3.4 Frontotemporale lobäre Degenerationen

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1 3.4 Frontotemporale lobäre Degenerationen 3.4 Frontotemporale lobäre Degenerationen J. Diehl-Schmid Terminologie Frontotemporale lobäre Degenerationen (FTLD) stellen eine klinisch, neuropathologisch und genetisch heterogene Gruppe von Erkrankungen dar, die durch eine bevorzugt den Frontal- und/oder die Temporallappen betreffende Atrophie charakterisiert ist. Die erste Beschreibung einer FTLD erfolgte durch den Prager Neurologen Arnold Pick im Jahre Er publizierte den Fall eines 71-jährigen Patienten mit einer progressiven Geistesschwäche, bei dem eine hochgradige Sprachstörung aphatischen Charakters auffiel. In der Autopsie fand sich eine ausgeprägte Atrophie des linken Temporallappens (Pick 1892). In den ersten Jahrzehnten des letzten Jahrhunderts rückte die Pick-Krankheit vor allem in der deutschsprachigen Literatur in den Mittelpunkt des Interesses; zahlreiche Fallbeschreibungen wurden publiziert (Schneider 1927). Mit zunehmender Verlagerung des Interesses auf die Alzheimer-Krankheit gerieten die FTLD jedoch in den Hintergrund. Erst in den 1980er-Jahren nahmen sich Forschungsgruppen vor allem in England und Schweden des Themas wieder an und verwendeten viel Mühe darauf, Patientenkollektive zusammenzustellen. Schließlich wurden in der Konsensuskonferenz 1994 die klinischen und pathologischen Kriterien der FTLD, die sog. Lund-Manchester Kriterien (The Lund-and-Manchester-Groups 1994) definiert, die 1998 revidiert wurden (revidierte Lund-Manchester-Kriterien, gelegentlich auch als Neary-Kriterien bezeichnet; s. auch Kapitel 1, Abschnitt Diagnostik und Klassifikation von Demenzerkrankungen mit fokalen Atrophien, S. 99 ff). Seitdem werden nach der Lokalisation des neurodegenerativen Prozesses und damit nach der Symptomatik 3 klinische Syndrome unterschieden (Neary et al. 1998): Frontotemporale Demenz: Bei dieser Demenzform, der häufigsten klinischen Manifestation der FTLD, ist der neurodegenerative Prozess in erster Linie auf den Frontallappen fokussiert. Von einigen Autoren wird die frontotemporale Demenz auch als frontale Variante der frontotemporalen Demenz bezeichnet. Durchzusetzen scheint sich die Terminologie der aktuellen, revidierten Diagnosekriterien, die die frontotemporale Demenz als behaviorale Variante der frontotemporalen Demenz bezeichnet (Rascovsky et al. 2011a). Dieser Terminus wird auch im Folgenden verwendet werden. Semantische Demenz (auch temporale Variante der frontotemporale Demenz oder semantische Variante der primär-progredienten Aphasie genannt): Diese wird durch eine bilaterale, häufig asymmetrische, linksbetonte Atrophie der anterioren Temporallappen verursacht. Progrediente, nicht flüssige Aphasie (auch nicht flüssige Variante der primär-progressiven Aphasie): Diese ist durch einen Nervenzelluntergang vor allen des frontalen inferioren Gyrus, des Prämotorkortex und der Insel der sprachdominanten Hemisphäre gekennzeichnet Epidemiologie Prävalenz und Inzidenz der FTLD sind relativ gering. Die Zahlen beruhen auf vergleichsweise kleinen Studien. Die Prävalenz wird auf 3 15 von erwachsenen Personen unter 65 Jahren geschätzt (Ratnavalli et al. 2002; Rosso 2003). Die Inzidenz wird mit 3 4 von Personen in der entsprechenden Altersklasse angegeben (Knopman et al. 2004; Mercy et al. 2008). Sowohl in Hinblick auf die Prävalenz als auch auf die Inzidenz entsprechen die Zahlen in etwa denen der präsenilen Alzheimer- Krankheit. Der durchschnittliche Beginn der Erkrankung liegt bei der behavioralen Variante der frontotemporalen Demenz bei 58 Jahren, bei der semantischen Demenz bei 60 und bei der progredienten, nicht flüssigen Aphasie bei 63 Jahren (Johnson et al. 2005), wobei es einzelne Patienten gibt, bei denen die ersten Symptome schon in der 3. Lebensdekade auftreten. Bei einem Teil der Patienten liegt der Erkrankungsbeginn allerdings jenseits des 65. Lebensjahrs (Gislason et al. 2003), sodass die FTLD ihrem Ruf als präsenile Erkrankung nicht wirklich gerecht wird. Von der behavioralen Variante der frontotemporalen Demenz und von der semantischen Demenz scheinen etwas mehr Männer als Frauen betroffen zu sein; bei der progredienten, nicht flüssigen Aphasie ist das Verhältnis umgekehrt (Johnson et al. 2005) Symptomatik Behaviorale Variante der frontotemporalen Demenz Bei schleichendem Beginn der Erkrankung und allmählicher Verschlechterung wirken die Patienten zunehmend oberflächlich und desinteressiert, einhergehend mit einem Verlust an Empathie bei gleichzeitiger Affektverflachung. Soziale Kontakte werden aufgegeben; der Antrieb ist gemindert. Diese Veränderungen sind sicherlich dem größten Teil der Patienten mit behavioraler Variante der frontotemporalen Demenz gemein. Die ansonsten auftretenden Verhaltensauffälligkeiten unterscheiden sich in Art und Ausmaß jedoch sehr, sowohl zwischen den Patienten als auch beim individuellen Patienten im Verlauf. Bei einem Teil der Patienten stehen Enthemmung und Distanzlosigkeit im Vordergrund und führen dazu, dass die Erkrankten sich taktlos und sozial inadäquat benehmen. 233

