FDG-PET in der Demenzdiagnostik

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1 Neurodegenerative Erkrankungen 1 FDG-PET in der Demenzdiagnostik FDG-PET-Imaging for Diagnosis of Dementia Autoren Institut S. Förster, A. Drzezga Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München Schlüsselwörter Alzheimer-Demenz Demenz MCI LKS PET [ 18 F]FDG Hirnmetabolismus Key words Alzheimer s Disease dementia MCI PET [ 18 F]FDG brain metabolism Bibliografie DOI /s Der Nuklearmediziner 2012; 35: 1 7 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN Korrespondenzadresse Priv. Doz. Dr. Stefan Förster Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Klinikum rechts der Isar Technische Universität München Ismaninger Straße München Tel.: +49/89/ Fax:. +49/89/ stefan.foerster@lrz.tum.de Zusammenfassung Sozioökonomisch gesehen ist die zunehmende Prävalenz der neurodegenerativen Demenzerkrankungen und insbesondere der Alzheimer- Demenz (AD) aufgrund der Zunahme der Lebenserwartung unserer alternden Bevölkerung eines der ernsthaftesten Probleme. Insofern besteht künftig im Rahmen zu entwickelnder neuer Therapiestrategien ein zunehmender Bedarf an Biomarkern, die eine Frühdiagnose der Demenzerkrankungen zulassen und das in Stadien bevor neuronale Schädigungen eingetreten sind. Für die AD, als häufigste Demenzform, ist bekannt das Alzheimer-assozierte neuropathologische Veränderungen im Gehirn bereits Jahrzehnte vor Auftreten erster klinischer Symptome auftreten, was bedeutet, dass klinische kognitive Biomarker, auf denen derzeit die Diagnose einer Demenzerkrankung basiert, es nicht erlauben werden, Frühdiagnostik in präklinischen bzw. asymptomatischen Erkrankungsstadien zu betreiben. Daher besteht ein offensichtlicher Bedarf an zusätzlichen, sensitiveren Biomarkern, wie sie u. a. in der Bildgebung zu finden sind. Die [ 18 F]FDG-PET ist als Surrogatmarker der neuronalen Funktion, was die Bildgebung betrifft, die am besten validierte Methode, die nicht-invasiv eine frühe und akkurate Bestimmung AD-Pathologie-basierter neuronaler Funktionsstörungen im Hinblick auf die Vorhersagekraft einer Alzheimer-Demenz zulässt. Es existieren derzeit keine vergleichbar hochwertigen, über mehrere Jahrzehnte systematisch erhobenen Daten, was die Hirnbildgebung angeht. Ziel dieses Artikels ist es, die für die unterschiedlichen neurodegenerativen Demenzerkrankungen jeweils typischen [ 18 F]FDG-PET-Veränderungsmuster aufzuzeigen sowie den Stellenwert der [ 18 F]FDG-PET in der Frühdiagnostik, Differenzialdiagnose und in der Verlaufskontrolle dieser Erkrankungen darzulegen. Abstract Due to an increase of life expectancy in our aging population neurodegenerative dementia diseases and especially Alzheimer s Dementia (AD) will form one of the most serious medical and social economical problems in the upcoming decades. Therefore there is a need for biomarkers, which allow an early, preclinical diagnosis of neurodegenerative dementia before neuronal loss is evident in order not to delay new treatment strategies. In AD, the most common form of dementia, Alzheimer-associated neuropathological brain changes occur decades before the onset of first clinical symptoms, what implies that the currently established clinical cognitive biomarkers will not allow for an early diagnosis in preclinical/asymptomatical disease stages. This limitation can be overcome by more sensitive i.e. brain imaging biomarkers, which may complement clinical diagnostic work-up. [ 18 F] FDG-PET, a surrogate marker of neuronal function, is a uniquely well-validated and highly sensitive method for the non-invasive detection of AD-based functional neuronal changes and has a high predictive value concerning conversions in AD. Aim of the current article is to present the typical [ 18 F]FDG-PET brain metabolic findings for each of the most common neurodegenerative dementias and to discuss the value of [ 18 F]FDG-PET in the early diagnosis, differential diagnosis and followup of these diseases.

