THROMBOZYENFUNKTIONSSTÖRUNGEN. DKD HELIOS Klinik Wiesbaden

THROMBOZYENFUNKTIONSSTÖRUNGEN DKD HELIOS Klinik Wiesbaden M. Krause, Hämostaseologie Fortbildungsveranstaltung für Hämostaseologie- Assistentinnen, Heidelberg, 08.September 2018

FUNKTION DER THROMBOZYTEN 2

ÜBERSICHT ANGEBORENE THROMBOZYTOPATHIEN Makrothrombozytopathien (Riesenplättchen-Syndrom) Thrombozyten-Rezeptordefekte Störungen der Plättchensekretion und Granula-Abnormalitäten Defekte der Signaltransduktion Defekte der prokoagulatorischen Funktion 10

KLINIK ANGEBORENE THROMBOZYTOPATHIEN 11

MILDE BIS MODERATE BLUTUNGEN Hämatome, petechiale Blutungen Epistaxis Zahnfleischbluten Menorrhagie Gastrointestinale Blutungen selten Blutungen nach operativen Interventionen (z. B. Zahnextraktion, Tonsillektomie) 12

MODERATE BIS SCHWERWIEGENDE BLUTUNGEN Hämatome Epistaxis Zahnfleischbluten Menorrhagie Blutungen: transfusionsbedürftig Blutungen nach operativen Interventionen (z. B. Zahnextraktion, Tonsillektomie) Blutungsneigung manifestiert sich im Kindsalter 13

KLINIK KLINISCHER BEFUND Blutungstyp Blutungslokalisation Primäre Hämostase Sekundäre Hämostase Petechien + - Hämatome/Schleimhautbl utungen + + Gelenk-/Muskelblutung - + Nachblutungen nach Interventionen + + Menorrhagien + ---- 14

MAKROTHROMBOZYTOPATHIEN MYH 9 assoziierte Erkrankungen Myosin heavy chain 9 MYH 9 Gen kodiert die schwere Kette des nichtmuskulären Myosins II May-Hegglin-Anomalie Fechtner-Syndrom Sebastian-Platelet-Syndrom Epstein-Syndrom Wiskott Aldrich- Syndrom 15

May Hegglin Anomalie Riesenplättchen Leukozyteneinschluss DÖHLE - KÖRPERCHEN 16

MAKROTHROMBOZYTOPATHIEN MYH 9 assoziierte Erkrankungen May-Hegglin- Anomalie Fechtner- Syndrom Epstein- Syndrom Sebastian-Plättchen- Syndrom Macrothrombozytopenie + + + + Leukozyteneinschlüsse + + - + Schwerhörigkeit - + + - Nephritis - + + - Katarakt - + - (-) Gestörte Thrombozytenaggregation - -/+ + (mit ADP/Kollagen) -/+ Modifiziert nach: Althaus K, Greinacher A. Transfus Med Hemother 2010. 17

THROMBOZYTEN- REZEPTORENDEFEKTE Störungen der Adhäsion Störungen der Aggregation / Plättchen-Plättchen-Interaktion 18

THROMBOZYTEN- REZEPTORENDEFEKTE Shear stress GPIIb-IIIa Collagen? PAF ADP Inhibition camp 100% Activation GPIIb-IIIa Activation GPIb/IX vwf Thrombin cgmp 50% Fibrinogen TXA 2 TXA 2 Collagen Fibronectin Receptors AA Aggregation Adhäsion Adrenalin 20

STÖRUNGEN DER ADHÄSION Bernard-Soulier-Syndrom - BSS Qualitativer oder quantitativer Mangel des GP Ib-IX-V Rezeptors Pseudo von-willebrand-syndrom GPIb zeigt gesteigerte Affinität zu vwf 21

BERNARD-SOULIER-SYNDROM (BSS) Thrombozytenzahl vermindert Riesenplättchen Fehlende Ristocetin-induzierte Thrombozytenagglutination Qualitativer oder quantitativer Mangel des GP Ib-IX-V Rezeptors Gestörte Adhäsion des von-willebrand-faktors an das Subendothelium 22

