Portale Hypertension bei Kindern und Jugendlichen

Portale Hypertension bei Kindern und Jugendlichen A. Ballauff* Kinderklinik, Helios-Klinikum Krefeld, Krefeld, Deutschland Definition Als portale Hypertension bezeichnet man die dauerhafte Steigerung des Blutdrucks in der Pfortader uber den normalen Druck von 3 6 mmhg. Komplikationen wie die Ausbildung von Ösophagusvarizen treten bei einem Pfortaderhochdruck uber 12 mmhg auf. Ätiologie Die portale Hypertension wird in prähepatische, intrahepatische und posthepatische Formen eingeteilt. In der folgenden Übersicht sind die Ursachen entsprechend der Lokalisation aufgef uhrt. Eine Vielzahl von chronischen hepatozellulären oder biliären Lebererkrankungen f uhrt zu einer zunehmenden Fibrose und letztlich Zirrhose. Es können Begleitsymptome der Grunderkrankung, eine Cholestase, Symptome der Leberfunktionseinschränkung oder Symptome der portalen Hypertension vorherrschen. Wie bei der Lebererkrankung bei Mukoviszidose (Kap. Zystische Fibrose (Mukoviszidose) im Kindes- und Jugendalter) steht auch bei der kongenitalen hepatischen Fibrose, die zu den fibropolyzystischen Lebererkrankungen gehört, die portale Hypertension im Vordergrund, während die Leberfunktion erst im Spätstadium bei Zirrhose eingeschränkt ist. Die fibropolyzystischen Lebererkrankungen sind hereditäre Erkrankungen, die isoliert auftreten können, aber meist mit hereditären zystischen Nierenerkrankungen (Kap. Fehlbildungen der Nieren (inklusive zystischer Nephropathien) und ableitenden Harnwege) oder anderen Syndromen assoziiert sind. Gallengangsektasien oder Zysten mit Anschluss an das Gallengangssystem können zu Gallestau, rezidivierenden bakteriellen Cholangitiden und Steinen f uhren, die dann eine Cholestase und zunehmende Leberfunktionseinschränkung verursachen. Lokalisation und Ursachen der portalen Hypertension Prähepatischer Block Pfortaderthrombose Idiopathisch Omphalitis Nabelvenenkatheter Sepsis Cholangitis Pankreatitis Trauma, Operation nahe Porta hepatis Malignome Angeborene, erworbene Thrombophilie Angeborene Pfortaderanomalien Arterioportale Fistel Intrahepatischer Block (Fortsetzung) *E-Mail: antje.ballauff@helios-kliniken.de Seite 1 von 8

Zirrhose unterschiedlicher Genese Fortgeschrittene Fibrose unterschiedlicher Genese Fibropolyzystische Lebererkrankungen, vor allem kongenitale hepatische Fibrose Hepatoportale Sklerose Noduläre regenerative Hyperplasie Fokale noduläre Hyperplasie Leberinfiltration bei malignen Krankheiten Benigne und maligne Lebertumoren Fokale biliäre Fibrose bei Mukoviszidose Schistosomiasis Vitamin-A-Intoxikation Venookklusive Krankheit (VOD) Posthepatischer Block Budd-Chiari-Syndrom Thrombose der unteren Hohlvene bzw. der V. hepatica Myeloproliferative Erkrankungen, vor allem Polycythaemia vera Angeborene oder erworbene Thrombophilie Idiopathisch Membranöse Obstruktion der Lebervenenostien oder der suprahepatischen V. cava inferior (MOVC) Tumorkompression der Lebervenen oder V. cava inferior Konstriktive Perikarditis Chronische Rechtsherzinsuffizienz Die Schistosomiasis gehört zu den häufigsten Ursachen einer portalen Hypertension in Entwicklungsländern (Kap. Parasitosen bei Kindern und Jugendlichen, Abschn. Helminthosen). Die venookklusive Erkrankung ( veno-occlusive