2 2 Neurodegenerative Erkrankungen Nuk/452/ /Macmillan Einleitung Unter den neurodegenerativen Demenzerkrankungen stellt die Alzheimer-Demenz (AD) mit etwa 60 % die bei weitem häufigste Ursache dar. Die mit % zweithäufigsten neurodegenerativen Demenzerkrankungen stellen die Demenzen aus dem Formenkreis der Frontotemporalen Lobärdegenerationen und die Lewy-Body-Demenz dar [ 1 ]. Die klinische Diagnose von Demenzerkrankungen ist allerdings trotz einer Vielzahl an eingesetzten klinischen Kriterien limitiert, da diese diagnostischen Algorithmen primär auf die Definition der manifesten Demenz und nicht auf die Diagnostik der zugrundeliegenden neurodegenerativen Erkrankung abzielen. Die klinische Diagnose einer Alzheimer-Demenz beispielsweise basiert auf den Kriterien der National Institute of Neurologic and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) [26 ]. Die Diagnose einer AD wird hierbei klassifiziert in definitive (klinische Diagnose mit histopathologischer Sicherung), wahrscheinliche (typisches klinisches Syndrom ohne histopathologische Sicherung) und mögliche (atypisches klinisches Bild jedoch ohne nahe liegende Differenzialdiagnose; keine histopathologische Sicherung) AD. Eine definitive Diagnose erfordert somit eine histopathologische Sicherung, welche ante mortem über eine Biopsie zwar grundsätzlich zu erreichen wäre, im klinischen Alltag jedoch in den seltensten Fällen vorliegt. Abgesehen von den gerade beschriebenen Limitationen stellen insbesondere frühe Erkrankungsstadien, junges Patientenalter, atypische Demenzformen, Patienten mit depressiven Syndromen und kognitiver Beeinträchtigung sowie Patienten mit einer hohen schulischen Bildung eine Herausforderung an die klinische Demenzdiagnostik dar [22, 42 ]. Wie große epidemiologische Studien übereinstimmend gezeigt haben, steigt die Prävalenz von Demenzerkrankungen im höheren Lebensalter stark an: von 7 % im Alter über 65 Jahren auf 20 % im Alter über 80 Jahren auf bis zu einem Drittel der Gesamtbevölkerung im Alter über 90 Jahren [ 15 ]. In Deutschland beträgt die derzeitige Prävalenz bereits über eine Million Demenzpatienten, und es ist in den nächsten Dekaden noch von einem weiteren exponenziellen Anstieg der demenziellen Erkrankungen auszugehen mit entsprechend gravierenden ökonomischen Folgen. Der klinisch manifesten Demenz geht in der Regel eine Phase von einigen Jahren voraus, in der die Patienten leichtgradige kognitive Störungen aufweisen, die sog. Leichte Kognitive Störung (LKS) oder das Mild Cognitive Impairment (MCI). Dieses Vor- Stadium einer Demenz, bei der die Patienten in ihrer Alltagskompetenz noch unbeeinträchtigt sind, ist per definitionem noch nicht für die Diagnose einer Demenz ausreichend [ 38 ]. Es konnte gezeigt werden, dass % dieser LKS-Patienten in relativ kurzer Zeit (1 3 Jahre) eine manifeste Demenz entwickeln [3, 39 ]. Jedoch ist eine sichere Prognose mittels klinisch-neuropsychologischer Testverfahren bei LKS nicht möglich. Auch die klinische Differenzialdiagnostik der manifesten Demenzformen kann aufgrund möglicher symptomatischer Überlappungen unzuverlässig sein. Daher wird es von großer Bedeutung sein, gefährdete Personen-/Patientengruppen gezielt einer Frühdiagnostik zu unterwerfen, welche es einem ermöglicht, unter optimalen Bedingungen eine bestimmte therapeutische Intervention einzuleiten. Somit steigt der Bedarf an alternativen Biomarkern, die zu einer besseren Charakterisierung der Demenzerkrankungen führen können. In der bildgebenden Diagnostik kann neben den strukturellen und funktionellen Magnet-Resonanz-Tomografie- (MRT-)Verfahren