STÖRUNGEN DER AGGREGATION Glanzmann Thrombasthenie (GT) Qualitativer oder quantitativer Mangel des GP IIb-IIIa Rezeptors Kongenitale Afibrinogenämie Fibrinogenmangel im Plasma 23

STÖRUNGEN DER AGGREGATION Plättchen Plättchen GP IIbIIIa Fibrinogen RGD = Arg - Gly - Asp 24

STÖRUNGEN DER PLÄTTCHENSEKRETION UND GRANULA-ABNORMALITÄTEN Storage-Pool-Erkrankungen -Granula, -Granula oder kombiniert Störungen der Plättchen-Agonisten-Interaktion Rezeptor-Mangel: ADP, Kollagen, Epinephrin oder Thromboxan A 2 Störungen des Arachidonsäurestoffwechsels und der Thromboxan A 2 Synthese Defekte Arachidonsäurefreisetzung, Zyklooxygenase-Mangel oder Thromboxansynthasemangel, Aspirin-like Disorder (ALD) 26

SEKRETION DER PLÄTTCHENGRANULA Initiator Thrombin Collagen Sekretion Saure Hydrolasen ADP Adrenalin Thromboxan A 2 Lysosomen -Granula Dense Granula Gerinnungsfaktoren -Thromboglobulin PF4 Wachstumsfaktoren ATP ADP Ca 2+ Serotonin Pyrophosphate 27

THROMBOZYTEN-GRANULA UND SEKRETION 28

DEFEKTE DER SIGNALTRANSDUKTION G-Protein-Mangel oder Aktivierungsdefekte Phospholipase C- 2 -Mangel Störungen des Phosphoinositol-Metabolismus Störungen der Proteinphosphorylierung Proteinkinase C-Mangel (Pleckstrin) Störungen der Kalziumionenmobilisation 29

DEFEKTE DER PROKOAGULATORISCHEN FUNKTION Scott Syndrom Stormorken Syndrom Defekte der Membranphospholipide 30

DIAGNOSTIK ANGEBORENE THROMBOZYTOPATHIEN 31

THROMBOZYTENFUNKTIONSDIAGNOSTIK Modifiziert nach K. Jurk

THROMBOZYTENFUNKTIONSDIAGNOSTIK - GOLDSTANDARD- TEST - Modifiziert nach K. Jurk

ASS 100 Collagen 2μg/ml Collagen 1μg/ml Collagen 0,5μg/ml Arachidonsäure 0,75mM ADP 10μM ADP 5μM ADP 2,5μM Normal-Pat.

Glanzmann Thrombasthenie Collagen 2μg/ml Collagen 1μg/ml Collagen 0,5μg/ml Arachidonsäure 0,75mM ADP 10μM ADP 5μM ADP 2,5μM Normal-Pat.

THROMBOZYTENFUNKTIONSDIAGNOSTIK - POC- TEST - Modif. nach PD Dr. K. Jurk Modifiziert nach K. Jurk

THROMBOZYTENFUNKTIONSDIAGNOSTIK - POC- TEST - Modifiziert nach K. Jurk

Modifiziert nach K. Jurk

THROMBOZYTENFUNKTIONSDIAGNOSTIK DURCHFLUSSZYTOMETRIE (FACS) Modifiziert nach Dr. K. Jurk

THERAPIEOPTIONEN ANGEBORENE THROMBOZYTOPATHIEN

THERAPEUTISCHE OPTIONEN Antifibrinolytika Blockade der Plasminwirkung Thrombozyten- Konzentrate rfviia Fibrinbildung und Thrombozytenaktivierung Thrombozyten - Aggregat mit Fibrinnetz Endothel mit Defekt Subendotheliales Bindegewebe Von Willebrand Faktor Desmopressin Verbesserung der primären und sekundären Hämostase Modifiziert nach R. Knöfler.