disease, VOD) tritt in der Fr uhphase nach Knochenmarktransplantation als Folge der Lebertoxizität der vorausgegangenen Radiatio und Chemotherapie auf. Eine Einengung der terminalen Lebervenolen durch Ödem, Mikrothrombosen und Sklerose f uhrt zu einer Blutabflussstörung. Die großen Lebervenen sind nicht betroffen. Als Budd-Chiari-Syndrom wird die Obstruktion der Lebervenenausflussbahn auf Höhe der Lebervenen, der Leberveneneinm undung in die V. cava inferior oder der suprahepatischen V. cava inferior bezeichnet. Häufigste Ursache ist ein thrombotischer Verschluss meist als Folge von hämatologischen Grunderkrankungen. Die membranöse Obstruktion (MOVC) ist eine häufige Ursache f ur ein Budd-Chiari-Syndrom in Entwicklungsländern. Ob diese Veränderungen angeboren oder erworben sind, ist letztlich nicht geklärt. Fibropolyzystische Lebererkrankungen und assoziierte zystische Nierenerkrankungen und Syndrome Kongenitale hepatische Fibrose (Duktalplattenmalformation) - Meist ARPKD (autosomal-rezessive polyzystische Nierenerkrankung) - Auch ADPKD (autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung), Nephronophthise, multizystische Nierendysplasie - Syndrome: z. B. Joubert-Syndrom, COACH-Syndrom, Meckel- Syndrom Typ I, Ivemark-Syndrom Typ I (Fortsetzung) Seite 2 von 8

Caroli-Syndrom (mit kongenitaler hepatischer Fibrose) (Gallengangsektasien mit Duktalplattenmalformation) Caroli-Krankheit (reine Gallengangsektasien ohne Duktalplattenmalformation) Polyzystische Lebererkrankung (nichtkommunizierende Zysten) - Meist ARPKD - Selten ADPKD - Meist ARPKD - Meist ADPKD Pathogenese Eine Erhöhung des Pfortaderdrucks kann durch eine Fluss- sowie durch eine Widerstandszunahme bedingt sein. Eine Leberzirrhose f uhrt durch Toxine und Mediatoren zu einer hyperdynamen Zirkulation insbesondere im Splanchnikusgebiet und dadurch zu einem vermehrten Blutfluss durch die Pfortader. Bei fortgeschrittener Krankheit steht eine intrahepatische Widerstandserhöhung im Vordergrund, bedingt durch hepatozelluläre Veränderungen (Ballonierung der Hepatozyten, Ausbildung von Regeneratknoten mit Kompression der Sinusoide), durch interstitielle Veränderungen (Kompression der Sinusoide, Unterbrechung des portovenösen sinusoidalen Flusses durch Bindegewebsz uge, Ausbildung arterioportaler Shunts) und durch endotheliale Veränderungen. Pathologie Durch die portale Hypertension kommt es zur Ausbildung von Kollateralgefäßen in der Submukosa von Ösophagus und Magen (Varizen), periösophageal mit Anschluss an die V. azygos, in der Submukosa des Rektums, im Bereich von Milz und Niere mit Ausbildung splenorenaler Shunts, retroperitoneal und in der vorderen Bauchwand durch Wiedereröffnung der im Ligamentum teres hepatis gelegenen Nabelvene und periumbilikalen Anschluss an die Vv. epigastricae superiores et inferiores. Varizen im Bereich des D unn- oder Dickdarms sind selten, können aber bei Patienten mit extrahepatischem Pfortaderblock auftreten oder im Bereich von Darmanastomosen, z. B. nach Kasai-Operation bei der Gallengangsatresie. Die portale Hypertension f uhrt zu einer Zunahme der Milzgröße. Die Milzarterie und auch die Milzvene sind erweitert und geschlängelt. Als portal hypertensive Gastropathie bezeichnet man die mosaikartig gefelderte Magenschleimhaut. Eine