2 3 Krankheiten mit Demenz Nicht selten führt die Enthemmung auch zu auffälligem bzw. gefährlichem Verhalten im Straßenverkehr. Untersuchungen zeigten, dass Patienten mit behavioraler Variante der frontotemporalen Demenz und semantischer Demenz als Autofahrer aggressiver und risikoreicher fahren im Gegensatz zu Patienten mit Alzheimer-Krankheit, deren Fahrstil sich zwar auch verändert, die aber eher langsam, übervorsichtig und unsicher fahren (Ernst et al. 2010). Einige Patienten mit behavioraler Variante der frontotemporalen Demenz fallen durch Reizbarkeit und Aggressivität auf. Unmäßige Nahrungsaufnahme, unter anderem von Süßigkeiten, ist nicht selten im Verlauf zu beobachten; bei einigen Patienten tritt auch ein vermehrter Alkohol- und/oder Nikotinkonsum auf. Veränderte Essgewohnheiten dahingehend, dass bestimmte Nahrungsmittel bevorzugt werden, können vorkommen. Motorische Unruhe mit Bewegungsdrang wie auch ritualistische oder sich stereotyp wiederholende Verhaltensweisen, die meist komplexer sind als die bei Patienten mit Alzheimer-Demenz beschriebenen Bewegungsabläufe, treten teilweise schon in frühen Stadien der Erkrankung auf. Einige Patienten bestehen z. B. auf regelmäßigen Aktivitäten zur bestimmten Tageszeit. Manchmal sammeln die Patienten mehr oder weniger sinnvolle Dinge bis hin zu Müll. Einige Patienten fixieren sich auf Puzzles, Kreuzworträtsel, Sudoku oder auch Glücksspiele. Bei manchen Patienten fallen hypochondrische Fixierungen auf; sie klagen gehäuft über zum Teil merkwürdig anmutende körperliche Beschwerden. Typischerweise ist die Krankheitseinsicht der Patienten deutlich reduziert, häufig sogar ganz aufgehoben (Neary et al. 1998; Hodges 2007; Rascovsky et al. 2011a). Die kognitiven Störungen der behavioralen Variante der frontotemporalen Demenz betreffen vor allem die Bereiche der Aufmerksamkeit und der exekutiven Funktionen. Letzteres ist ein Sammelbegriff für alle mentalen Prozesse höherer Ordnung, die planmäßiges, zielgerichtetes und effektives Handeln ermöglichen. Der Sprachantrieb ist meist reduziert (Perry u. Hodges 2000), wenngleich in Einzelfällen ein ausgesprochener Rededrang zu beobachten ist. Zeitliche und örtliche Orientiertheit sowie visuellräumliche Fähigkeiten sind gewöhnlich lange im Verlauf nur gering beeinträchtigt. Die Gedächtnisleistung kann in den frühen Stadien der Erkrankung weitgehend unbeeinträchtigt sein und ist im Verlauf meist besser als diejenige von Patienten mit Alzheimer-Demenz (Hodges u. Miller 2001). Auffallende Defizite zeigen die Patienten dagegen in Tests der sozialen Kognition, z. B. in Tests der Theory of Mind (Adenzato et al. 2010). Bewegungsstörungen gehören nicht zum typischen Bild der reinen behavioralen Variante der frontotemporalen Demenz; jedoch können extrapyramidal-motorische Symptome im Verlauf auftreten, vor allem eine Bradykinese sowie Haltungs- bzw. Gangstörungen. Die Patienten sind manchmal schon früh im Krankheitsverlauf harninkontinent, später auch stuhlinkontinent (Neary et al. 1998; Diehl-Schmid et al. 2007a). Die aktuellen Diagnosekriterien der behavioralen Variante der frontotemporalen Demenz sind in Tab. 3.5 dargestellt. Bis zu 15 % der Patienten mit FTLA leiden gleichzeitig an einer amyotrophen Lateralsklerose (Lomen-Hoerth et al. 2003). Es kommt zu Funktionseinschränkungen der Muskulatur der Extremitäten und des Rumpfes bzw. der Gesichtsmuskulatur. Faszikulationen, Hyperreflexie, Spastik und Krampi treten im Verlauf auf (Brooks et al. 2000). Zusätzlich zu den motorischen Symptomen können im Verlauf einer amyotrophen Lateralsklerose Symptome der behavioralen Variante der frontotemporalen Demenz, sehr selten auch der semantischen Demenz oder der progredienten, nicht flüssigen Aphasie, vorkommen. In rund 5% der Fälle entwickelt sich das Vollbild der behavioralen Variante der frontotemporalen Demenz bzw. der semantischen Demenz oder der progredienten, nicht flüssigen Aphasie. Andererseits können aber auch im Verlauf einer behavioralen Variante der frontotemporalen Demenz (selten einer semantischen Demenz oder der progredienten, nicht flüssigen Aphasie) die Symptome einer amyotrophen Lateralsklerose dazukommen (Murphy et al. 2007). Auf die gemeinsame neuropathologische Grundlage von FTLA und amyotropher Lateralsklerose wird in Kapitel 1 (Abschnitt Neuropathologie, S. 67 ff) hingewiesen. Semantische Demenz Die semantische Demenz ist durch eine Störung des semantischen Wissens infolge eines allmählichen Verlusts des semantischen Gedächtnisses (die Komponente des Langzeitgedächtnisses, die unser Weltwissen wie auch das Wissen über Worte und deren Bedeutung beinhaltet) gekennzeichnet. Die Patienten verlieren das Wissen über die Bedeutung von Worten, Namen, Gesichtern, Gegenständen usw. Es kommt zu schweren Störungen des Benennens und des Sprachverständnisses (Neary et al. 1998; Gorno-Tempini et al. 2011). Die aktuellen Diagnosekriterien sind in Tab. 3.6 dargestellt. Die semantische Demenz ist durch eine flüssige Aphasie gekennzeichnet; die Sprache ist in Form, Geschwindigkeit und Quantität lange Zeit unauffällig. Die auftretenden Wortfindungsstörungen werden umschifft oder durch Füllwörter und Floskeln ersetzt. Die Sprache wird trotz erhaltener Flüssigkeit zunehmend inhaltsleer (Hodges et al. 2007a). Semantische Paraphasien treten in der Spontansprache eher diskret auf, sind aber in Tests des Benennens schon früh im Verlauf offensichtlich. Nach und nach reduziert sich der (sowohl aktive als auch passive) Wortschatz, bis zuletzt nur noch Füllwörter und Floskeln übrig sind, die die Patienten oft stereotyp perseverieren (Hod- 234

3 3.4 Frontotemporale lobäre Degenerationen Tab.3.5 Behaviorale Variante der frontotemporalen Demenz (bvftd). Revidierte Diagnosekriterien (Quelle: Rascovscy et al. 2011a). Revidierte Diagnosekriterien der bvftd I. Voraussetzung: neurodegenerative Erkrankung mit progredienter Verschlechterung von Verhalten und/oder Kognition, die durch den Untersucher z. B. im Rahmen von mehreren Untersuchungen beobachtet werden kann oder anamnestisch (von einem verlässlichen Informanten) berichtet wird II. Mögliche bvftd: 3 der folgenden Symptome (A F) sind erforderlich (anhaltend oder wiederkehrend, nicht vereinzelt oder selten auftretend): A: frühzeitig 1) Enthemmung (obligat ist mindestens 1 der Symptome A.1 A.3): A.1: sozial unangemessenes Verhalten A.2: Verlust von Umgangsformen oder Anstand A.3: impulsive, unüberlegte oder achtlose Handlungen B: frühzeitig Apathie oder Passivität (mindestens 1 der Symptome von B.1 B.2): B.1: Apathie (fehlender Antrieb) B.2: Passivität (Trägheit, Schwerbeweglichkeit) C: frühzeitig Verlust von Mitgefühl oder Einfühlungsvermögen (mindestens 1 der Symptome von C.1 C.2): C.1: vermindertes Eingehen auf Bedürfnisse und Gefühle anderer C.2: vermindertes Interesse an sozialen Kontakten und Beziehungen, Abnahme persönlicher Wärme D: frühzeitig perseveratives, stereotypes oder zwanghaftes/ritualisiertes Verhalten (mindestens 1 der Symptome von D.1 D.3): D.1: einfache repetitive Bewegungen D.2: zwanghaftes oder ritualisiertes komplexes Verhalten D.3: sprachliche Stereotypien E: Hyperoralität und Veränderungen der Ernährung (mindestens 1 der Symptome von E.1 E.3): E.1: veränderte Vorlieben für Speisen E.2: Essanfälle, vermehrter Konsum von Alkohol oder Zigaretten E.3: In-den-Mund-Nehmen oder Verzehren von nicht essbarem Material F: neuropsychologisches Profil: Defizit von Exekutive/Produktion bei relativ unveränderten Gedächtnis- und visuell-räumlichen Leistungen (obligat sind alle Symptome von F.1 F.3): F.1: Defizit bei Aufgaben mit exekutiver Komponente F.2: relativ erhaltenes episodisches Gedächtnis F.3: relativ erhaltene visuell-räumliche Leistungen III. Wahrscheinliche bvftd: alle folgenden Kriterien (A C) müssen vorliegen: A: die Kriterien für die mögliche bvftd werden erfüllt B: der Patient zeigt eine deutliche Minderung der Leistungsfähigkeit (nach Angaben der Bezugspersonen oder nachweisbar anhand entsprechender Werte der Clinical-Dementia-Rating-Skala oder des Functional Activity Questionnaire) C: die Befunde der kranialen Bildgebung sind mit der bvftd vereinbar (mindestens 1 Befund aus C.1 C.2): C.1: frontale und/oder anteriore temporale Atrophie im kranialen MRT oder CT C.2: frontale Hypoperfusion oder frontaler Hypometabolismus im PET oder SPECT IV. bvftd mit definitiver FTLA-Pathologie (Kriterium A und entweder B oder C): A: die Kriterien für mögliche oder wahrscheinliche bvftd Demenz sind erfüllt B: histopathologischer Nachweis einer FTLA durch Biopsie oder Autopsie C: Vorliegen einer bekannten pathogenen Mutation V. Ausschlusskriterien für bvftd: A und B sind Ausschlusskriterien, C kann bei möglicher bvftd Demenz vorliegen, ist aber Ausschlusskriterium für die wahrscheinliche bvftd: A: die Defizite lassen sich besser durch andere nicht degenerative Erkrankungen des Nervensystems oder andere Erkrankungen erklären B: die Verhaltensauffälligkeiten lassen sich besser durch eine psychische Erkrankung erklären C: die Biomarker weisen stark auf das Vorliegen einer Alzheimer-Krankheit oder einer anderen neurodegenerativen Erkrankung hin 1) frühzeitig bedeutet: Auftreten des jeweiligen Symptoms innerhalb der ersten 3 Jahre nach Beschwerdebeginn 235

4 3 Krankheiten mit Demenz Tab.3.6 Klinische 1) Diagnose der semantischen Variante der primär-progredienten Aphasie (Quelle: Gorno-Tempini et al. 2011). Klinische Diagnose der semantischen Variante der primär-progredienten Aphasie Beide der folgenden Hauptkriterien müssen vorliegen Mindestens 3 der folgenden Kriterien müssen zusätzlich vorliegen Störung des Einzelwortbenennens (Bilder oder Objekte), insbesondere bei wenig vertrauten oder niederfrequenten Items Störung des Einzelwortverständnisses gestörtes Wissen über Objekte und/oder Personen, insbesondere bei wenig bekannten oder niederfrequenten Items Oberflächendyslexie und/oder -dysgrafie 1) Für die bildgebungsgestützte Diagnose müssen zusätzlich eine Atrophie und/oder eine Hypoperfusion bzw. ein Hypometabolismus vor allem im Bereich der anterioren Temporallappen vorliegen. ges et al. 2007b). Inhaltlich wird die Sprache schließlich nahezu unverständlich; dies scheint den Patienten selbst aber nicht aufzufallen. Die Wortflüssigkeit ist reduziert, wobei die phonematische Wortflüssigkeit aber relativ besser ist als die semantische (Marczinski et al. 2006). Die Fähigkeit des Nachsprechens ist für kürzere Wörter gut; bei längeren Wörtern fällt auf, dass das Wiederholen ohne semantisches Wissen erfolgt. Beim Lesen kommt es aus demselben Grund zur Oberflächendyslexie, wenn Patienten ein Wort laut vorlesen sollen, das anders als geschrieben ausgesprochen wird (z. B. Niveau ); sie lesen Buchstaben für Buchstaben. Ein weiteres für die semantische Demenz typisches Merkmal sind ausgeprägte Sprachverständnisschwierigkeiten. Vor allem das Verständnis einzelner Wörter ist gestört, egal ob mündlich oder schriftlich dargeboten. Mit zunehmender Sprachverständnisstörung reduziert sich die Fähigkeit der Patienten, an Unterhaltungen teilzunehmen. Mit dem Verlust des semantischen Wissens geht bei der semantischen Demenz eine Störung der Objekterkennung einher (Mesulam et al. 2009). Während Gegenstände, die sich im alltäglichen Gebrauch des Patienten befinden, anfangs noch problemlos verwendet werden, zeigt sich bei einem Teil der Patienten schon früh eine Unfähigkeit, weniger alltägliche Gegenstände (z. B. einen Hefter) richtig zu benutzen. Diese Störung kann so weit fortschreiten, bis die Patienten nichts mehr mit einer Schere, einem Löffel oder einer Bürste anfangen können. Aufgrund der Störung des konzeptuellen Wissens haben die Patienten auch Schwierigkeiten, z. B. auditorisch, gustatorisch oder anderweitig dargebotenes Material zu erkennen, wohingegen das Erkennen von Zahlen und Farben offensichtlich lange weitgehend intakt ist (Hodges u. Miller 2001). Das episodische Gedächtnis ist zumindest zu Beginn der Erkrankung gut erhalten. Auch die Orientierung und die visuokonstruktiven Fähigkeiten sind lange weitgehend normal (Diehl et al. 2005a). Manchmal schon mit Beginn der ersten sprachlichen Symptome, spätestens aber im weiteren Verlauf treten auch bei der semantischen Demenz Veränderungen des Sozialverhaltens und des Affekts auf, ähnlich wie bei der behavioralen Variante der frontotemporalen Demenz (Bozeat et al. 2000). Hier zeigen sich vor allem