom angewendeten Arzneimittel und variiert stark. Da es kaum Informationen über die tatsächliche Anwendungsdauer gibt, wird als Standard eine Behandlungsdauer von sechs Tagen angenommen, sofern keine anderen Angaben zur Anwendungsdauer vorliegen. Die Gewichtsklassen der Tierarten und Altersgruppen werden gemäß der ADD und ADD kg übernommen. Die Standardgewichte für den Bereich der Rinderhaltung, wurden wie folgt definiert: Kühe und Bullen: 600 kg Rinder und Stier: 300 kg Kälber: 100 kg Die ACD für Langzeitantibiotika, welche nur alle 3 Tage verabreicht werden, werden als doppelte tägliche Dosis pro Tier (2 ADD) definiert. In Dänemark wurden im Jahr 2008 insgesamt 121,6 t Antibiotika verbraucht. Zum Vorjahr entspricht dies einer Abnahme um 0,7 %. Vom Gesamtverbrauch wurden 80 % bei Schweinen, 12% bei Rindern, 0,5 % bei Puten, 2,8 % in Aquakulturen, 2,5 % bei Haustieren und 1,9 % bei Pferden eingesetzt. Der Verbrauch von Antibiotika bei Lebensmittel liefernden Tieren hat in den Jahren von 1998 bis 2008 um 110 % zugenommen, jedoch hat während dieser Zeit auch die Fleischproduktion um 32 % (von 20,8 Mlrd kg auf 27,4 Mlrd kg) zugenommen.

34 16 Literatur Betrachtet man den Verbrauch bei Schweinen genauer, wurden 2008 im Vergleich zu 2007 mit 97,2 t Wirkstoff 0,7 % weniger Wirkstoffmenge verbraucht. Zu erklären ist diese Abnahme des Gesamtverbrauches an Antibiotika mit dem Anstieg des Exportes von Schweinen zwischen 15 und 50 kg. Es handelt sich also nicht um eine Abnahme der Behandlungen von Schweinen generell, denn im Gegensatz zum Gesamtverbrauch ist die ADD kg in dieser Zeit bei allen Tiergruppen um insgesamt 2,5 % angestiegen (DANMAP 2008). Tetracycline, Makrolide und Pleuromutiline waren bei allen Schwein-Nutzungsgruppen die Wirkstoffe, die am häufigsten eingesetzt wurden. Der Gesamtverbrauch an Tetracyclinen ist beim Schwein in den Jahren von 2005 bis 2007 um 48 % gestiegen und 2008 um 0,5 % gefallen. Abzüglich der exportierten Schweine ist der Verbrauch von sogar um 52 % gestiegen und 2008 nochmals um 4-6 % gestiegen. Bezogen auf die Nutzungsgruppe stieg der Verbrauch von Tetracyclinen bei Mastschweinen um 0,4 % und bei Absatzferkeln um 6 %. Der Gesamtverbrauch an Makroliden gemessen an der ADD kg/produziertes Schwein ist in den Jahren von 2005 bis 2008 um 10 % gesunken, während der Gesamtverbrauch in dieser Zeit um 1 % gestiegen ist. Erklären lässt sich dieses Phänomen mit der Einführung einer Behandlungsrichtlinie von 2005, die eine Reduktion des Verbrauchs von Makroliden in der Veterinärmedizin fordert. Gemessen an der ACD kg ist der Verbrauch an Makroliden in dieser Zeit um 1 % gestiegen. Diese Abweichung des Verbrauchs lässt sich mit der häufigeren Anwendung eines Langzeit-Makrolids (Tulathromycin), welches 2005 zugelassen wurde, erklären. Durch diese Zulassung stieg der Verbrauch an Makroliden in Sauenbetrieben, gemessen in ADD/sow um 5 %, während sich die ACD/sow hierdurch sogar um 70 % erhöhte. Auch der Verbrauch an Pleuromutilinen und Aminogykosiden lässt sich auf diese Weise näher beschreiben. So stieg der Verbrauch an Pleuromutilinen aufgrund eines stark sinkenden Preises für Tiamulin-Präparate stark an, während der Verbrauch von Aminoglykosiden um 99,7 % gesunken ist, da der häufig eingesetzte Wirkstoff Neomycin vom Markt genommen wurde. Neomycin wurde hauptsächlich zur Behandlung von Absatzferkeln eingesetzt. Durch den Wegfall von Neomycin im Jahre 2007, erhöhte sich gleichzeitig die Anwendungsmenge von Apramycin in dieser Tiergruppe.

35 Literatur 17 Der Gesamtverbrauch an Antibiotika bei Rindern betrug 2008 insgesamt 14,5 t. Dieser Gesamtverbrauch hat sich in den Jahren von 2004 bis 2007 (14-15 t) nicht wesentlich verändert. Dabei ist zu beachten, dass die Produktion von Rindfleisch seit 2004 um 16 % gefallen ist, während die Milchproduktion in dieser Zeit um 3 % zugenommen hat. Eine systemische Behandlung von Antibiotika, gemessen an der ADDkg, wurde in 82 % der Fälle bei Kühen und Bullen, in 14 % bei Kälbern und in 3 % bei Färsen und Stieren durchgeführt. 65 % der bei der Kuh eingesetzten Antibiotika wurden zur Behandlung von Mastitiden verwendet. Rinder werden in Dänemark am häufigsten als Milchrind genutzt. Während der Antibiotikaverbrauch von Wirkstoffen, die im/für das Euter verwendet werden, in den Jahren 2007 und 2008 gleichgeblieben ist, ist die Produktion von Milch um 1 % gestiegen. Bei Kühen wurden am häufigsten Beta-Laktame eingesetzt (53 % der Anwendungen), gefolgt von Tetracyclinen (20 %) und Penicillinen (9 %). Während der Einsatz von Beta-Laktamen seit 2004 gestiegen ist, ist der Verbrauch von Makroliden um 48 % gesunken. Bei Kälbern wurden 2007 und 2008 am häufigsten Makrolide eingesetzt. Der Verbrauch betrug hierbei 30 % der Gesamtmenge. Gemessen an der ADD betrug der Verbrauch allerdings nur 8 %. Dieser Unterschied beruht darauf, dass das am häufigste eingesetzte Makrolid (Tulathromycin) ein Langzeitantibiotikum darstellt, das insgesamt niedriger dosiert wird und den Verbrauch dadurch verringert. Nachdem dieses Antibiotikum 2005 zugelassen wurde, stieg der Verbrauch von Makroliden von um 56 %. Vorher (bis 2005) wurden am häufigsten Tetracycline und Penicilline eingesetzt. Die häufigste Indikation, die zum Einsatz von Antibiotika beim Kalb führt, ist mit 67 % (gemessen an der ACD) die Gruppe der Atemwegserkrankungen. Cephalosporine werden bei der Kuh am häufigsten eingesetzt (Eutererkrankungen). Bei der systemischen Applikation stieg der Verbrauch von Cephalosporinen der 3. und 4. Generation von 27 kg in 2001 auf 68 kg in Bei der intrazisternalen Anwendung fiel der Verbrauch allerdings von 27 kg in 2007 auf 24 kg in Der Verbrauch von Cephalosporinen der 3. und 4. Generation zur Behandlung von Euterbehandlungen (gemessen an der ACD) betrug 21 %, im Vergleich zu 2007 entspricht dies einer Abnahme von 26 %. Dies bedeutet, dass der