schwere Form liegt bei zusätzlicher Rötung der Mosaikfelderung oder Schleimhautblutung vor. Die Intestinalschleimhaut kann ödematös geschwollen sein, so dass eine Malabsorption resultiert. Pathologische Veränderungen der Leber sind abhängig von der Grundkrankheit. Bei der extrahepatischen Pfortaderthrombose kann es durch die Verminderung der Leberdurchblutung zu einer Verminderung der Leberzellmasse, zu einer portalen Fibrose, einer perilobulären Fibrose und einer Steatose kommen. Bei einem posthepatischen Block ist die Leber vergrößert. Histologisch sieht man venöse Stauung, Dilatation der Sinusoide, Leberzellnekrosen und Fibrose. Später entwickeln sich oft eine ausgeprägte Fibrose und Regeneratknoten. Chronische Formen m unden zu 70 % in eine Zirrhose. Die portale Hypertension insbesondere bei dekompensierter Leberzirrhose f uhrt uber verschiedene komplexe Mechanismen (kapilläre und sinusoidale Druckveränderungen, erniedrigter onkotischer Druck, Veränderungen im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System mit Natrium- und Wasserretention etc.) zum Aszites. Bei der VOD oder beim Budd-Chiari-Syndrom sind die Lebervergrößerung mit Schmerzen durch Kapselspannung und die Entstehung von Aszites f uhrende Symptome. Klinische Symptome Patienten mit portaler Hypertension können initial durch spezifische Symptome der Leberkrankheit auffallen, die zu einer portalen Hypertension f uhren, oder Symptome der portalen Seite 3 von 8

Abb. 1 Dreijähriger Junge mit Leberzirrhose und Aszites. (Bildrechte liegen bei den Erziehungsberechtigten des Patienten) Hypertension können die erste klinische Manifestation der Grundkrankheit sein. Solche Symptome bei portaler Hypertension sind: kleine Leber oder Hepatomegalie, Splenomegalie, Hypersplenismus, Hämatemesis, Teerst uhle, Hämatochezie bei starker Varizenblutung, kutane portosystemische Shunts, Caput medusae, Hämorrhoiden, Aszites, Malabsorption, Gedeihstörung, hepatische Enzephalopathie. Vor allem Kinder mit Leberzirrhose haben oft d unne Extremitäten und ein aufgetriebenes Abdomen (Abb. 1), zum Teil mit prominenter abdominaler Gefäßzeichnung. Es kann auch initial eine asymptomatische Splenomegalie mit oder ohne Zeichen eines Hypersplenismus (leichte Anämie, deutlichere Leukound Thrombopenie) auffallen, oder es kommt zu einer ersten intestinalen Blutung. Differenzialdiagnostisch muss bei Bluterbrechen oder Teerstuhl an eine Blutung aus Ösophagus- oder Fundusvarizen, aber auch an verschlucktes Blut nach Nasenbluten, einen Schleimhauteinriss im Kardiabereich nach Seite 4 von 8

Erbrechen oder eine Ulkusblutung gedacht werden. Varizenblutungen können lebensbedrohlich sein und erfordern in jedem Fall eine stationäre Aufnahme. Bei Kindern mit Leberzirrhose kann eine Varizenblutung zu einer akuten Verschlechterung der Leberfunktion und zu einer hepatischen Enzephalopathie mit Unruhe, verwaschener Sprache, Verwirrtheit, gestörtem Schlafrhythmus oder Bewusstseinseintr ubung f uhren. Aszites kann langsam im Verlauf der Erkrankung oder bei akuten Ereignissen wie einer Varizenblutung, Cholangitis oder akuter Pfortader- oder Lebervenenthrombose entstehen. Klinisch imponiert ein aufgetriebenes Abdomen oder eine plötzliche Gewichtszunahme. Diagnose Bei klinischem Verdacht auf eine