Workshop Wundschmerz. 12. Symposium über Moderne Wundbehandlung. SWISS PAIN CENTER SCHMERZ ZENTRUM ZOFINGEN

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1 Workshop Wundschmerz Ulf Klostermann, FMH Anästhesiologie, Spezielle Schmerztherapie 12. Symposium über Moderne Wundbehandlung

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3 Pain in Europe

4 Wundschmerz Schmerztherapie Tricks and Trucks Wundtherapie Spinal Cord Stimulation Sympathikolyse

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6 Das WHO-Stufenschema (3) Analgetika Starkes Opioid + Nicht opioid Analgetika +/- Adjuvanz Beispiel Morphin, Fentanyl, Oxycodon, Buprenorphin Persistierender bzw. verstärkter Schmerz (2) Schwaches Opioid + nicht opioid Analgetika +/- Adjuvanz Tramadol, Dihydrocodein, Tilidin (+Naloxon) Persistierender bzw. verstärkter Schmerz (1) Nicht opioid Analgetika +/- Adjuvanz Metamizol, Diclofenac, Acetylsalicylsäure, COX-2-Hemmer

7 Paracetamol bei Arthrose Multizentrische, randomisierte, doppelblinde Studie 222 Patienten mit symptomatischer Arthrose nahmen Paracetamol (Einzeldosis 1 g, 3 g/die) oder Ibuprofen (Einzeldosis 400 mg, 1.2 g/die) über 14 Tage Primäre Endpunkte: Analgesie über 6 h nach Einzeldosis (VAS 10 cm) Analgesie über 14 Tage Sekundäre Endpunkte: Funktionelle Störungen (WOMAC Score) Verträglichkeit Ann Rheum Dis 2004;63: gemäss Prof. Dr. med. Stephan Krähenbühl, Universität Basel

8 Effekt über 14 Tage Ann Rheum Dis 2004;63: gemäss Prof. Dr. med. Stephan Krähenbühl, Universität Basel

9 Unerwünschte Wirkungen bei therapeutischen Dosen Akut Nicht mehr als Placebo Chronisch Chronische Niereninsuffizienz epidemiologische Studie relatives Risiko ab 500 g totale Dosis Leberschaden (N Engl J Med 1994;331:1675-9) nur beim Vorliegen von Risikofaktoren gemäss Prof. Dr. med. Stephan Krähenbühl, Universität Basel

10 Erhöhtes Risiko für Leberschaden SWISS PAIN CENTER SCHMERZ ZENTRUM ZOFINGEN Alkoholiker Täglicher Konsum erheblicher Mengen Induktion CYP2E1 (akuter Konsum hemmt CYP2E1) Nach Stopp Induktion innerhalb 7-14 Tage reversibel Andere Enzyminduktoren INH: Induktion von CYP2E1 Phenytoin: Induktion von CYP1A2 und 3A4 Fasten Verminderte Synthese von UDPGA gemäss Prof. Dr. med. Stephan Krähenbühl, Universität Basel Hepatology 1995;22: Dig Dis Sci 2005;50: JAMA 1994;272:

11 Paracetamol in toxischen Dosen Einzeldosis >8g Unter normaler Dosierung sehr selten Risikofaktoren Bildung von NAPQI via CYP2E1, 3A4, 1A2 Depletion von Glutathion Reaktion von NAPQI mit Proteinen Mitochondriale Schädigung ATP Nekrose Biochem Pharmacol 1989;38: gemäss Prof. Dr. med. Stephan Krähenbühl, Universität Basel

12 Novaminsulfon bei akuten Schmerzen Monozentrische, randomisierte, offene Studie 253 Patienten nach Extraktion des 3. unteren Molaren 4-armige Studie: Einzeldosen von 1 oder 2 g Metamizol, 600 mg Ibuprofen oder Placebo Schmerz mittels VAS über 1 h nach Extraktion gemessen Primärer Endpunkt: Vergleich der Schmerzdifferenz zum Ausgangswert zwischen den Gruppen Eur J Clin Pharmacol 1998;53:405-9 gemäss Prof. Dr. med. Stephan Krähenbühl, Universität Basel

13 Novaminsulfon bei akuten Schmerzen VAS von 0 bis 100 Schmerzen nach Zahnextraktion Alle Therapien vs. Placebo Metamizol 2g vs. Metamizol 1g oder Ibuprofen 600mg Eur J Clin Pharmacol 1998;53:405-9 gemäss Prof. Dr. med. Stephan Krähenbühl, Universität Basel