AWMF LEITLINIEN S2K Thrombozytopathie Therapie 2014

ALLGEMEINE MASSNAHMEN LOKAL WIRKSAME HÄMOSTYPTIKA Antifibrinolytika Tranexamsäure Mundspülung Tranexamsäure - Nasensalbe Tranexamsäure Tamponade - lokal Lokale Kompression Abdeckplatte z.b. bei Zahnextraktion

THERAPEUTISCHE OPTIONEN Antifibrinolytikum Cyklokapron (Tranexamsäure) Blockade der Plasminwirkung (Aktivierung der GP Ib-IX Rezeptoren der Thrombozyten) Hemmung der Thrombin vermittelten Aktivierung der Thrombozyten Minirin (DDAVP) Thrombozytenkonzentrate rfviia Stimulierte Sekretion Mobilisierung des vwf aus endogenen Speichern Verbesserung der primären und sekundären Hämostase Hämotherapie Fibrinbildung und Thrombozytenaktivierung

WIRKMECHANISMUS - TRANEXAMSÄURE Tenborn L. et al. Thrombosis Research 2015. Levy JH. Lancet 2010.

DOSIERUNG - DDAVP Standarddosierung Ampullen a 4 μg Parenteral MINIRIN Ampullen 0.3 μg /kg KG 30 bis 60 min vor Intervention/ OP Häufigkeit: 12 bis 24 stündlich Nasal - OCTOSTIM Dosierspray Standarddosierung 1 Sprühstoss: 0.1 ml enthält 150 μg Erwachsene 300 μg Kinder (4 12 Jahre) ODER < 50 kg 150 μg (vergleichbar i.v.: 0.2 μg/kg) Häufigkeit: 12 bis 24 stündlich, Max. 3 Tage Nicht bei grösseren Operationen s. c. - OCTOSTIM Ampullen Keine Zulassung in Dt. Standarddosierung Ampullen a 15 μg 0.3 μg /kg KG Häufigkeit: 12 bis 24 stündlich AWMF Leitlinie Thrombozytopathie Therapie 2014. Fachinformation Minirin 2015, Octostim 2014.

INDIKATIONEN - THROMBOZYTENKONZENTRATE Anwendungsgebiete Prophylaxe und Therapie von thrombozytär bedingten Blutungen -In Abhängigkeit von : Thrombozytendefekt Thrombozytenzahl Thrombozytenfunktion Blutungsrisiko - WHO Blutungsgrad Schwere Blutungskomplikationen Nichtansprechen / Kontraindikationen auf DDAVP Querschnittsleitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten 2014.

WIRKUNGSWEISE - NOVOSEVEN Subendotheliale Zelle Fachinformation NovoSeven 2016. Slide NovoNordisk - modifiziert

THERAPIE - Stammzelltransplantation Schwere Angeborene Thrombopathien Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation BSS GT CAMT WAS Angeborene Thrombozytopenie MYH9- Thrombopathie Pecci A. et al. Blood 2010

ZUSAMMENFASSUNG Blutungssymptomatik variabel in Intensität und Ausprägung - mild bis transfusionspflichtige Blutungen - z.t. abhängig von der Thrombozytenzahl und dem genetischen Defekt Manifestation in der Regel in der Kindheit

ZUSAMMENFASSUNG Systemisch wirksame therapeutische Massnahmen: Antifibrinolytikum DDAVP Hämotherapie Thrombozytenkonzentrate rfviia z.t. individuelle Therapie erforderlich!!

ERWORBENE THROMBOPATHIEN Erworbene Thrombozytopathien häufig ca. 85% der Thrombozytopathien sind medikamenteninduziert

ÜBERSICHT ERWORBENE THROMBOZYTOPATHIEN UND - FUNKTIONSSTÖRUNGEN Medikamentenassoziiert Urämie Lebererkrankungen Myeloproliferative Erkrankungen (MPD) Myelodyplastisches Syndrom (MDS) Paraproteinämie Kardiopulmonale Bypasschirurgie Autoimmunerkrankungen Erworbenes von Willebrand Syndrom Pflanzliche Produkte Konkle BA. Hematology 2011