Apathie, Reizbarkeit und ein Verlust an emotionaler Wärme. Die Patienten wirken zunehmend auf sich und bestimmte Interessen eingeengt; bei machen Patienten tritt eine übermäßige Sparsamkeit zutage. Manchmal fällt eine Veränderung der Ernährungsgewohnheiten auf, die sich z. B. im ausschließlichen Essen bestimmter Nahrungsmittel äußert. Im Verlauf zeigt sich häufig zwanghaft anmutendes, perseveratives Verhalten (Lösen von Kreuzworträtseln, Ausschneiden von Anzeigen aus der Zeitung) zusammen mit einer zunehmenden Enthemmung, die zu taktlosem, dissozialem und sogar delinquentem Verhalten führen kann (Diehl et al. 2005b). Hintergrundwissen Schwierigkeiten beim Erkennen von Gesichtern im Sinne einer Prosopagnosie stehen bei denjenigen Patienten zu Beginn der Erkrankung im Vordergrund der Symptomatik, bei denen der neurodegenerative Prozess im rechten Temporallappen lokalisiert ist (Seeley et al. 2005). Verglichen mit der linksbetonten semantischen Demenz sind bei der rechtsbetonten die Wortfindungs- und die Sprachverständnisstörungen seltener, eine Veränderung des Sozialverhaltens und ein Verlust der Krankheitseinsicht dagegen häufiger. Progrediente nicht-flüssige Aphasie Im Vordergrund der schleichend beginnenden Sprachstörung stehen ausgeprägte Wortfindungsstörungen, häufig begleitet von Pausen, in denen die Patienten das richtige Wort suchen ( Tab. 3.7; Gorno-Tempini et al. 2011). Die Wortfindung ist hierbei auf der Ebene des phonematischen Zugriffs gestört; dies wird von den Patienten als Tip-of-the-Tounge -Phänomen geschildert. Sie wissen also, was sie sagen möchten, bekommen das Wort aber nicht über die Lippen. Das schriftliche Benennen fällt den Patienten daher leichter. Das Benennen von Verben ist schwerer beeinträchtigt als das Benennen von Gegenständen (Graham u. Rochon 2007). Dementsprechend finden sich auch in der Spontansprache relativ weniger Verben. Das Sprechtempo ist insgesamt verlangsamt. In Tests der Wortflüssigkeit schneiden Patienten mit progredienter, nicht flüssiger Aphasie (PNFA) unterdurch- 236

5 3.4 Frontotemporale lobäre Degenerationen Tab.3.7 Klinische 1) Diagnose der agrammatischen/nicht flüssigen Variante der primär-progredienten Aphasie (Quelle: Gorno-Tempini et al. 2011). Klinische Diagnose der semantischen Variante der agrammatischen/nicht flüssigen Aphasie Beide der folgenden Hauptkriterien müssen vorliegen Mindestens 2 der 3 folgenden Kriterien müssen zusätzlich vorliegen grammatikalische Fehler und (syntaktische) Vereinfachung des sprachlichen Output Sprachanstrengung mit Störung der phonematischen Ebene mit Elisionen, Substitutionen, Additionen oder Entstellungen von Lauten (kann das Bild einer Sprechapraxie widerspiegeln) gestörtes Verständnis syntaktisch komplexer Sätze; Verständnis syntaktisch simpler Sätze ist weitgehend erhalten erhaltenes Einzelwortverständnis erhaltenes Objektwissen 1) Für die bildgebungsgestützte Diagnose müssen zusätzlich eine Atrophie und/oder eine Hypoperfusion bzw. ein Hypometabolismus des frontalen Inselgebiets links vorliegen. schnittlich ab, wobei die phonematische Wortflüssigkeit (z. B. S-Wörter) relativ stärker reduziert ist als die semantische (z. B. Tiere; Marczinski u. Kertesz 2006). Weiterhin finden sich bei der PNFA grammatikalische Fehler und Störungen der Syntax. Im Verlauf kommt es nicht selten zu einem angestrengt wirkenden Telegrammstil, der dem Sprachstil von Patienten mit Broca-Aphasie nach akutem ischämischem Ereignis sehr ähnelt. In unterschiedlichem Ausmaß liegt eine Sprechapraxie vor, bei der die Programmierung von Sprechbewegungen gestört ist, sodass es zu phonologischen Fehlern, Artikulationsstörungen bzw. phonematischen Paraphasien kommt. Nicht selten fällt zudem eine ausgeprägte Dysarthrie bzw. Dysarthrophonie mit einer Störung des normalen Sprechrhythmus und der Betonung auf. Während das Sprachverständnis für einzelne Wörter intakt ist, ist das Verständnis für ganze Sätze und deren grammatikalischen Aufbau eingeschränkt. Dabei werden die wichtigen Wörter im Gespräch erkannt, sodass adäquate Antworten erfolgen (Mesulam 2003; Grossman et al. 2004; Hodges et al. 2007a). Merke Die Erinnerungsfähigkeit für Alltagsereignisse, das Urteilsvermögen und die soziale Kompetenz zusammen mit der Fähigkeit, die Alltagsaktivitäten zu erledigen, bleiben bei Patienten mit progredienter, nicht flüssiger Aphasie lange unbeeinträchtigt (Sonty et al. 2003). Leicht ausgeprägte Verhaltensauffälligkeiten, am häufigsten Apathie, treten im Verlauf auf, sollten das klinische Bild aber über einen längeren Zeitraum nicht dominieren. Die Krankheitseinsicht von Patienten mit PNFA ist in den frühen Stadien der Erkrankung uneingeschränkt; sie erkennen ihre Defizite und leiden meist auch darunter, sich nicht mehr problemlos verständigen zu können. Im Verlauf nimmt diese Krankheitseinsicht jedoch ab (Bank u. Weintraub 2008). Nicht selten entwickeln sich im fortgeschrittenen Stadium zudem eine deutliche Wesensveränderung und Verhaltensauffälligkeiten, sodass die Patienten letztlich nicht mehr von Patienten mit einer fortgeschrittenen frontotemporalen Demenz unterscheidbar sind (Kertesz et al. 2003). Die Sprachstörung schreitet im Verlauf häufig bis zum völligen Mutismus fort. Hintergrundwissen Von der PNFA und der semantischen Demenz wird neuerdings eine weitere Form der Sprachstörung abgegrenzt: die logopenische progrediente Aphasie (LPA) mit Wortfindungsstörungen und reduziertem Output bei gleichzeitig jedoch relativ gut erhaltener Syntax und Phonologie und ohne offensichtliche Sprachanstrengung und Sprechapraxie (Gorno-Tempini et al. 2008). Klinisch fehlen bei der LPA der für die progrediente, nicht flüssige Aphasie typische Agrammatismus und die Probleme der Artikulation. Dagegen ist das Verständnis für Satzstrukturen schwer beeinträchtigt. Bei Patienten mit logopenischer