14 Unerwünschte Wirkungen Hautreaktionen Blutdruckabfall nach i.v Applikation Ca. 1:400, kann letal sein Risikofaktoren: schnelle Injektion, Dehydratation, stehender Patient Vorsichtsmassnahmen: Injektion i.v. über ca. 5 Minuten am liegenden Patienten Engmaschige Blutdruckkontrolle bis 2 Stunden nach Injektion Anaphylaktische Reaktion Nach intravenöser Gabe ca. 1:5 000 gemäss Prof. Dr. med. Stephan Krähenbühl, Universität Basel

15 Unerwünschte Wirkungen Agranulozytose In prospektiver Studie in Schweden 1:1439 (1:850-1:4684) 92% traten während der ersten 2 Monate auf Seit 1973 keine Todesfälle mehr Behandlung mit Wachstumsfaktoren (G- CSF, GM-CSF) Risiko für schweren Verlauf: Bi- oder Tricytopenien Eur J Clin Pharmacol 2002;58: gemäss Prof. Dr. med. Stephan Krähenbühl, Universität Basel

16 Novaminsulfon und Agranulocytose SWISS PAIN CENTER SCHMERZ ZENTRUM ZOFINGEN Eur J Clin Pharmacol 2002;58: Jährliche Anzahl Agranulozytosen unter Metamizol in Schweden Offene Säulen = nicht letal, geschlossene Säulen = letal gemäss Prof. Dr. med. Stephan Krähenbühl, Universität Basel

17 Wirksamkeit von NSAR bei akuten Schmerzen NNT (95% CI) für 50% Schmerzreduktion postoperativ Paracetamol in acute postoperative pain. Bandolier;2002

18 UAW von NSAR Asthmaanfälle (Aspirinintoleranz) Risikofaktor Nasenpolypen Hemmung PG-Synthese Leukotriene NSAR sind kontraindiziert Nierenversagen akut: unter allen NSAR möglich chronisch: interstitielle Nephritis Risikofaktoren sind Alter und Niereninsuffizienz Kardiovaskuläre Toxizität Auch für NSAR Cox-1 antiatherogen? Hepatotoxizität Alter als Risikofaktor

19 Interaktionen mit NSAR Lithium, Methotrexat, Digoxin: Hemmung der renalen Ausscheidung Cyclosporin: Verstärkung der renalen Toxizität Diuretika: Verminderung der Wirksamkeit (isb. antihypertensiver Effekt der Thiazide) Orale Antikoagulantien: Blutungsgefahr Sulfonylharnstoffe: Gefahr für Hypoglykämien

20 Tc Hemmung (in %) nach 24h Ibu / ASS ASS / Ibu Rof. / ASS ASS / Rof. Tc Aggregation Low Dose ASS Catella-Lawson F et al., NEJM 2001; 345:

21 Magen-Darm-Probleme

22 Gastrointestinale NW von NSAR 30% der Patienten hat Dyspepsie Gastroskopie: 50% der Patienten mit Dyspepsie hat eine normale Mucosa 10-20% der Patienten hat ein Ulcus/a Schwere Komplikation 1.7% per anno Mortalität 0.22% per anno Wolfe MM et al. N Engl J Med 1999;340:

23 Mortalität unter NSAR und Paracetamol J Clin Epidemiol 1998;51:

24 Kardiovaskuläre Ereignisse & Rofecoxib APPROVE Trial 2500 Patienten mit Colonpolypen Behandlung mit Rofecoxib 50 mg/d oder Placebo RR ca. 2 N Engl J Med 2006;355:203-5

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26 Hinterhorn Laminae I + II Endorphine im Hinterhorn

27 Zentrale Opiatrezeptoren Mu-Opiat-Rezeptoren: Thalamus = rot Cortex = grün Basalganglien=gelb

28 Rezeptorwirkung Rezeptor μ δ κ Morphin Fentanyl +++ Buprenorphin PA Naloxon

29 Opioide: Analgetische Potenz (Morphin = 1) Opioid Analgetische Potenz bei parenteraler Applikation Codein 0.1 Dihydrocodein Tramadol 0.1 Pethidin Morphin 1 Oxycodon 1-2 Methadon 1-3 Hydromorphon 5-6 Buprenorphin Fentanyl 100 Sufentanil 1000 Etorphine 10000