ERWORBENER DEFEKT Medikamente (z.b. Dipyridamol) Lebererkrankungen Urämie Erworbenes von Willebrand Syndrom Myeloproliferatives Syndrom Verbrauchskoagulopathie Lebererkrankungen Makromoleküle (Paraproteine, Dextrane) Medikamente (ASS, Clopidogrel, Ticagrelor, Prasugrel, GP IIa/IIIb- Rezeptorantagonisten, fibrinolytische Therapie) Myeloproliferatives Syndrom Kardiopulmonale Bypasschirurgie Autoimmunerkrankungen Medikamente (Reserpin) THROMBOZYTENFUNKTIONS STÖRUNG Thrombozytenadhäsion Thrombozytenaggregation Freisetzung aus -und - Granula Wolf Z, Mani H, Lindhoff-Last E. Internist 2010

ERWORBENER DEFEKT Myeloproliferatives Syndrom Medikamente (ASS, NSAR, Furosemid, Nitrofurantoin) Alkohol Medikamente (Phosphodiesteraseinhibitoren, Stimulatoren der Adenylzyklase wie Prostaglandin E1, D2; Prostazyklin I2) Medikamente (z.b. unfraktioniertes Heparin, Hirudin, synthetische Thrombininhibitoren) THROMBOZYTENFUNKTIONS STÖRUNG Freisetzungsstörungen allg. Nukleotidmechanismus Thrombinbildung (prokoagulatorische Aktivität) Wolf Z, Mani H, Lindhoff-Last E. Internist 2010

ÜBERSICHT ERWORBENE THROMBOZYTOPATHIEN UND - FUNKTIONSSTÖRUNGEN Medikamentenassoziiert

MEDIKAMENTÖSER EINFLUSS AUF THROMBOZYTENFUNKTION Medikamente Klinische Bedeutung BZ - Verlängerung NSAR ASS Diclofenac Indomethacin Naproxen Ibuprofen -Laktamantibiotika Ampicillin,Mezlocillin, Penicilline, Carbenicillin, Piperacillin, Ticarcillin Azlocillin Nafcillin Penicillin G Cephalosporine Cephoperazone Cefotaxim Moxolactam BZ: Blutungszeit + + (+) (+) - + - + - - + + + + (+) (+) + + + + + + + + Aggregationsstörung + + + (+) + + - - + - - + Nach: Wolf Z, Mani H, Lindhoff-Last E. Internist 2010

Medikamente Klinische Bedeutung BZ - Verlängerung Aggregationsstörung Kardiovaskuläre Medikam. Clopidogrel, Ticlopidin, Nifedipin, Nitroglycerin, Chinidin Kalziumantagonisten, Natriumnitroprussid, Propranolol Dextrane + - - + - + + + + Narkotika, Psychopharmaka Heroin, Halothan Tricyklische Antidepressiva (Imipramin, Nortriptylin) Phenathiazine - -? - + - (+) + + + Anstieg intrathrombozytäre camp Konzentration Prostanoide, Isoprenalin, Adenosin Dipyridamaol,Theophyllin, Aminophyllin - - + - + (+) Zytostatika Mithramycin Camustin, Daunorubicin + - + - + (+) BZ: Blutungszeit Nach: Wolf Z, Mani H, Lindhoff-Last E. Internist 2010

NSAR Verordnungen in Deutschland 2011 - Defined daily dose - Ibuprofen 422.4 Mio Diclofenac Naproxen Meloxicam Indometacin 419.8 Mio 15.9 Mio 13.9 Mio 11.8 Mio Coxibe Verordnungen in Deutschland 2011 - Defined daily dose - Etoricoxib 65.1 Mio Celecoxib 25.1 Mio Deutsches Ärzteblatt. Arzneimittelkommission 2013

NSAR Verordnungen in Deutschland 2011 - Defined daily dose - Ibuprofen Diclofenac Naproxen Meloxicam Indometacin 422.4 Mio Inhibition der Thrombozytenfunktion 419.8 Mio (Verlängerung der Blutungszeit und Aggregationsstörung) 15.9 Mio 13.9 Mio 11.8 Mio - Oft Keine Ursache einer signifikanten Blutung Coxibe Verordnungen in Deutschland 2011 - Defined daily dose - Etoricoxib Celecoxib 65.1 Mio 25.1 Mio Casari C, Bergmeier W. Thrombosis Research 2016

Konkle BA. Hematology 2011

Metharom P et al. Arterioscler Vasc Biol 2015

MEDIKAMENTENASSOZIIERTE THROMBOPATHIEN ASS NSAR Häufigste erworbene Plättchenfunktionsstörung ADP Rezeptor Antagonisten Kössler J, Steigerwald U, Walter U. Hämostaseologie 2009.