v. a. die sog. molekulare Bildgebung mittels PET hierzu einen wichtigen Beitrag leisten. Auch zur Entwicklung neuer, geeigneter Therapieansätze kann die individuelle molekulare Charakterisierung der unterschiedlichen Demenzerkrankungen mittels PET als sehr hilfreich eingeschätzt werden. Der Einsatz radioaktiv markierter Substanzen ermöglicht hierbei eine nicht-invasive molekulare Untersuchung sowie eine pathophysiologische Charakterisierung neurodegenerativer Demenzerkrankungen in vivo. Nach radioaktiver Markierung des entsprechenden Zielmoleküls (Radiotracer) entstehen in der Regel im μg-bereich liegende Radiotracer-Dosen [5 ], die eine sichere In-vivo-Anwendung erlauben. In der molekularen Demenzbildgebung mit Radiotracern stehen grundsätzlich 2 verschiedene Verfahren zur Auswahl, die Positronen-Emissions- Tomografie (PET) sowie die Single-Photon-Emissions-Computer-Tomografie (SPECT). In der PET-Demenzbildgebung werden v. a. 2 positronenemittierende Radionuklide verwendet, welche unterschiedlich lange Halbwertszeiten (HWZ) aufweisen ( 11 C Kohlenstoff, HWZ: 20 min, und 18 F Fluor, HWZ: 110 min). Aufgrund der im Vergleich zu den SPECT-Tracern sehr kurzen Halbwertszeiten stand die PET bislang vornehmlich größeren, forschungsaktiven nuklearmedizinischen Zentren mit einem ortsnahen bzw. angebundenen Zyklotron zur Verfügung. Im Zuge der in den letzten Jahren klinisch stark aufstrebenden multimodalen Bildgebung im Rahmen der Entwicklung von PET/CT- bzw. PET/MRT-Kombinationsgeräten sowie im Zuge der beginnenden Kommerzialisierung der Radiotracerherstellung findet das PET- Verfahren insbesondere mit längerlebigen 18 F-markierten Radiotracern zunehmende Verbreitung. Prinzipiell stehen diverse Radiotracer für die Gehirnfunktionsdiagnostik zur Verfügung. Die Gehirnfunktion ist über den Mechanismus einer engen Koppelung zwischen neuronaler Aktivität und regionaler Durchblutung bildgebend erfassbar, was somit den empfindlichen Nachweis von hirnfunktionellen Veränderungen ermöglicht. Aus der konventionellen Nuklearmedizin sind hier v. a. 2 SPECT-Radiotracer zu erwähnen, nämlich 99m- Technetium-Ethylcysteinatdimer ( 99m Tc-ECD) und 99m-Technetium-Hexamethylpropylenaminooxin ( 99m Tc-HMPAO), beides SPECT-Tracer, die die Blut-Hirn-Schranke frei passieren und nach durchblutungsabhängiger Anflutung in den Gehirnzellen retinieren. Falls verfügbar sollte jedoch der PET im Vergleich zur SPECT aufgrund ihrer höheren Auflösung und damit verbundenen Treffsicherheit [19, 28 ] v. a. in der Frühdiagnostik von Demenzerkrankungen der Vorzug gegeben werden. Insofern soll nachfolgend auf den wichtigsten und in der Demenzdiagnostik etablierten PET-Radiotracer [ 18 F]FDG detailliert eingegangen werden. Auf vielversprechende, bislang jedoch überwiegend wissenschaftlich eingesetzte Radiotracer, z. B. zur Evaluation des cholinergen Systems oder der mikroglialen Aktivität kann in diesem Rahmen nicht eingegangen werden. Nutzen der [ 18 F]FDG-PET in der AD-(Früh-) Diagnostik Die PET-Untersuchung mit dem Fluor-18-markierten Glukoseanalogon Fluoro-Desoxy-Glucose ([ 18 F]FDG) stellt als Maß der regionalen neuronalen Funktion eine höchst empfindliche Methode zur Früh- und Differenzialdiagnose neurodegenerativer Demenzerkrankungen dar [ 17 ]. Da die neuronale Aktivität nicht nur eng an die regionale Durchblutung, sondern auch an den