progredienter Aphasie finden sich zudem vergleichsweise häufiger als bei semantischer Demenz und PNFA schon im Frühstadium nicht sprachliche kognitive Symptome, vor allem Gedächtnisdefizite. Am ehesten scheint die LPA als atypische, sprachbetonte Form der Alzheimer-Krankheit zu werten zu sein. Untersuchungen mit Amyloid-PET ( 11 C-PIB-PET) machten deutlich, dass bei Patienten mit logopenischer progredienter Aphasie eine PIB-Anreicherung nachweisbar ist (Rabinovici et al. 2008). In einer neuropathologischen Untersuchung ließ sich bei Patienten mit progredienter, nicht flüssiger Aphasie die Pathologie einer FTLA nachweisen. Bei einem Großteil der Patienten mit LPA zeigte sich dagegen eine Alzheimer-Pathologie. Beim individuellen Patienten war in dieser Studie allerdings kein klinischer Prädiktor aufzufinden, der eine zweifelsfreie Zuordnung zur Pathologie hätte erlauben können (Mesulam et al. 2008). Eine Übersicht über die bei PNFA, semantischer Demenz und LPA unterschiedlichen Befunde zeigt Tab

6 3 Krankheiten mit Demenz Tab.3.8 Befunde von nicht flüssiger, progredienter Aphasie (PNFA), semantischer Demenz und logopenischer Aphasie (LPA). Diagnostik PNFA Semantische Demenz LPA Klinik strukturelle Bildgebung funktionelle Bildgebung Agrammatismus Wortfindungsstörungen Sprechapraxie phonematische Paraphasien Atrophie inferior frontal/inselregion links z. B. Hypometabolismus frontal links semantisches Defizit flüssige, inhaltsleere Sprache Sprachverständnisstörung Störung der Objekterkennung Atrophie anterior temporal links (und zum Teil rechts) z.b. Hypometabolismus anterior temporal links (und zum Teil rechts) Wortfindungsstörungen reduzierter Output Phonologie und Syntax relativ erhalten Atrophie posterior temporal und inferior parietal links z.b. Hypometabolismus temporoparietal links Pathologie Tau-positiv, TDP-43-positiv meist Tau-negativ, TDP-43-positiv Tau-Fibrillen, amyloide Plaques Kortikobasale Degeneration und progressive supranukleäre Paralyse Sowohl klinisch als auch histopathologisch gibt es Überschneidungen zwischen den FTLA und atypischen Parkinson-Syndromen. Patienten mit kortikobasaler Degeneration bzw. progressiver supranukleärer Paralyse können im Verlauf die für eine progrediente, nicht flüssige Aphasie typische Sprachstörung oder Verhaltensveränderungen wie bei der behavioralen Variante der frontotemporalen Demenz entwickeln. Andererseits gibt es Patienten mit FTLA, die im Verlauf die motorischen Symptome der kortikobasalen Degeneration oder der progressiven supranukleären Paralyse entwickeln (Kertesz et al. 2005). Die kortikobasale Degeneration (CBD) wurde früher als ein rein neurologisches Syndrom betrachtet. Die motorischen Merkmale der CBD sind progressive, asymmetrische und L-DOPA-resistente Rigidität und Apraxie, das Zeichen der fremdartigen Extremität ( Alien Limb Sign ) sowie Myoklonie, Dystonie und Tremor (Boeve et al. 2003). Die ersten Patienten mit kortikobasaler Degeneration wurden von Spezialisten aus dem Gebiet der Bewegungsstörungen beschrieben, sodass kognitive Beeinträchtigungen oder Verhaltensveränderungen weniger berücksichtigt und dokumentiert wurden. Einige Patienten zeigen aber schon früh im Krankheitsverlauf Störungen der Kognition mit Betonung frontal-exekutiver Funktionen (Grimes et al. 1999), teilweise auch Gedächtnisstörungen und/oder eine verminderte Sprachproduktion bzw. eine PNFA, die bis zum Mutismus fortschreiten kann (Lang 2003). Bei einem Teil der Patienten mit CBD sind Verhaltensänderungen festzustellen, die den bei der behavioralen Variante der frontotemporalen Demenz auftretenden Auffälligkeiten sehr ähnlich sind, wie Antriebsminderung, Interessensverlust, sozialer Rückzug, Persönlichkeitsveränderungen und Reizbarkeit (Kertesz u. Munoz 2004). Die progressive supranukleäre Paralyse (PSP) ist das häufigste akinetisch-rigide Syndrom nach der Parkinson- Krankheit. Die charakteristischen motorischen Symptome der PSP sind axiale Rigidität, Bradykinese, vertikale Blickparese bzw. Verlangsamung der vertikalen Sakkaden, Extension des Nackens und posturale Instabilität. Die Bewegungsstörungen sprechen kaum auf Dopamin an. In der Bildgebung zeigt sich im Verlauf häufig eine Vergrößerung des III. Ventrikels mit Erweiterung der Cisterna interpeduncularis und der Cisterna magna bei Mittelhirnatrophie sowie eine frontotemporale Atrophie (Litvan 2004). Ein Teil der Patienten mit PSP zeigt gleichzeitig mit (manchmal schon vor) Beginn der neurologischen Symptome kognitive Störungen, wie Verlangsamung, reduzierte Aufmerksamkeit, herabgesetzte Wortflüssigkeit, erhöhte Interferenzanfälligkeit und Perseverationstendenz bei vergleichsweise gut erhaltenen Gedächtnisleistungen (Grafman et al. 1990; Pillon et al. 1993). Darüber hinaus können zum Teil ausgeprägte Verhaltensänderungen auftreten (Litvan 2004; Yatabe et al. 2011). Bei einem Teil der Patienten mit PSP zeigen sich eine Sprechapraxie bzw. eine PNFA (Josephs u. Duffy 2008) Verlauf und Todesursachen Der durchschnittliche Krankheitsverlauf von Krankheitsbeginn bis zum Tod beträgt bei der behavioralen Variante der frontotemporalen Demenz durchschnittlich 7 10 Jahre (Rascovsky et al. 2011b). Patienten mit semantischer Demenz haben eine längere Überlebenszeit mit rund 13 Jahren (Hodges u. Patterson 2007b). Es gibt rasch progrediente Krankheitsverläufe, ebenso wie sehr schleichende Verläufe (1 30 Jahre; Diehl-Schmid et al. 2007b). Patienten mit Tau-negativer Pathologie weisen einen rascheren Verlauf auf als Patienten mit Tau-positiver Pathologie. Auch das Vorhandensein von extrapyramidalmotorischer Symptomatik bzw. das gleichzeitige Auftreten einer Motoneuronerkrankung beeinflussen den Verlauf ungünstig (Rascovsky et al. 2011b). Die häufigsten Todesursachen sind Atemwegserkrankungen, hier vor allem (Aspirations-)Pneumonien, gefolgt von kardialen bzw. kardiovaskulären Erkrankungen und Kachexien (Nunnemann et al. 2011). 238