portale Hypertension gibt die Bestimmung der Leberenzyme (Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [GOT], Glutamat-Pyruvat-Transaminase [GPT], g-glutamyl- Transferase), der Cholestaseparameter (Bilirubin, Gallensäuren) und der Parameter f ur die Lebersyntheseleistung (Gerinnung, Albumin, Cholinesterase) Hinweise auf eine Leberkrankheit. Mittels Dopplersonografie werden Pfortader, Milzvene, Lebervenen und ggf. Kollateralgefäße untersucht. Hierdurch können insbesondere ein Budd-Chiari-Syndrom oder eine extrahepatische Pfortaderthrombose (oft mit kavernöser Transformation) diagnostiziert werden. Bei Nachweis einer Pfortaderthrombose m ussen anamnestisch Risikofaktoren erfragt werden (z. B. Nabelvenenkatheter, Omphalitis). Eine differenzierte Gerinnungsanalyse erfolgt zum Ausschluss angeborener Thrombophilien. Sonografisch werden Lebergröße, Leberstruktur und Milzgröße beurteilt. Bei Hinweis auf einen intrahepatischen Pfortaderhochdruck muss durch spezifische Laboruntersuchungen und ggf. eine Leberbiopsie zur histologischen Untersuchung die Grundkrankheit geklärt werden. Ösophagus- und Magenfundusvarizen werden am besten durch eine endoskopische Untersuchung beurteilt. Große Varizen sowie Zeichen der Wandverd unnung (rote Flecken auf den Varizen, hämatozystische Spots) oder dilatierte Venolen auf den Varizen zeigen ein erhöhtes Blutungsrisiko an. Die radiologische Darstellung von Varizen mittels Breischluck ist wenig aussagekräftig. Eine genaue Darstellung von Kollateralkreisläufen durch Angiografie (Arteriografie der A. mesenterica superior mit Darstellung der arteriellen und venösen Phase, indirekte oder direkte Splenoportografie, Magnetresonanzangiografie) ist durch die guten Möglichkeiten der Dopplersonografie heute nur noch in einzelnen Fällen notwendig, z. B. bei Planung eines operativen portosystemischen Shunts. Therapie Therapeutische Maßnahmen umfassen die Behandlung der Grundkrankheit und die Behandlung von Komplikationen des Pfortaderhochdrucks. Bei den Leberkrankheiten, die zu einer Zirrhose f uhren, ist die Lebertransplantation bei progredienter Leberinsuffizienz oder therapieresistenten Komplikationen der portalen Hypertension die einzige erfolgversprechende Option. Bei noch guter Leberfunktion oder bei extrahepatischem Pfortaderblock steht die Behandlung der Varizenblutungen und seltener des Aszites im Vordergrund. Varizenblutungen Die Behandlung der Varizenblutungen wird unterteilt in die primäre Blutungsprophylaxe, die Behandlung der akuten Blutung und die Rezidivblutungsprophylaxe. Primäre Blutungsprophylaxe Die medikamentöse Senkung des Pfortaderdrucks durch unselektive b-blocker (Propranolol, Nadolol) f uhrt bei Erwachsenen mit größeren blutungsgefährdeten Varizen zu einer Reduktion des Blutungsrisikos und zu einer Senkung der Mortalität. Die Dosis wird langsam gesteigert, bis Unverträglichkeiten auftreten bzw. die Pulsrate um 25 % fällt. Bei älteren Kindern ist diese Therapie im Einzelfall zu erwägen. Die Dosis lag in kleinen pädiatrischen Studien meist bei 1 2 mg/kg KG/Tag Propranolol. Wichtig ist es, Eltern und Kinder uber das Blutungsrisiko, die Symptome und die Notwendigkeit, eine Klinik aufzusuchen, zu informieren. Aspirin, welches Blutungen auslösen kann, sollte gemieden werden, ebenso Reiseziele ohne ärztliche Versorgungsmöglichkeit. Durch eine prophy- Seite 5 von 8