3 Neurodegenerative Erkrankungen 3 regionalen zerebralen Glukosemetabolismus gekoppelt ist [25 ], können mittels [ 18 F]FDG-PET bereits in der Einzelfallanalyse (eines Demenzpatienten) neuronale, metabolische Funktionsstörungen in einem Stadium erkannt werden, in dem bildgebend noch keine hirnstrukturellen Veränderungen evident sind. Als sehr frühes Zeichen zeigt sich in Verbindung mit einer kogntiven Störung sowohl bei Patienten mit beginnender AD [ 31 ] als auch bei Patienten mit LKS, welche später in eine AD konvertieren [ 10 ], ein umschriebener Hypometabolismus im posterioren zingulären Kortex, einer kortikalen Struktur die ausgeprägte neuronale Verbindungen zum mesialen Temporallappen und insbesondere zum Hippokampus aufweist. Ähnliche metabolische Veränderungen fanden sich sogar bereits in gesunden Personen, welche als Apolipoprotein-E-epsilon-4-Allel-Träger ein erhöhtes genetisches Risikoprofil für die AD aufweisen [ 40 ]. Im mesialen Temporallappen, der neuropathologisch wie auch klinischen AD-Leitstruktur an sich, konnte in den meisten Studien in frühen Erkrankungsstadien kein so offensichtlich ausgeprägter Hypometabolismus nachgewiesen werden. Diese Divergenz könnte jedoch durch methodische Unterschiede/Probleme bedingt sein, da andererseits auch Studien existieren, die unter Verwendung einer dedizierten hippokampalen Region-of-interest (ROI-) Analyse, in frühen AD-Stadien einen Hypometabolismus in der Hippokampusregion nachweisen konnten [32 ]. Im Hinblick auf eine manifeste AD sind für die [ 18 F]FDG-PET ebenfalls typische hypometabole Veränderungen dokumentiert worden [12, 13, 18, 30 ], welche üblicherweise im Bereich des Precuneus, des posterioren zingulären Kortex, des temporo-parietalen Kortex sowie in fortgeschritteneren Stadien auch im frontalen Kortex zu Tage treten. Diese zerebralen Hypometabolismusmuster korrelieren sehr gut mit den für die Erkrankung typischen kognitiven Störungen, welche den betroffenen Hirnregionen zugeordnet werden können. Korrespondierend zu den bei der AD typischerweise erhaltenen visuellen und motorischen Fähigkeiten sind entsprechende Hirnregionen, wie der primäre visuelle Kortex und der sensomotorische Kortex, aber auch subkortikal lokalisierte Hirnregionen wie das Zerebellum, der Thalamus und die Basalganglien üblicherweise von den hypometabolen Veränderungen ausgespart. Die [ 18 F]FDG-PET ist im Hinblick auf die Frühdiagnose der Alzheimer-Erkrankung der neuropsychologischen Testung klar überlegen. Eine große Multicenter-Studie hat die [ 18 F]FDG-PET bezüglich der histopathologisch gesicherten Diagnose AD bewertet und erzielte eine höhere Sensitivität bezüglich der korrekten Diagnose bei einer höheren Spezifität bezüglich der Abgrenzung zu anderen Demenz erkrankungen [ 41 ]. Erfolgt zusätzlich eine Optimierung der Auswertung der PET-Datensätze durch automatisierte untersucherunabhängige Verfahren wie z. B. Statistical Parametric Mapping (SPM) oder 3DSSP, ist von einer noch höheren Treffsicherheit auszugehen [ 17, 30 ]. Eine große multizentrische Studie konnte unter Anwendung der automatisierten voxelbasierten Analyse von [ 18 F]FDG-PET-Daten eine hohe Sensitivität und Spezifität von jeweils über 90 % bezüglich der korrekten Differenzierung AD gegenüber gesunden Probanden erzielen [ 16 ]. Die meisten Studien evaluierten die FDG-PET in Bezug auf den Goldstandard der klinischen Diagnose, was bekanntermaßen Ungenauigkeiten aufweisen kann [ 45 ]. Diese Tatsache legt auch eine histopathologisch gesicherte Studie nahe, welche eine nur begrenzte Übereinstimmung zwischen der klinischen Diagnose und der histopathologischen Diagnose nachweisen konnte (Sensitivität 85 %, Spezifität 55 %). Daher sollen nachfolgend, falls vorhanden, überwiegend histopathologisch verifizierte Studien bzw. Studien