7 3.4.5 Ätiologie und Risikofaktoren Merke Bislang sind keine nicht genetischen Risikofaktoren für die FTLA bekannt (Rosso et al. 2003; Diehl et al. 2005c). Insbesondere hat zunehmendes Alter der wichtigste Risikofaktor für die Entstehung der Alzheimer-Demenz keinen Einfluss auf die Entwicklung einer FTLA. Bei Patienten mit einer FTLA findet sich eine positive Familienanamnese in % der Fälle (Chow et al. 1999). Eine autosomal-dominante Vererbung liegt in rund 10 % der Fälle vor (Goldman et al. 2004); sie kommt am häufigsten bei der behavioralen Variante der frontotemporalen Demenz vor und stellt bei der semantischen Demenz die Ausnahme dar (Goldman et al. 2005). Bisher wurden mehrere Gene identifiziert: Im MAPTau- Gen auf Chromosom 17 und dem ebenfalls auf Chromosom 17 lokalisierten Progranulingen finden sich die meisten Mutationen. In seltenen Fällen sind Mutationen an folgenden Genen nachweisbar (Mackenzie et al. 2010a): VCP-Gen (Genmutation verursacht die seltene familiäre Einschlusskörpermyopathie mit Paget-Knochenerkrankung und frontotemporaler Degeneration) Chromatin-modifying-Protein-2B-Gen auf Chromosom 3 FUS-Gen auf Chromosom 16 TAR-DNA-binding-Protein-Gen auf Chromosom 1 C90RF72-Gen auf Chromosom Frontotemporale lobäre Degenerationen Pathologie Die Gemeinsamkeit des makroskopischen neuropathologischen Befunds hat den FTLA ihren Namen gegeben. Mit unterschiedlich scharfer Begrenzung gegen die umgebenden, nicht betroffenen Areale erstreckt sich die zerebrale Atrophie auf den frontalen und/oder den temporalen Kortex ( Abb. 3.3). In wechselndem Ausmaß können Basalganglien sowie das motorische System in Mitleidenschaft gezogen sein. Neben unspezifischen Veränderungen in diesen Hirnregionen mit Nervenzellverlust und reaktiver Gliose finden sich in nahezu allen Gehirnen von Patienten mit FTLA abnorme Proteinablagerungen in Form von neuronalen und glialen Einschlusskörperchen. Die derzeit gängige neuropathologische Klassifikation der FTLA basiert auf der immunhistochemischen und biochemischen Charakterisierung der Proteinkomponenten, die in diesen Einschlusskörperchen verklumpen (Cairns et al. 2007). Bei etwa % der Patienten mit FTLA bestehen diese Einschlusskörperchen aus dem MAPTau, dessen physiologische Funktion unter anderem die Stabilisierung der axonalen Mikrotubuli ist. Die pathologischen Einschlüsse, die aus hyperphosphoryliertem Tau-Protein bestehen, können dabei sowohl in Nervenzellen als auch in Oligodendrozyten und Astrozyten auftreten. Diese Gruppe der FTLA kann als Tauopathien zusammengefasst werden. Dazu gehören familiäre Fälle, die durch Mutationen im MAPTau-Gen verursacht werden, und sporadische Fälle, die sich in Hinblick auf morphologische Aspekte und die Verteilung der Einschlusskörperchen unterscheiden. Zu den sporadischen Fällen zählen z. B. die FTLA mit Pick- Körperchen. Auch die kortikobasale Degeneration und die progressive supranukleäre Paralyse sind Tauopathien. Die größte Gruppe der FTLA (bis zu 70 %) war bislang durch das Auftreten von Tau-negativen Einschlüssen charakterisiert, die sich nur mit dem unspezifischen Marker- Abb.3.3 Atrophie des frontalen und temporalen Kortex (mit freundlicher Genehmigung von Prof. I. Mackenzie, UBC, Vancouver/Canada). 239

8 3 Krankheiten mit Demenz protein Ubiquitin anfärben lassen und deshalb zunächst als FTLA-U bezeichnet wurden. Im Jahre 2006 gelang die Identifizierung des TDP-43 als Hauptproteinkomponente in diesen Einschlüssen bei den meisten FTLA-U-Fällen (Neumann et al. 2006). Unter dem Begriff TDP-43-Proteinopathien werden nun familiäre Formen der FTLA, die durch Mutationen in den Genen für Progranulin und VCP verursacht werden, familiäre Formen mit einer Koppelung an Chromosom 9p sowie sporadische FTLA-U-Fälle mit oder ohne Motoneuronbeteiligung zusammengefasst. Aufgrund der Morphologie und Verteilung der TDP-43- positiven Einschlusskörperchen können 4 unterschiedliche histologische Subtypen der FTLA-U unterschieden werden, die interessanterweise relativ gut mit den unterschiedlichen klinischen Syndromen der FTLA und mit dem zugrunde liegenden Gendefekt bei familiären FTLA- U-Formen korrelieren (Mackenzie et al. 2010b). TDP-43 ist ein hoch konserviertes Kernprotein. Im Krankheitsprozess kommt es zu einer Umverteilung ins Zytoplasma; dort kommt es dann zur Bildung der Einschlusskörperchen. TDP-43 ist auch Bestandteil der charakteristischen neuronalen Einschlusskörperchen bei allen Patienten mit amyotropher Lateralsklerose (Neumann et al. 2006), ausgenommen bei rund 1 % der Träger von Mutationen im Gen der zytosolischen Kupfer-/Zink-Superoxiddismutase (Mackenzie et al. 2007). Zur physiologischen Funktion von TDP-43 ist bislang nur wenig bekannt; es scheint jedoch eine Rolle bei der Verarbeitung von mrna zu haben. Zukünftige Studien werden die zugrunde liegenden Ursachen und Konsequenzen der TDP-43-Akkumulation im neurodegenerativen Prozess klären müssen. Bei rund 10 % der FTLA findet sich das Protein FUS in den neuronalen Einschlusskörperchen (Neumann et al. 2009). FUS ist wie TDP-43 ein DNA-/RNA-bindendes Protein. Eine Unterscheidung der histopathologischen FTLA-Untergruppen ist derzeit klinisch und laborchemisch nicht möglich, auch wenn es einige Hinweise auf Korrelationen zwischen klinischem Typ und zugrunde liegender Pathologie gibt (Josephs et al. 2006; Coon et al. 2011): Bei Patienten mit behavioraler Variante der frontotemporalen Demenz liegt eine Tau-negative und TDP-43-positive Pathologie etwas häufiger vor als eine Tau-positive Pathologie. Bei der semantischen Demenz sind häufiger TDP-43- positive Einschlusskörperchen nachweisbar. Bei Patienten mit progredienter, nicht flüssiger Aphasie ist zu in etwa gleichen Teilen eine Tau-negative wie auch eine Taupositive Pathologie