laktische Varizensklerosierung vor einer ersten Blutung konnte bei Erwachsenen weder die Morbidität noch die Mortalität gesenkt werden. Die komplikationsärmere Gummibandligatur von Varizen erfordert bei kleineren Kindern technische Erfahrung insbesondere beim Einf uhren des Gerätes in den Ösophagus. Studien bei Erwachsenen zeigen eine vergleichbare Effektivität der Ligatur wie die medikamentöse Therapie zur primären Blutungsprophylaxe. Sie wird von einigen Autoren bei blutungsgefährdeten Ösophagusvarizen empfohlen, wenn Kontraindikationen oder eine Unverträglichkeit f ur eine medikamentöse Therapie bestehen. F ur Kinder gibt es keine größeren Studien. Therapie der akuten Blutung bei portaler Hypertension Die akute intestinale Blutung bei portaler Hypertension sollte immer als Notfallsituation eingestuft werden. Eine intensivmedizinische Versorgung sollte verf ugbar sein. Kinder mit Varizenblutungen sollten möglichst in einem spezialisierten pädiatrischen Zentrum behandelt werden. Eine Verlegung ist meist nach Kreislaufstabilisierung möglich, wenn die Blutung unter medikamentöser Therapie sistiert. Wenn Blutungen hierdurch nicht sistieren, ist die Anlage einer Sengstaken-Blakemore- oder Linton- Sonde zur Ballontamponade, die notfallmäßige Anlage eines portosystemischen oder eines transjugulären intrahepatischen Shunts (TIPS) oder im Ausnahmefall eine Sperroperation zu diskutieren. In blutende Magenvarizen muss ggf. Histoacryl gespritzt werden, allerdings wurden bei Kindern pulmonale Embolien uber portopulmonale Kollateralgefäße beobachtet. Behandlungsprotokoll bei akuter Varizenblutung Großlumiger Zugang Blutbild, Gerinnung, Blutgruppe, Kreuzblut Kreislauf uberwachung, ggf. Volumengabe Transfusion (max. bis Hb 10 g/dl, sonst eher Reblutung) Ggf. Gerinnungssubstitution Omeprazol 2-mal 1 mg/kg KG p.o. oder i.v. Cefotaxim 3-mal 30 40 mg/kg KG i.v. bei Zirrhose Octreotid Bolus 1 2 mg/kg KG i.v., dann 0,5 2 mg/kg KG/h i.v. (max. 50 mg/h) Alternativ Somatostatin (10-fache Dosis von Octreotid) oder Terlipressin (bei Erwachsenen 1 2 mg Bolus, dann 1 mg alle 4 6 h i.v.) Endoskopie zur Lokalisation der Blutung Ggf. Varizenligatur/-sklerosierung Rezidivblutungsprophylaxe Zur Prophylaxe von erneuten Blutungen werden wiederholt Varizenligaturen oder -sklerosierungen durchgef uhrt, bis die Varizen vollständig verödet sind. Möglicherweise wird auch die medikamentöse Behandlung (vor allem b-blocker) in Zukunft an Bedeutung gewinnen. Bei Leberzirrhose sind Varizenblutungen Indikation zur Planung einer Lebertransplantation. Bei extrahepatischer Pfortaderthrombose kann ein chirurgischer Shunt zwischen V. mesenterica superior und intrahepatischer Pfortader (Rex-Shunt) kurativ sein. Die Anlage eines portosystemischen Shunts ist bei Patienten nach erfolgloser endoskopischer Varizenbehandlung bei extrahepatischem Pfortaderblock oder palliativ bei Patienten mit Kontraindikationen f ur eine Lebertransplantation zu erwägen. Die Art des Shunts muss im Einzelfall festgelegt werden. Aszites Die Behandlung eines Aszites erfolgt durch Salz- und Fl ussigkeitsrestriktion und die vorsichtige Gabe von Spironolacton (1 5 mg/kg KG/Tag), ggf. auch Furosemid und Hydrochlorothiazid. Bei Seite 6 von 8