MEDIKAMENTENASSOZIIERTE THROMBOPATHIEN Ticagrelor: behandlungsbedürftige Blutungen um 1% bis 2% häufiger als unter Clopidogrel Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft. Deutsches Ärzteblatt 2010; Gemeinsamer Bundesausschuss Ticagrelor 2012

Transfusionspflichtige Einblutungen nach Hüftoperation nach täglicher Einnahme von 400 mg Acetylsalicylsäure

THERAPIEOPTIONEN ERWORBENE THROMBOZYTOPATHIEN UND - FUNKTIONSSTÖRUNGEN

THERAPEUTISCHE OPTIONEN Antifibrinolytikum Cyklokapron (Tranexamsäure) Blockade der Plasminwirkung (Inaktivierung der GP Ib-IX Rezeptoren der Thrombozyten wird verhindert) Hemmung der Thrombin vermittelten Aktivierung der Thrombozyten Minirin (DDAVP) Thrombozytenkonzentrate rfviia Stimulierte Sekretion Mobilisierung des vwf aus endogenen Speichern Verbesserung der primären und sekundären Hämostase Hämotherapie Fibrinbildung und Thrombozytenaktivierung

Substanz Prä- OP Pausierung Evidenz Therapie bei Blutung (intra- und post-op) Evidenz ASS Clopidogrel keine 5 Tage 5 Tage 7 Tage 1 C 1 C TK 2 C 1 C TK 2 C Prasugrel 7 Tage 1 C TK 2 C Ticagrelor 5 Tage 7 Tage 2 C TK (>12 h nach letzter Applikation) 2 C Wenn ASS Pause erwogen wird Fachinformation Brilique 10/2016, Plavix 02/2016. Kozek-Langenecker et al. Eur J Anaesthesiol 2013

PERIOPERATIVES PROCEDERE in Abhängigkeit vom THROMBOSERISIKO - BLUTUNGSRISIKO Schlitt A., Jambor C., Spannagl M., Gogarten W., Schilling T., Zwißler B. Dt. Ärzteblatt 2013.

ÜBERSICHT ERWORBENE THROMBOZYTOPATHIEN UND - FUNKTIONSSTÖRUNGEN Pflanzliche Stoffe (Nahrung, Ergänzungsmittel)

PFLANZLICHE STOFFE (Chinesischer Engelwurz) (Mutterkraut) (Samwurzel) (Echtes Mädesüß) (Silberheide) (Chinesische Morchel) Konkle BA. Hematology 2011

ZUSAMMENFASSUNG Erworbene Thrombozytopathien und funktionsstörungen sind relativ häufig Assoziiert mit Medikamenten, hämatologischen Grunderkrankungen, Urämie, Lebererkrankungen, etc. Blutungssymptome können unterschiedlich sein (mild bis Transfusionspflichtig)

ZUSAMMENFASSUNG Therapie: Allgemeine und lokale Massnahmen Systemisch wirksame therapeutische Massnahmen - abhängig vom Schweregrad der Thrombopathie/-funktionsstörung und der Blutung

ZUSAMMENFASSUNG Systemisch wirksame therapeutische (indirekte) Maßnahmen: Antifibrinolytikum DDAVP Hämotherapie Thrombozytenkonzentrate rfviia z.t. individuelle Therapie erforderlich!! Direkte Maßnahmen - spezifische Antidote (bisher nur in Studien)

Vielen Dank! DKD HELIOS Klinik Wiesbaden