Fortgeschrittene und metastasierte Weichteilsarkome - Indikationen und Standards systemischer Chemotherapie

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1 Fortgeschrittene und metastasierte Weichteilsarkome - Indikationen und Standards systemischer Chemotherapie J. Schütte Klinik für Onkologie / Hämatologie / Palliativmedizin Marien Hospital Düsseldorf Interdisziplinäres Onkologisches Zentrum Sarkom- und GIST-Zentrum Düsseldorf

2 Sarkomspezifische Therapieoptionen relevante Parameter? Indikationen zur Therapie: potenziell resektable Erkrankung biologische Vorprobe bei high-grade WTS? dokumentierte Progression Definition des Therapieziels Remission oder Progressionsarrest? Individualisierung entspr. Tumor- und Patientencharakteristika Subtypenspezifische Therapieoptionen Prognostische Parameter (AZ, Grading, RFI, Metastasierungstyp, Progressionsverhalten) Nebendiagnosen Patientenpräferenzen Psychosoziale Begleitumstände

3 Remissions- und Progressionsarrestraten bei fortgeschrittenen/metastasierten Weichteilsarkomen Substanz Remissionsrate Progressionsarrest (6-Mo) Adriamycin 20-30% a 38-56% c,f Ifosfamid 20-30% b 14% f DTIC 8-17% 14% f Trabectedin 8% 24-36% Gemcitabin 0-18% 15%-46 d % Trofosfamid 0-13% e n.a. e zugelassene Indikationen a : in neueren Studien ca %; b : Daten für die höherdosierte, fraktionierte Therapie ( 9g/m²); c : Erstlinientherapie; d : nur Leiomyosarkome; e : clinical benefit Rate (PR+SD): 26-50%; f : EORTC-Daten

4 Metastasierte WTS Anthrazyklin vs. Anthrazyklin + Ifosfamid Ansprechraten Verma et al., NCIC, 2006 RR: 1,52 P=0,009

5 Mono- vs. Kombinationstherapie Ansprechraten: ADM vs. IFS ± ADM Sleijfer et al. (EORTC), ASCO 2008 ADM weiterhin Erstlinientherapie der Wahl Kombination besser bezgl. RR (und PFS): Non-Lipo-/Leiomyosarkome, Synovialsarkome, MFH, NOS Erstlinienkombination, wenn höhere RR notwendig

6 Progressionsfreies Überleben IFS ± ADM (N=1337) ADM (N=660) Gesamtüberleben ADM (N=660) IFS ± ADM (N=1337) ADM ± IFS (N=1583) IFS (N=414) Sleijfer et al., 2009 (EORTC Daten)

7 Erstlinien-Kombinationschemotherapie - Adriamycin/Ifosfamid im Vergleich zu Adriamycin allein - verbesserte Ansprechrate (nicht bei allen Formen: L-Sarkome) verlängerte Zeitdauer bis zum Fortschreiten der Erkrankung kein gesicherter Überlebensvorteil! mehr Nebenwirkungen bei raschem Fortschreiten bei Tumorsymptomen bei bestimmten histopathologischen Formen

8 WTS hochdosierte Chemotherapie On the basis of the available evidence, high-dose chemotherapy with growth factor or autologous bone marrow/stem cell transplantation should not be used in the routine treatment of patients with inoperable, locally advanced, or metastatic soft tissue sarcoma. Verma et al., Cancer 2008;112: / Curr Oncol. 2008; 15:

9 Progressionsarrest als Therapieziel

10 Zweitlinientherapie Progression-free Rate nach 3 und 6 Monaten - EORTC Datenbasis - N PFR 3 Mo PFR 6 Mo Med. ÜLZ (Mo) Erstlinientherapie Aktive Substanzen (ADM) % 38-56% Zweitlinientherapie Aktive Substanzen (IFS/DTIC) % 14% 6-9 Inaktive Substanzen % 8% 5-7 ADM, Adriamycin, IFS, Ifosfamid, DTIC, Dacarbazin; PFR, progression-free rate; med.ülz, mediane Überlebenszeit van Glabbeke et al., 2002