nachweisbar. Dabei weisen Patienten mit einer gleichzeitig offensichtlichen Sprechapraxie eher eine Tau-positive Pathologie auf als Patienten ohne Sprechapraxie. Eine Tau-Pathologie scheint bevorzugt bei älteren Patienten mit langsamem Verlauf der Erkrankung vorzuliegen (Hodges et al. 2003). Patienten mit FUS-positiver Pathologie entwickeln allem Anschein nach vorzugsweise eine behaviorale Variante der frontotemporalen Demenz, erkranken sehr früh (Krankheitsbeginn < 40 Jahre) und weisen in der MRT eine auffällige Kaudatusatrophie auf (Seelaar et al. 2010) Diagnostik Die Diagnostik beinhaltet neben einer ausführlichen Anamnese und Fremdanamnese eine internistische bzw. neurologische Untersuchung (mit besonderem Fokus auf extrapyramidal-motorischen Symptomen, Augenbewegungsstörungen und Schädigungen des 1. bzw. 2. Motoneurons), eine neuropsychologische Testung und Laboruntersuchungen (Blutbild, Serumchemie, Vitamin B 12, Folsäure, Treponema-pallidum-Hämagglutinationstest-Antikörper) sowie eine CT bzw. eine MRT des Schädels. Einen wichtigen Beitrag zur (Differenzial-)Diagnose leisten Verfahren der funktionellen Bildgebung (SPECT, PET) und die Liquoruntersuchung. Fremdanamnese Größten Wert ist auf die Fremdanamnese zu legen. Da die Patienten selbst zumeist eine deutlich reduzierte oder sogar aufgehobene Krankheitseinsicht haben, werden ihre Aussagen selten der Realität entsprechen. Praxistipp Bei der Befragung des Angehörigen empfiehlt es sich, diese durchzuführen, ohne dass der Patient im Raum ist. Zur standardisierten Erfassung der Verhaltensauffälligkeiten bieten sich fremdanamnestische Interviews an, wie die Frontal Systems Behavior Scale (Grace u. Malloy 2001) oder das Frontal Behavioral Inventory. Neuropsychologische Untersuchung Eine neuropsychologische Untersuchung sollte in jedem Fall Tests des Gedächtnisses, der Wortflüssigkeit, des Benennens und der visuell-räumlichen Fähigkeiten beinhalten. Die in den meisten Memory-Kliniken Deutschlands eingesetzte CERAD-Testbatterie empfiehlt sich hierfür. Diese beinhaltet auch den kurzen Mini-Mental- Status-Test. Zusätzlich sollten die exekutiven Fähigkeiten untersucht werden. Eine Auswahl von Tests der Exekutivfunktionen bietet Tab.3.9. Bei den Sprachvarianten können der Aachener Aphasie-Test bzw. Subtests dieses Tests sowie die Bogenhauser Semantik-Untersuchung zum Einsatz kommen. Strukturelle und funktionelle Bildgebung Den klinischen Syndromen behaviorale Variante der frontotemporalen Demenz, semantische Demenz und progrediente, nicht flüssige Aphasie können mittels bildgebender Techniken morphologische und funktionelle 240

9 3.4 Frontotemporale lobäre Degenerationen Tab.3.9 Auswahl von Tests der Exekutivfunktionen. Testbezeichnung Quelle Stroop-Test Stroop 1935 Trail-Making-Test A und B Reitan 1958 Ruff Figural Fluency Test Ruff et al Wisconsin-Card-Sorting-Test Heaton et al Test zum kognitiven Schätzen Brand et al Turm von Hanoi Shallice 1982 Veränderungen zugeordnet werden, die mit den typischen Symptomen korrelieren. Da es sich um chronischprogrediente Erkrankungen handelt, lässt sich so außerdem auch das Fortschreiten dieser Schädigungen nachvollziehen. Bei der behavioralen Variante der frontotemporalen Demenz findet sich im frühen Stadium eine beide Hemisphären betreffende Atrophie des präfrontalen Kortex und der anterioren Inselregionen, zum Teil auch des anterioren temporalen Kortex und der Basalganglien (Seeley 2009). Allerdings ist auch ein unauffälliger intrazerebraler MRT-Befund mit einer behavioralen Variante der frontotemporalen Demenz vereinbar (Gregory et al. 1999). Bei der semantischen Demenz findet sich eine häufig asymmetrische (meist links > rechts) Atrophie der Temporallappen, dabei vor allem des Temporalpols (Gorno- Tempini et al. 2004). Bei Patienten mit progredienter, nicht flüssiger Aphasie zeigt sich eine Hirnatrophie vor allem im Temporallappen und in der Inselregion linkshemisphärisch (Gorno-Tempini et al. 2004). Mittels FDG-PET kann eine Reduktion des Glukosemetabolismus jeweils in denselben Regionen nachgewiesen werden ( Abb. 3.4; Mosconi et al. 2008). Zur Abgrenzung gegen die (frontale Variante der) Alzheimer-Krankheit ist die Bildgebung mittels Amyloid-PET geeignet, in der das für die Alzheimer-Krankheit typische intrazerebrale Amyloid dargestellt werden kann. Eine Studie zeigte, dass sich Patienten mit semantischer Demenz allein durch das Ergebnis der Bildgebung mittels Amyloid-PET eindeutig von Patienten mit Alzheimer-Erkrankung abgrenzen ließen (Drzezga et al. 2008). Nicht ganz so eindeutige Ergebnisse lieferten diesbezügliche Studien an Patienten mit der behavioralen Variante der frontotemporalen Demenz bzw. mit progredienter, nicht flüssiger Aphasie (Rabinovici et al. 2007; Engler et al. 2008). In beiden Gruppen gab es einige Patienten, die klinisch als FTLA klassifiziert worden waren, die aber einen positiven Befund in der Amyloid-PET hatten. Es ist unklar, ob die Patienten klinisch falsch klassifiziert waren oder ob das Amyloidsignal falsch-positiv war. Zukünftige Studien, die eine neuropathologische Untersuchung nach dem Tod der untersuchten Patienten beinhalten, werden die Frage beantworten können, inwieweit die Amyloidbildgebung zur sicheren Differenzialdiagnose geeignet ist. Liquordiagnostik Die Untersuchung des Liquors ist sinnvoll zum Ausschluss infektiöser, entzündlicher oder paraneoplastischer Erkrankungen. Die Analyse der Konzentrationen der Neurodegenerationsmarker Amyloid-β 1-42, Tau- und Phospho-Tau-Protein scheinen in Bezug auf ihren Beitrag zur (Differenzial-)Diagnose nur bedingt hilfreich. Amyloid-β 1-42 kann in der Abgrenzung zur Alzheimer-Krankheit hilfreich sein, bei der im Gegensatz zu den FTLA eine erniedrigte Konzentration nachweisbar ist (Riemenschneider et al. 2002). Die Konzentration von Tau-Protein im Liquor ist im Durchschnitt bei Patienten mit FTLA im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen normal bis leicht erhöht. Die Konzentration von Phospho-Tau-Protein entspricht bei der behavioralen Variante der fronto- Abb.3.4a-c Zerebraler Glukosemetabolismus, dargestellt mit der 18 F18-FDG-PET. Oberflächendarstellung; Ansicht von links lateral, reduzierter Metabolismus in grün (mit freundlicher Genehmigung von Prof. A. Drzezga, TU München). a Alzheimer-Demenz. b Behaviorale Variante der frontotemporalen Demenz. c Semantische Demenz. 241