Therapieversagen kann die Infusion von Humanalbumin in Kombination mit Furosemid hilfreich sein. Der Erfolg einer Parazentese hält in der Regel nur kurz an. Bei Leberzirrhose ist ein therapieresistenter Aszites Indikation zur Lebertransplantation. Budd-Chiari-Syndrom Die membranöse Obstruktion (MOVC) kann operativ behandelt werden. Bei akuter Lebervenenthrombose kann eine Thrombolyse versucht werden, sonst sind der TIPS, andere portosystemische Shunts oder die Lebertransplantation therapeutische Optionen, die individuell ausgewählt werden m ussen. Die Patienten sollten unbedingt in spezialisierten Zentren behandelt werden. Prognose Die langfristige Prognose ist abhängig von der Grundkrankheit. Bei Leberzirrhose zeigen Komplikationen der portalen Hypertension die Notwendigkeit einer Lebertransplantation an. Bei der kongenitalen Leberfibrose oder der Mukoviszidose kann nach erfolgreicher Behandlung von Varizenblutungen auch noch uber Jahre eine gute Leberfunktion bestehen. Bei der isolierten extrahepatischen Pfortaderthrombose treten bei uber der Hälfte der Kinder Varizenblutungen auf. Nach erfolgreicher Behandlung scheint mit zunehmendem Alter das Blutungsrisiko durch die Ausbildung spontaner portosystemischer Shunts abzunehmen. Nach Shuntoperationen, aber auch nach endoskopischen Varizenbehandlungen können im Erwachsenenalter Zeichen einer hepatischen Enzephalopathie, seltener einer pulmonalen Hypertension auftreten, so dass die Patienten auch langfristig in ärztlicher Betreuung bleiben sollten. Literatur Alvarez F, Bernard O, Brunelle F, Hadchouel P, Leblanc A, Odievre M, Alagille D (1981) Congenital hepatic fibrosis. J Pediatr 99:370 375 Bambini DA, Superina R, Almond PS, Whitington PF, Alonso E (2000) Experience with the Rex shunt (mesenterico-left portal bypass) in children with extrahepatic portal hypertension. J Pediatr Surg 35:13 18 Botha JF, Campos BD, Grant WJ, Horslen SP, Sudan DL, Shaw BW, Langnas AN (2004) Portosystemic shunts in children. J Am Coll Surg 199:179 185 Eroglu Y, Emerick KM, Whitington PF, Alonso EM (2004) Octreotide therapy for control of acute gastrointestinal bleeding in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 38:41 47 Hirner A, Wolff M (1996) Portosystemische Shunt-Chirurgie wegen Ösophagusvarizenblutung. Dtsch Ärztebl 93(14):C636 C641 Janssen HLA, Garcia-Pagan JC, Valla DC (2004) The Budd-Chiari syndrome. N Engl J Med 350:1906 1907 Kage M, Arakawa M, Kojiro M, Okuda K (1992) Histopathology of membranous obstruction of the inferior vena cava in the Budd-Chiari-syndrome. Gastroenterology 102:2081 2090 Kamath BM, Piccoli DA (2003) Heritable disorders of the bile ducts. Gastroenterol Clin N Am 32:857 875 Ling SC (2012) Advances in the evaluation and management of children with portal hypertension. Semin Liver Dis 32:288 297 Maksoud JG, Goncalves MEP, Porta G, Miura I, Velhote MCP (1991) The endoscopic and surgical management of portal hypertension in children: analysis of 123 cases. J Pediatr Surg 26:178 181 McKiernan PJ, Beath SV, Davison SM (2002) A prospective study of endoscopic esophageal variceal ligation using a multiband ligator. J Pediatr Gastroenterol Nutr 34:207 Seite 7 von 8

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