11 Randomisierte Phase II-Studien zur Zweitlinientherapie SARC DTIC vs. DTIC+Gemcitabin GEM GEM-DOC N 49 (9 LMS) 73 (29 LMS) RR 8% (11%) 1,2 16% (17%) 1,2 PFS 3,0 Mo 6,2 Mo PA n.a. n.a. PFS- 6 Mo n.a. n.a. OS 11,5 Mo 17,9 Mo 1: in Klammern: Remissionsrate für Leiomyosarkome; 2:RR für MFH/undifferenzierte pleomorphe Sarkome: GEM 2/8; GEM-DOC: 4/11 1 : Maki et al., 2007 CBR (PR+SD>3 Mo): 47 vs. 23% DTIC 1200 mg/m² q 3 Wo vs. GEM 1800 mg/m² FDR + DTIC 500 mg/m², q 2 Wo Garcia Del Muro, ASCO 2009

12 Randomisierte Phase II-Studie zur Zweitlinientherapie mit Gemcitabin vs. Gemcitabin/Docetaxel - Leiomyosarkome - uterine LMS TAXOGEM nicht-uterine LMS GEM GEM-DOC GEM GEM-DOC N RR 19% 20% 14% 5% PFS 5,5 Mo 4,6 Mo 5,5 Mo 3,4 Mo PA 62% 70% 68% 63% PFS- 6 Mo 46% 46% 50% 47% OS 18 Mo:51% 18 Mo:40% Pautier et al., 2009

13 Wirksamkeit verschiedener Chemotherapieregime bei Leiomyosarkomen Therapie N RR mpfs (Mo) 6-Mo-PFS ADM n.a. 21% - - IFS±ADM n.a. 18% - - mülz (Mo) Referenz 12 Mo EORTC Trabectedin 134* 6% 3,7 36% 14 Mo STS-201 Gemcitabin Gemcitabin+ Docetaxel 9 11% SARC % 5,5 46% - Taxogem 7 3/7 4,5 - - Essen, % SARC % 3,4 46% - Taxogem 44 27% 7,2 58% 19 Mo RMH** Sorafenib 37 3% 3,2 30% 22 Mo Maki, 2009 Pazopanib 41 2% 3 n.a.(~30%)*** 12 Mo Sleijfer, 2009 N, Anzahl evaluabler Patienten; RR, Remissionsrate (CR+PR); mpfs, median progression-free survival; 6-Mo-PFS, Rate progressionsfreien Überlebens nach 6 Monaten; mülz, mediane Überlebenszeit * ca. 30% Liposarkome; ** Erstlinientherapie; ***: 3-Mo-PFS 44%; 6-Mo-PFS extrapoliert

14 Uterine Leiomyosarkome Ergebnisse anthrazyklinhaltiger Erstlinientherapien, der Erst- und Zweitlinientherapie mit Gemcitabin/Docetaxel und der Zweit- Viertlinientherapie mit Trabectedin - ADM ADM-IFS 1 st -line GEM-DOC 2 nd -line GEM-DOC TRAB N / Referenz (N=83) 1,2,3 (N=33) 4 (N=42) 6 (N=48) 7 (N=62) 5 RR (%) CR (%) PR (%) SD (%) n.a PFR 6 Mo (%) n.a. n.a. n.a PFS (Mo) n.a.-10 n.a. 4,4 (0,4-37+) 5,6 2,5 OS (Mo) n.a.-12 n.a. 16+ (4-41) n.a. 12 ADM, Adriamycin; IFS, Ifosfamid; GEM, Gemcitabin; DOC, Docetaxel; TRAB, Trabectedin 1 Omura et al., 1983; 2 Muss et al., 1985; 3 Sutton et al., 2005; 4 Sutton et al., 1996; 5 Judson et al., 2010; 6 Hensley et al., 2008; 7 Hensely et al., 2008

15 Leiomyosarkome Uterine Leiomyosarkome ADM ADM +/- IFS GEM-DOC IFS Trabectedin GEM-DOC ADM +/- IFS Trabectedin GEM ± DOC GEM ± DTIC DTIC GEM-DOC Trabectedin Trabectedin DTIC Studien Sorafenib/Pazopanib? Studien Sorafenib/Pazopanib?

16 Liposarkome Fragliche, differenzielle Aktivität (Remissionsraten) von Adriamycin (±Ifosfamid) und Trabectedin ADM±IF S (N=88) 1 TRAB (N=51) 2 M/M-R 48% 51%* WD/DD 11% k.a. Pleom 18% k.a. M/M-R, myxoid/myxoid-round-cell; Alle WD/DD, 22-32% well-differentiated/dedifferentiated;pleom, % 4-7 pleomorph * nicht bestätigt in STS Jones et al., 2005; 2 Grosso et al., 2007; 3 Sleijfer et al., 2009; 4 Morgan et al., 2007; 5 LeCesne et al., 2005; 6 Garcia-Carbonero et al., 2004; 7 Demetri et al., 2009 ADM IFS Trabectedin GEM ± DOC GEM ± DTIC? Studien DTIC