mit einem longitudinalen klinischen Follow-up als Goldstandard Erwähnung finden. In der bislang am größten angelegten multizentrischen Studie mit histopathologischer Verifikation konnte die ante mortem durchgeführte FDG-PET-Untersuchung an einem Kollektiv, bestehend aus 97 AD-Patienten und 41 Nicht-AD-Patienten mit einer Sensitivität von 94 % und einer Spezifität von 73 % Patienten, mit AD korrekt identifizieren [41 ]. Eine unizentrische Studie arbeitete ein gemischtes Demenzpatientenkollektiv (n = 44) auf, bei denen sowohl eine initiale klinische Diagnostik und eine FDG-PET verfügbar waren, als auch nach einem Follow-up von etwa 4 Jahren die endgültige klinische Diagnose sowie nach einem weiteren Follow-up von etwa 5 Jahren die histopathologische Diagnose gestellt werden konnte [ 20 ]. Hierbei zeigte sich eine Sensitivität und Spezifität für die initiale klinische Diagnose von 76 % und 59 %, für die FDG-PET von 84 % und 74 % sowie für die finale klinische Diagnose von 88 % und 63 %. Diese Tendenzen bestätigten sich auch an einem Subkollektiv mit geringerer kognitiver Einschränkung. Insgesamt zeigt diese Studie sehr schön, dass eine initial durchgeführte FDG-PET-Untersuchung im Rahmen der Demenzabklärung in etwa die gleiche diagnostische Genauigkeit hat wie eine longitudinale klinische Evaluation über einen Zeitraum von ca. 4 Jahren. Nutzen der [ 18 F]FDG-PET in der Differenzialdiagnostik demenzieller Syndrome Gerade in frühen Stadien der jeweiligen Erkrankung stellt sich eine klinische Differenzierung der häufigsten neurodegenerativen Demenzerkrankungen häufig schwierig dar. Obwohl sich der überwiegende Anteil an Studien mit dem zusätzlichen diagnostischen Nutzen der FDG-PET bei der AD beschäftigt hat, wurde auch dessen Nutzen in der Diagnostik anderer Demenzformen evaluiert. Die Lewy-Body-Demenz (LBD) ist die zweithäufigste Demenzform, welche neben fluktuierenden kognitiven Störungen üblicherweise mit visuellen Halluzinationen und einer extrapyramidalen Störung einhergeht. Die LBD ist neuropathologisch durch das Vorliegen von Lewy-Körperchen, welche aus alpha-synuclein bestehen, charakterisiert. Im Gegensatz zur Parkinson-Erkrankung, bei der Lewy-Körperchen überwiegend im Striatum zu finden sind, sind bei der LBD Lewy-Körperchen über das gesamte Gehirn, den Hirnstamm und das Striatum verteilt. Grundsätzlich findet sich bei der LBD in der [ 18 F]FDG-PET ein Befundmuster, welches dem der Alzheimer-Demenz relativ ähnlich sein kann, d. h. frontaler und temporoparietaler Hypometabolismus mit weitgehender Aussparung der Zentralregion. Im Unterschied zur AD findet sich bei der LBD allerdings passend zum klinischen Phänotyp (visuelle Halluzinationen) typischerweise ein Hypometabolismus auch im Bereich des visuellen Kortex des Okzipitallappens (s. Abb. 1 ), welcher nach Post-mortem-Validierung der Diagnose mit einer Sensitivität von 90 % und einer Spezifität von 80 % die LBD von einer AD differenzieren kann [ 29 ]. Hierbei ist v. a. die Sensitivität der FDG-PET in der Diskrimination LBD vs. AD größer als die mittels entsprechenden klinisch diagnostischen Kriterien [ 23 ]. Für die nosologisch nicht eindeutig trennbare Parkinson-assoziierte Demenz (oder Morbus Parkinson mit Demenz) wurden im Übrigen zur LBD sehr ähnliche hypometabole Auffälligkeiten beschrieben [ 31, 44 ]. Auch für die nosologisch verwandten, jedoch etwas selteneren neurodegenerativen Parkinson-Syndrome wie die Multi-Sys-