10 3 Krankheiten mit Demenz temporalen Demenz der von Kontrollpersonen, bei den Formen der primär-progressiven Aphasie (semantische Demenz und progrediente nicht-flüssige Aphasie) ist sie leicht erhöht (Bibl et al. 2011; van Harten et al. 2011). Merke Liquormarker, die spezifisch für die FTLA sind, wurden bislang nicht identifiziert. In diesem Zusammenhang sei aber darauf hingewiesen, dass bei Patienten mit Progranulinmutation der Serumprogranulinspiegel reduziert zu sein scheint (Schofield et al. 2010) Differenzialdiagnostik Diagnostik im Frühstadium Es wird davon ausgegangen, dass die FTLA, vor allem die behaviorale Variante der frontotemporalen Demenz und die semantische Demenz, im Frühstadium der Erkrankung häufig gar nicht erkannt werden. Die diagnostische Latenz zwischen dem Auftreten der ersten Symptome und der richtigen Diagnose werden mit rund 4 Jahren bei der behavioralen Variante der frontotemporalen Demenz und bei der semantischen Demenz bzw. mit rund 3 Jahren bei der progredienten, nicht flüssigen Aphasie angegeben (Diehl-Schmid et al. 2007b). Die ersten Symptome sind unspezifisch und häufig wenig richtungweisend. Angehörige, die retrospektiv die ersten, auffälligen Symptome nennen sollten, gaben bei Patienten mit behavioraler Variante der frontotemporalen Demenz ebenso wie bei Patienten mit semantischer Demenz am häufigsten Persönlichkeitsveränderungen an, gefolgt von Vergesslichkeit und Wortfindungsstörungen. Bei der progredienten, nicht flüssigen Aphasie waren Wortfindungsstörungen das herausragende Symptom (Pijnenburg et al. 2004; Diehl-Schmid et al. 2007b). Verhaltensauffälligkeiten, vor allem in Kombination mit dem oftmals relativ jungen Alter der Patienten, führen nicht zwingend zu dem Verdacht auf das Vorliegen einer Demenzerkrankung. Viele Angehörige interpretieren eine Wesensveränderung sogar lange überhaupt nicht als krankhaft, sondern führen diese auf äußere Umstände, wie Überforderung am Arbeitsplatz, Berentung oder Partnerschaftskonflikte, zurück, sodass eine Vorstellung beim Arzt erst verzögert erfolgt. Auch die reduzierte Krankheitseinsicht der Patienten trägt häufig dazu bei, dass eine ärztliche Konsultation erst spät gesucht wird. Zudem können im Frühstadium insbesondere der behavioralen Variante der frontotemporalen Demenz und der semantischen Demenz die Befunde vor allem einfacher neuropsychologischer Tests unauffällig sein, und es kann bei der behavioralen Variante der frontotemporalen Demenz eine unauffällige zerebrale Bildgebung vorliegen. Das Prädemenzstadium der FTLA (ähnlich dem Mild cognitive Impairment bei der Alzheimer-Krankheit) ist bislang nicht beschrieben oder gar definiert, sodass es hier keine Anhaltspunkte oder gar Warnzeichen für den diagnostizierenden Arzt gibt. Differenzialdiagnostische Abgrenzung zur Alzheimer-Demenz Die Alzheimer-Demenz ist die häufigste Differenzialdiagnose zur behavioralen Variante der frontotemporalen Demenz, semantischer Demenz und progredienter, nichtflüssiger Aphasie (Perry u. Hodges 2000). Ursächlich für Fehldiagnosen sind in erster Linie Überlappungen der klinischen Symptomatik (Levy et al. 1996). Im Verlauf einer Alzheimer-Demenz entwickeln die meisten Patienten Verhaltensauffälligkeiten; andererseits treten bei Patienten mit FTLA kognitive Defizite auf. Die neuroradiologischen Befunde sind zwar in der Gruppe der Patienten, allerdings nicht immer im Einzelfall diagnostisch wegweisend (Knopman et al. 2005). Zudem erfüllen viele der Patienten mit FTLA im Verlauf der Erkrankung die Diagnosekriterien der Alzheimer-Demenz (Varma et al. 1999). Zahlreiche Studien, die neuropsychologische und neuropsychiatrische wie auch morphologische und funktionelle zerebrale Veränderungen bei Patienten mit FTLA und Alzheimer-Demenz verglichen haben, trugen jedoch dazu bei, dass zumindest in spezialisierten Zentren die FTLA klinisch mit hoher diagnostischer Sicherheit von der Alzheimer-Demenz unterschieden werden können. Zwar kam eine Reihe von Untersuchungen zu dem Ergebnis, dass Patienten mit Alzheimer-Demenz und Patienten mit FTLA in unterschiedlichen neuropsychologischen Tests ähnlich abschneiden; vor allem gelang der Nachweis signifikanter Unterschiede in Frontalhirntests nicht (Pachana et al. 1996). Aber aktuelle Studien, die sich sehr um große, homogene Patientenpopulationen in vergleichbaren Stadien der Demenz bemühten, deckten deutliche Unterschiede in den Leistungen auf. So weisen Patienten mit Alzheimer-Demenz umfassendere Defizite in verbaler und visueller Gedächtnisleistung auf als Patienten mit behavioraler Variante der frontotemporalen Demenz. Patienten mit semantischer Demenz dagegen schneiden deutlich schlechter beim Benennen und in Tests der semantischen Wortflüssigkeit ab als Patienten mit Alzheimer-Demenz. Einige Studien fanden, dass Patienten mit behavioraler Variante der frontotemporalen Demenz in einzelnen frontal-exekutiven Tests, z. B. beim Generieren einer phonematischen Wortliste, ausgeprägtere Defizite aufwiesen als Patienten mit Alzheimer-Demenz. Es zeigte sich zudem, dass Patienten mit behavioraler Variante der frontotemporalen Demenz Tests der Visuokonstruktion besser bearbeiten als Patienten mit Alzheimer-Demenz (Perry u. Hodges 2000; Kramer et al. 2003; Diehl et al. 2005d; Mathias u. Morphett 2010). 242