31 Pharmakokinetik Überdosierung Wirksamer Bereich Unwirksamer Bereich Zeit Zeit

32 Opioide Niederpotente Opioide Tramadol Tilidin / Naloxon Dihydrocodein Potente Opioide Morphin Buprenorphin Fentanyl TTS Hydromorphon Levomethadon Oxycodon

33 Codeinphosphat 10% wird durch O- Demethylisierung zu Morphin metabolisisert 10% der Bevölkerung mit Enzymmangel (CYP 450 2D6) Potenz 0.1

34 Tilidin/Naloxon Prodrug Tilidin Nortilidin Keine renale Ausscheidung Hohe Bioverfügbarkeit 90% Naloxon hoher First Pass Effect

35 Tramadol µ-agonist Serotonin und Noradrenalin-System Interaktionen Max. 600mg/d sinnvoll Ceiling-Effekt

36 Starke Opioide Morphin Buprenorphin Fentanyl L-Methadon Oxycodon Hydromorphon

38 Morphin Metabolisierung in der Leber M-3-Glukuronid Analgetisch unwirksam Antianalgetisch? konvulsiv M-6-Glukuronid Analgetsich wirksam Elimination Renal

39 Metabolismus Morphin

40 Pethidin µ-agonist Atropinartige Struktur 100mg Dolantin = 10mg Morphin Norpethidin konvulsiv Muskelnekrosen (i.m.-injektion)

41 !Cave: Pethidin s.c.

42 Oxycodon Semisynthetischer µ-agonist Hohe Bioverfügbarkeit 60-85% Hypothetische Äquipotenz Mo 1:1 De facto peroral 1:2 Kein Ceiling-Effekt Keine aktive Metaboliten

43 Hydromorphon Reiner µ-agonist Niedrige Eiweissbindung 8% Keine aktiven Metabolite Kein Ceiling Effekt 7.5 x stärker als Morphin

44 L-Methadon µ-agonist NMDA-Rezeptor Wirkung Verbesserte Wirksamkeit bei neuropathische Schmerzen 90% orale Bioverfügbarkeit 2-4 fache Potenz zu Morphin

45 Transdermale SWISS PAIN CENTER SCHMERZ ZENTRUM ZOFINGEN Therapeutische Systeme 1996 Einführung Durogesic 2001 Einführung Transtec 2005 Einführung Durogesic Matrix

46 Buprenorphin Partialagonist µ-rezeptor Antagonist Ќ-Rezeptor Antagonisierung mit Naloxon nicht möglich Alternativ Doxapram Atemstimulanz Hohe Rezeptoraffinität Hohe intrinsische Aktivität Grosse Therapeutische Breite LD50/ED50 Metabolisierung Leber mit enterohepatischem Kreislauf 10% 95-98% Eiweissbindung 50% Orale Bioverfügbarkeit

47 Partielle Antagonisten

48 Fentanyl Reiner µ-agonist Lipophil Transdermale Äquipotenz 70:1 (US-Studien 140:1) Hohe intraindividuelle und interindividuelle pharmakokinetische Unterschiede Kein Ceiling Effekt Trotz Metabolismus über CYP3A4 bisher keine wesentlichen Interaktionen beschrieben

49 Metabolismus Fentanyl Buprenorphin

50 Rescuemedikation Schmerzniveau

51 Resuemedikation Tramal = Tropfen/Kapsel Tilidin = Valoron (Tropfen) Morphin 1% (Tropfen) Morphin Tbl. = Sevredol Oxycodon = Oxynorm (Tropfen) Actiq = Fentanyl (Lollipop)

52 Nebenwirkung und Therapie NW Häufigkeit Toleranz 1. Th. 2. Th. Obstipation 95% - Laxans Wechsel Route Übelkeit 30 + Antiemetik um Rotation Sedierung 20 + Rotation RA Pruritus 2 - Rotation Antihist. Halluzination 1 - Rotation Haloperidol

53 Sucht TOLERANCE PHYSICAL DEPENDENCE PSYCHOLOGICAL DEPENDENCE / ADDICTION Morphinomanie, E. Grasset, 1897

54 Suchtpotential Sucht bei TU-Pat. extrem selten bei nicht-malign. Sz. möglich Inzidenz 1: Morphinomanie, E. Grasset, 1897 Entzugssymptome bei Absetzen möglich