4 4 Neurodegenerative Erkrankungen Nuk/452/ /Macmillan AD R LAT SUP L LAT 5 4 Abb. 1 3DSSP-Oberflächenprojektionen mit Darstellung sog. Z-Score-Maps (bis max. 5 Standardabweichungen relativ zu einer gesunden Kontrollgruppe) typischer FDG hypometaboler Befunde der häufigsten neurodegenerativen Demenzformen Alzheimer-Demenz (AD), Lewy-Body- Demenz (LBD), Frontotemporale Demenz (FTD), Semantische Demenz (SD) in Abgrenzung zu einer Pseudodemenz im Rahmen einer Depression; Darstellungen von R LAT = rechts lateral, SUP = superior, L LAT = links lateral. LBD 3 FTD 2 SD 1 Depression 0 tem-atrophie (MSA), die Progressive Supranukleäre Blickparese (PSP) und die Corticobasale Degeneration (CBD), welche neben den klinisch meist führenden Bewegungsstörungen (Tremor, Akinese, Rigidität) ebenfalls mit kognitiven Defiziten einhergehen können, sind mehr oder weniger typische hypometabole Befunde in der FDG-PET beschrieben worden [ 43 ]. Bezüglich der klinischen und nuklearmedizinisch-bildgebenden Differenzialdiagnostik der neurodegenerativen Parkinson-Syndrome verweisen wir auf die Übersichtsarbeiten von Amtage F et al. (S. - in dieser Ausgabe) und Meyer PT et al. (S. - in dieser Ausgabe). Der Komplex der sog. frontotemporalen Lobärdegenerationen (FTLD) stellt den dritthäufigsten Demenzerkrankungskomplex dar, welcher sich klinisch wiederum in die frontotemporale Demenz (FTD) und die progessiven Aphasien unterteilen lässt. Die Gruppe der progressiven Aphasien lässt sich wiederum in die nonfluente, die semantische und die logopenische Form unterteilen [2, 27 ]. Teils wird die semantische Demenz auch als eigene Subform der FTLDs klassifiziert. Im Vergleich zur AD treten diese Demenzformen häufiger bereits im jüngeren Patientenalter auf [ 34 ]. Neuropathologisch betrachtet sind bei diesem eher heterogenen Erkrankungskomplex 2 typische Formen von Pathologie beschrieben worden: a) die Tau-Pathologie, b) die Ubiquitin-Pathologie mit der erst kürzlich identifizierten TDP-43-Aggregation als zugrunde liegende Proteinpathologie [ 36 ] (siehe hierzu auch die Arbeit von Drzezga A et al., S. - in dieser Ausgabe). Zusätzlich war bisher in einigen Fällen keine klare neuropathologische Klassifizierung möglich. Diese Fälle wurden mit dem Begriff dementia lacking distinctive histology (DLDH) umschrieben. Neuere Arbeiten zeigen aber, dass diese Formen wohl äußerst selten sind bzw. auf mangelnde Sensitivität der evaluierenden Methoden zurückzuführen sind [24 ]. In der FDG-PET spiegeln sich die jeweiligen charakteristischen klinischen Störungen sehr gut in den regionalen zerebralen Stoffwechselminderungen wider. So steht bei der FTD klinisch eine soziale Inkompetenz und emotionale Verflachung im Vordergrund, welche sich primär auf Funktionsstörungen innerhalb der Frontallappen zurückführen lassen. Entsprechend zeigt sich in der FDG-PET ein charakteristischer Hypometabolismus im frontalen Kortex, im Bereich des anterioren zingulären Kortex [8, 16 ] und im Bereich des Temporalpols, welcher häufig asymmetrisch ausgeprägt ist und sich auch in andere kortikale Assoziationsareale ausdehnen kann [7 ]. In einer histopathologisch validierten Studie war die FDG-PET der klinischen Diagnostik in der Differenzierung zwischen AD und FTD überlegen [ 14 ]. Bei der semantische Form der Progressiven Aphasien bzw. der Semantischen Demenz, die klinisch durch eine isolierte Störung des semantischen Gedächtnisses (z. B. Störungen des Verständnisses der Wortbedeutung) charakterisiert ist, zeigt sich in der FDG-PET typischerweise ein umschriebener Hypometabolismus beider Temporallappen mit Betonung der temporopolaren Anteile [ 6, 35 ], (s. Abb. 1 ). Die nonfluente Form der Progressiven Aphasie zeichnet sich hingegen klinisch durch eine nicht-flüssige Spontansprache und Wortfindungsstörungen aus und zeigt in der FDG-PET dementsprechend einen asymmetrischen Hypometabolismus im temporalen Kortex der sprachdominanten Hemisphäre [ 9 ]. In Abgrenzung zur AD und zur LBD zeigt die FDG-PET in allen 3 Unterformen der FTLD