17 Undifferenzierte, pleomorphe Sarkome, NOS Therapie RR PA Referenz ADM ± IFS 26% n.a. EORTC 1 ADM+IFS GEM+DOC Trabectedin n.a. 5/6 (83%) EORTC 2 GEM-DOC 32% 11/19 (58%) GEM 2/8 (25%) 4/8 (50%) GEM+DOC 4/11 (36%) 7/11 (63%) SARC002 3 Trabectedin Sorafenib - 5/12 (42%)* Maki, RR, Remissionsrate; PA, Progressionsarrest *: 3-Monats-PFS-Rate Studien? DTIC? 1 :Sleijfer et al., 2009, 2 : LeCesne et al., 2005; 3 : Maki et al., 2007; 4 : Maki et al., 2009 Sorafenib?

18 Synovialsarkome Therapie RR PA Referenz ADM / IFS ADM 25% n.a. IFS 25% n.a. ADM+IFS 58% n.a. RMH 1 Trabectedin Pazopanib? Trabectedin 18% 20/39 (51%) Dileo 4 n.a. 11/18 (61%) EORTC 2 GEM +/- DOC? Pazopanib 14% 18/37 (49%) EORTC 3 RR, Remissionsrate; PA, Progressionsarrest 1 Spurell et al., 2005; 2 LeCesne et al., 2005; 3 Sleijfer et al., 2009; 4 Dileo et al., 2010? Studien

19 Medikament Remissionsrate CR+PR / N % Referenz Anthrazykline 11/15 - ADM 8/10 73% - lipos. ADM 3/5 Gemcitabin 2/2 Saroha, 2007 Vinorelbin 1/5 10/13 77% Paclitaxel 8/9 89% Fata, /32 62% Schlemmer, /30 17% Penel, 2008* 1/9 11% Ryan, 2008* Sorafenib 5/37 14% Maki, 2009* 4/30 13% Penel, 2010* Bevacizumab 3/26 12% Agulnik, 2009* Angiosarkome ADM Paclitaxel Sorafenib Bevacizumab Gemcitabin Paclitaxel ADM Studien?

20 Maligne periphere Nervenscheidentumoren (MPNST) RR Ref. ADM 11% EORTC, 2010 IFS 5% ADM+IFS 46% 18% RMH, 2008 Kasuistiken GEM (± VRB / ± DTIC) Platinhaltige Therapien Sorafenib (1/2 MR; 1/1 SD) Erlotinib (N=20: 1 SD, 19 PD) ADM+IFS Gemcitabin±Vinorelbi n Sorafenib?

21 Solitäre fibröse Tumoren / Hämangioperizytome PR - Choi - RECIST NC - Choi - RECIST PD - Choi - RECIST BEV+TEM Sunitinib N 14* 10** 3*** (79%) 1 (7%) 2 (14%) 13 (93%) 6 (60%) - 1 (7%) 3 (30%) n.a. n.a. n.a. n.e. 1 (10%) 7 (70%) 2 9 (69%) n.a. RD (Mo) n.a. > 6 Mo: 50% 6+/14+ mpfs 10 Mo n.a. * Park, 2008; ** Stacchiotti, 2010; *** George, 2009 n.a.

22 Desmoide / Aggressive Fibromatose Tamoxifen 120 mg/tag + NSAID (z.b. Ibuprofen oder Indometacin oder andere) Interferon-α 3x10 6 IU 3x/Wo Vinblastin 6 mg/m² (max. 10 mg GD) (ersatzweise Vinorelbin) + Methotrexat 30 mg/m² (max. 60 mg GD) q 1Wo VAC Vincristin 1,5 mg/m² (GD 2 mg) T1 Actinomycin-D (0,5 mg/m² Tag 1-3 Cyclophosphamid 1200 mg/m² T 1, q 3-4 Wo Adriamycin (vorzugsweise liposomales ADM wg. Langzeittoxizität) ADIC ADM 20 mg/m² DI + DTIC 150 mg/m² DI Tag 1-4, q 4 Wo Sorafenib 400 mg/tag* *RR 6/13 (46%) Gounder et al., ASCO 2010 Imatinib 400 mg/tag (ggfs. Dosiseskalation)** ** RR 10-15% Alveolarzellsarkome Sunitinib PR (RECIST) 5/9 (55%) / SD 3/9 (N=10; eval. N=9) mpfs 17 Mo / 6-Mo-PFS: 88% (Palassini et al., ASCO 2010)