55 Rezeptor Genetische Variabilität mu opioid receptor gene (OPRM1) Polymorphismus Fillingim, R. B., L. Kaplan, et al. (2005). "The A118G single nucleotide polymorphism of the mu-opioid receptor gene (OPRM1) is associated with pressure pain sensitivity in humans." J Pain 6(3): Zubieta, J. K., M. M. Heitzeg, et al. (2003). "COMT val158met genotype affects mu-opioid neurotransmitter responses to a pain stressor." Science 299(5610): gemäss Dr. med. Klaus Offner, Universität Freiburg i. Br.

56 SNPs im MOR-Gen mit einer Allelhäufigkeit > 1% Variant Exon (nucleotide position) location Protein domain Corresponding amino acid change Allele frequency A118G 1 N-terminus C17T 1 N-terminus G24A 1 N-terminus Asn 4 Asp (N40D) 10.5% (26 heterozygous; 3 homozygous) Ala 6 Val (A6V) 6.6% (14 heterozygous; 3 homozygous) Synonymous 2% mutation (6 heterozygous) * Nucleotide position 1 is first base of the start codon. Bond et al., 1998 gemäss Dr. med. Klaus Offner, Universität Freiburg

57 Klinische Bedeutung Patienten mit unterschiedlichem Opioidbedarf bei vergleichbaren Schmerzursachen gemäss Dr. med. Klaus Offner, Universität Freiburg

58 Therapieprinzipien Standardfehler Arzt Bedarfsmedikation Unterschätzung der Schmerzintensität Angst vor Suchterzeugung Patient Schmerzfreiheit als Ziel Mangelnde Compliance Angst vor Sucht und Abhängigkeit

59 Ketamin Phencyclidin Derivat, optisch aktiv Stereo-Enantiomere S-Ketanest wirksame Enantiomer NMDA-Rezeptor Antagonist N-Methyl-D-Aspartat Relevant in der Modulation der Opioid-Toleranz Neuropathische Schmerzen Dissoziative Sedation Analgesie und Amnesie Reflexe obere Atemwege erhalten Hämodynamische Stabilität Hirndruck steigt Albträume Co-administration Benzodiazepine empfohlen Gesteigerte Salivation

60 Ketamin Ketalar (CH) / Ketanest (D) Dosierungen mg/kg KG Analgetisch Anästhesiologisch 1-2 Bronchodilatatorisch >4 Nasenspray Hoher First-Pass-Effekt 5% = 50mg/ml pro Hub 5mg (0.1ml) (Produktion z.b. Spitalapotheke)

61 Wundschmerz Schmerztherapie Tricks and Trucks Wundtherapie Sympathikolyse Spinal Cord Stimulation (SCS)

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67 Thermische oder Chemische Läsion des lumbalen Sympathikus

68 Sympathetic Block A Sympathetic Block will Utilise Any Circulatory Reserve That May Exist

69 Neurostimulation - SCS

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71 Punktion Elektrode

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73 Implantationstechnik

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75 Spinal Cord Stimulation Schmerzloklisation Stimulationslokalisation

76 Sklerodermie vor SCS

77 Sklerodermie nach SCS

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79 Indikationen SCS Ischämische Probleme Sklerodermie M. Reiter PAVK > IIB KHK Neuropathische Schmerzen FBSS CRPS Radikulopathie Kopfschmerz (ONS) Primär chronischer Cluster Headache Therapierefraktäre Migräne

80 Interventionelle Schmerztherapie Mai 2007 FMH Curriculum für den Fachausweis Interventionelle Schmerztherapie ausgestellt durch die SSIPM Swiss Society for Interventional Pain Management

81 Wirbelsäulen- und Schmerz-Clinic, Zürich Cecil Pain Centre, Cecil Clinique, Lausanne Schmerz Zentrum Zofingen AG, Zofingen

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83 Qualitätskriterien Schmerzspezialist mit mindestens 5 Jahren Erfahrung 100% Tätigkeit in der Schmerztherapie Fachkunde (FMH/SSIPM) Interventionelle Schmerztherapie Interdisziplinäres Setting Internationale Guidelines International Spinal Injection Society (ISIS) Persönliche Betreuung Standardisierte Qualitätskontrolle