5 Neurodegenerative Erkrankungen Abb. 2 Transaxiale Schnittbildüberlagerungen auf ein T1-gewichtetes Standard-MRT mit überlappender Darstellung des longitudinalen Hypometabolismus-Ausbreitungsmusters (grün; [ 18 F]FDG-PET-Ausgangsuntersuchung minus Follow-up-Untersuchung nach 2 Jahren) bei 20 AD Patienten im Verhältnis zum Hypometabolismus-Verteilungsmuster beim Follow-up-Zeitpunkt nach 2 Jahren (rot; [ 18 F]FDG-PET-Follow-up-Untersuchung) und im Verhältnis zum initialen Amyloid-Verteilungsmuster (blau; [ 11 C]PiB-PET-Ausgangsuntersuchung) relativ zu 15 gesunden, altersgematchten Kontrollpersonen. P < 0.05 FDRkorrigiert. Ansichten beginnend oben links: von kaudal nach kranial. Neurologische Orientierung: Rechts = Rechts; Links = Links eine überwiegend anterior betonte Hirnregionenbeteiligung, wobei in geringem Maße auch der parietale Kortex von den hypometabolen Veränderungen mitbetroffen sein kann. Eine groß angelegte prospektive Studie, welche 102 Personen eingeschlossen hat, die wegen vermuteter beginnender Demenzerkrankung vorstellig geworden sind, konnte für die FDG-PET eine sehr hohe Spezifität von über 95 % in der Differenzialdiagnose unterschiedlicher Demenzformen (darunter Fälle einer FTD, PPA und LBD) nachweisen [37 ]. Diese durchwegs hohen Spezifitäten und somit auch hohen negativen Vorhersagewerte in der DD von Demenzerkrankungen implizieren, dass ein unauffälliges FDG-PET in Zusammenhang mit einer klinisch vermuteten Demenzerkrankung die Diagnose einer Demenz sehr unwahrscheinlich macht. Nutzen der [ 18 F]FDG-PET in der Verlaufsevaluation von Demenzerkrankungen Es besteht nach wie vor ein Mangel an groß angelegten prospektiven, longitudinalen Studien, die den natürlichen Verlauf der wichtigsten neurodegenerativen Demenzerkrankungen erforschen. Eine kürzlich publizierte Studie der Alzheimer s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) untersuchte insgesamt 819 Teilnehmer (Alter zwischen 55 und 90 Jahren) mit normaler Gedächtnisleistung, LKS und AD in einem Zeitraum zwischen 2005 und 2007 [ 21 ]. Evaluiert wurden hierbei longitudinale Veränderungen bildgebender Biomarker wie dem zerebralen Glukosemetabolismus (mittels FDG-PET) und der Hippokampusatrophie (mittels struktureller MRT) sowie der ZNS-Liquormarker Amyloid-beta-42 (Aβ42) und der klinische globale kognitive Marker Alzheimer Disease s Assessment Scale-cognitive subscale score (ADAS-cog). Insgesamt stellte sich heraus, dass die unterschiedlichen Biomarker entsprechend den 3 verschiedenen kognitiven Stadien variieren, wobei nach einer hypothetischen Reihenfolge der Alzheimer-Pathologie zerebrale beta-amyloidablagerungen (als eine Schlüsselpathologie der AD) vor dem Hypometabolismus und vor der Hippokampusatrophie auftreten. In Bestätigung dieser sog. Amyloid-Hypothese der AD hat unsere eigene Arbeitsgruppe in einer longitudinalen PET-Multitracerstudie kürzlich an einem Kollektiv von 20 AD-Patienten im Vergleich zu einer Amyloid-negativen, altersgematchten Kontrollgruppe zeigen können, dass das longitudinale, regionale Verteilungsmuster eines über ca. 2 Jahre zunehmenden zerebralen Hypometabolismus, dem Ausgangsverteilungsmuster der Amyloidablagerungen nachzufolgen scheint [ 12 ] (s. Abb. 2 ). In guter regionaler Übereinstimmung mit der zweiten Schlüsselpathologie der AD korreliert das sich entwickelnde FDG-PET-Verteilungsmuster vom Stadium des normalen Alterns bis zur Manifestation einer AD sehr eng mit den Braak-Stadien der neurofibrillären Tangle-Pathologie [ 4 ] und auch mit dem Schweregrad der Demenz [ 33 ]. Aufgrund ihrer engen positiven Korrelation mit der klinischen kognitiven Leistungsfähigkeit eignet sich insbesondere die FDG-PET als Biomarker für die Verlaufsevaluation von Demenzerkrankungen, z. B. auch im Rahmen klinischer Therapiestudien. Eine kürzlich publizierte prospektive, plazebokontrollierte FDG-PET-Studie an einer relativ kleinen Stichprobe erbrachte erste Hinweise, dass die Teilnahme an einer 6-monatigen nicht-pharmakologischen kognitiven Intervention vor allem für LKS-Patienten (vom amnestischen Typ) Verbesserungen auf global kognitiver Ebene mit sich bringt, welche mit einem im

6 6 Neurodegenerative Erkrankungen Nuk/452/ /Macmillan Verlauf stabilisierenden Effekt auf den kortikalen Glukosehypometabolismus in typischerweise bei einer AD betroffenen Hirnregionen assoziiert ist [ 11 ]. Diese Ergebnisse heben u. a. das Potenzial der [ 18 F]FDG-PET hervor, die natürliche Progression zerebraler Stoffwechselveränderungen im Rahmen einer neurodegenerativen Erkrankung auch über einen relativ kurzen Zeitraum von 6 Monaten hinweg ermitteln zu können. Zusammenfassung Vorteile und gesicherter Nutzen der [ 18 F]FDG-PET Zusammenfassend kann man sagen, dass die [ 18 F]FDG-PET wie kein anderes bildgebendes Verfahren einen wissenschaftlich eindeutig belegten, teilweise histopathologisch verifizierten Nutzen in der Frühdiagnose und Differenzialdiagnose von neurodegenerativen Demenzerkrankungen und insbesondere der AD hat. Über eine Erfassung des Beginns der tatsächlichen neuronalen Dysfunktion erlaubt die [ 18 F]FDG-PET bereits im Rahmen der Frühdiagnostik die Prädiktion einer neurodegenerativen Demenz (schon im Stadium der LKS) sowie eine akkurate Differenzialdiagnostik der in frühen Stadien klinisch oft schwer differenzierbaren verschiedenen Demenzformen (u. a. auch zwischen Subformen der FTLD mit identischer zugrunde liegender Neuropathologie). Die [ 18 F]FDG-PET zeigt zudem in der Regel eine gute Korrelation mit dem klinischen Schweregrad einer neurodegenerativen Erkrankung, weshalb sie sich auch für die Verlaufs-/Therapiekontrolle sehr gut eignet. Die [ 18 F]FDG-PET kann somit derzeit als bildgebendes Verfahren der Wahl in Bezug auf die Diagnostik einer neurodegenerativen AD, insbesondere im prädemenziellen Stadium der LKS gelten. Limitationen der [ 18 F]FDG-PET Eine Hauptlimitation der [ 18 F]FDG-PET besteht darin, dass eine Diagnose der zugrunde liegenden Neuropathologie im Einzelfall nicht möglich ist. Eventuelle Kompensationsmechanismen bzw. die sog. kognitive Reserve können z.t. die Korrelation des Ausmaßes der hypometabolen Veränderungen mit der klinischen Symptomatik erschweren. Aufgrund partieller Überlappungen der hypometabolen Veränderungsmuster verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen (z. B. PD, DLB und AD) kann die Spezifität der [ 18 F] FDG-PET im Einzelfall reduziert sein. Literatur 1 Alafuzoff I. The pathology of dementias: an overview. Acta Neurol Scand Suppl 1992 ; 139 : Bonner M F, Ash S, Grossman M. The new classification of primary progressive aphasia into semantic, logopenic, or nonfluent/agrammatic variants. Curr Neurol Neurosci Rep ; 10 : Boyle P A, Wilson RS, Aggarwal NT et al. Mild cognitive impairment: risk of Alzheimer disease and rate of cognitive decline. 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