Morbus Crohn Andreas Stallmach a * und Marko Weber b a Klinik f ur Innere Medizin IV (Gastroenterologie, Hepatologie, Infektiologie), Klinikum der Universität Jena, Jena, Deutschland b Klinik f ur Innere Medizin IV, Universitätsklinikum Jena, Jena, Deutschland 1 Definition und Klassifikation Der Morbus Crohn ist wie die Colitis ulcerosa eine der Hauptformen der chronisch entz undlichen Darmerkrankungen, die in den Formenkreis der systemischen chronischen Entz undungskrankheiten eingeordnet werden. Genetische Veränderungen und Umwelteinfl usse, die zu einer Barrierestörung an gastrointestinalen Grenzflächen und Fehlregulationen im angeborenen und erworbenen Immunsystem f uhren, sind als prädisponierende Faktoren identifiziert. Beim Morbus Crohn kann der gesamte Gastrointestinaltrakt vom Mund bis zum Anus betroffen sein. Charakteristischerweise manifestiert sich die Erkrankung als transmurale Entz undung mit einem Wechsel von entz undlich veränderten und normalen Abschnitten (diskontinuierliches Befallsmuster). Durch die wand- uberschreitende Entz undung kann es zu Adhäsionen von Darmschlingen (Konglomerattumorbildung) oder Fisteln und Abszessen kommen. Dabei sind insbesondere anorektale Fisteln f ur den Morbus Crohn typisch. Extraintestinale Manifestationen (Gelenke, Haut, Augen, Leber, Gallengänge) sind häufig und dr ucken den Systemcharakter der Erkrankung aus. Eine erste Differenzierung unterscheidet Patienten mit isoliertem Befall des terminalen Ileums (Ileitis terminalis, bei ca. 30 40 % der Betroffenen), Patienten mit Crohn-Colitis (isolierter Dickdarmbefall, bei ca. 20 % der Betroffenen) und Patienten mit Ileocolitis Crohn (kombinierter D unn- und Dickdarmbefall, bei ca. 50 % der Betroffenen). Die Erstbeschreibung der Ileiitis terminalis erfolgte 1932 durch Crohn, Ginzburg und Oppenheimer, und die Beobachtung war namensgebend f ur die Erkrankung. F ur wissenschaftliche Studien werden verschiedene Klassifikationssysteme des Morbus Crohn angewandt (Tab. 1). Am gebräuchlichsten ist dabei die sog. Montreal-Klassifikation (Silverberg et al. 2005), die eine Weiterentwicklung der Wiener-Klassifikation darstellt (Gasche et al. 2000). 2 Pathophysiologie Das aktuelle Konzept zur Pathophysiologie des Morbus Crohn basiert auf einer defekten Darmbarriere und gestörten Immunantwort bei genetisch prädisponierten Menschen. Bereits in den ersten Beschreibungen ist uber eine familiäre Häufung des Morbus Crohn berichtet worden. Systematische Untersuchungen zeigen, dass das relative Erkrankungsrisiko f ur Geschwister von Patienten mit Morbus Crohn um den Faktor 15 50 erhöht ist. Das Krankheitsbild (Befallsmuster, Komplikationen, Alter bei Erstmanifestation) ist in vielen Familien mit mehreren Erkrankten uberzufällig konkordant. Zweieiige Zwillinge zeigen in 4 %, eineiige Zwillinge in bis zu 50 % der Fälle eine deutlich erhöhte Konkordanz f ur diese Erkrankung. Dabei haben Patienten keinen klassischen formalen Erbgang. Es handelt sich vielmehr um polygene oder komplexe genetische Erkrankungen, d. h., betroffene Patienten haben in unterschiedlichen Kombinationen mehr oder weniger verschiedene Risikogene, deren Kombination *E-Mail: andreas.stallmach@med.uni-jena.de Seite 1 von 9
Tab. 1 Klassifikation des Morbus Crohn A1 <16 Jahre bei Diagnose A2 17 40 Jahre bei Diagnose A3 >40 Jahre bei Diagnose L1 Terminales Ileum L2 Kolon L3 Ileokolon L4 Oberer Gastrointestinaltrakt L4+ Oberer Gastrointestinaltrakt und distale Erkrankung B1 Nicht strikturierend, nicht penetrierend B2 Strikturierend B3 Intern penetrierend B3p Perianal penetrierend Tab. 2 Potenzielle Umweltfaktoren, die zur Entstehung und Auslösung eines Morbus Crohn beitragen können Risikofaktoren der Kindheit Lebenslange Risikofaktoren Infektionen der Mutter während der Schwangerschaft Mikrobiota, gastrointestinale Infektionen Virale Infektionen (Mumps, Masern) Ernährungsfaktoren: - Risiko erhöhend: hoher Gehalt an Gesamtfett in der Ernährung, Omega-6-Fettsäuren und Fleisch - Risiko erniedrigend: große Menge an Gem usen und Fr uchten Geburtenreihenfolge (Zahl der Geschwister) Rauchen Fraglich: Stillen Fraglich: Operationen (Tonsillektomie, Appendektomie) Höherer sozialer Status mit besseren hygienischen Medikamente (Antibiotika, Schmerzmittel) Verhältnissen einhergehend wahrscheinlich auch das Krankheitsbild prägen. Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) und computergest utzte (in silico) Metaanalysen haben zur Identifikation von mehr als 160 Risikogenen gef uhrt (zur Übersicht siehe (Uhlig 2013)). Grundsätzlich lassen sich die durch diese Gene kodierten Funktionsstörungen in folgende Gruppen einteilen: Defekte der gastrointestinalen Barriere und der Autophagiesysteme, Defekte im angeborenen Immunsystem mit Störungen der granulozytären- und phagozytären Funktionen, Hyper- und autoinflammatorische Reaktionen, gestörte T- und B-Zellreifung bzw. aktivierung. Neben genetischen Variationen der Basensequenz sind epigenetische Modifikationen, Gen-Gen- Interaktionen, aber auch Wechselwirkungen zwischen Wirtsgenen und der Mikrobiota von Bedeutung (Jostins et al. 2012). Neben genetischen Faktoren sind Umweltfaktoren f ur die Entstehung eines Morbus Crohn, aber auch bei der Auslösung akuter Sch ube von Bedeutung. Es wird zwischen Risikofaktoren der fr uhen Kindheit, die die Manifestation der Erkrankung beg unstigen, und lebenslangen Risikofaktoren, die akute Sch ube auslösen können, unterschieden (zur Übersicht siehe (Cabre und Domenech 2012), Tab. 2). Seite 2 von 9
3 Epidemiologie Die Inzidenz (Zahl der Neuerkrankten pro 100.000 Einwohner pro Jahr) des Morbus Crohn liegt bei etwa 2 5 auf 100.000 Einwohner; die Prävalenz (Zahl der Erkrankten pro 100.000 Einwohner) beträgt etwa 250 500 auf 100.000 Einwohner. Die Zahl der Erkrankungen hat in den letzten Dekaden deutlich zugenommen; hierf ur werden Umwelteinfl usse verantwortlich gemacht. Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen. Die meisten Erkrankungen werden bei jungen Erwachsenen zwischen dem 15. und 25. Lebensjahr diagnostiziert; ein zweiter, deutlich niedriger Altersgipfel ist um das 56. 65. Lebensjahr zu beobachten (Ott et al. 2008). Insgesamt sind in Deutschland etwa 350.000 400.000 an einer chronisch entz undlichen Darmerkrankung (davon ca. 170.000 200.000 Patienten mit Morbus Crohn) erkrankt. 4 Klinik Typischerweise ist beim Morbus Crohn ein Wechsel zwischen akuten Krankheitsphasen und Phasen der Remission zu beobachten. Ein kleiner Teil der Patienten weist eine chronische Krankheitsaktivität auf. Ein akuter Schub kann sich plötzlich z. B. wie eine akute infektiöse Gastroenteritis manifestieren; es gibt aber auch Patienten mit langsamer, kontinuierlicher Verschlechterung des Befindens. Das klinische Bild im akuten Schub wird durch die Ausdehnung und das Befallsmuster der Erkrankung geprägt. Anders als bei der Colitis ulcerosa (Kap. Colitis ulcerosa) sind nicht blutige Diarrhoen, sondern abdominelle Schmerzen, eine Gewichtsabnahme, Diarrhoen und Zeichen der extraintestinalen Entz undung (z. B. Erythema nodosum oder Pyoderma gangränosum, Konjunktivitis siehe auch Abb. 1) typisch. Bei Kindern und Jugendlichen gehört die Wachstumsverzögerung in der Regel zum klinischen Bild. Bei inflammatorischen oder narbigen Stenosen können Subileus- oder Ileuszeichen auftreten (Tab. 3). 5 Diagnostik Die Diagnose eines Morbus Crohn kann nicht aus einer einzelnen Untersuchung heraus gestellt werden. Die Kombination von Anamnese, klinischem Bild, endoskopisch histologischen Befunden sowie Befunden der Bildgebung (Sonographie, Magnetresonanztomographie [MRT]) sowie einiger Laborbefunde (mikrobiologische Befunde, Entz undungsparameter) f uhrt zur Diagnose. Abb. 1 Zeichen der extraintestinalen Entz undung bei Morbus Crohn. a Erythema nodosum, deutliche erkennbar sind die rötlich-lividen schmerzhaften Läsionen am Unterschenkel einer Patientin mit Morbus Crohn. b Konjunktivitis als extraintestinale Manifestation Seite 3 von 9
Tab. 3 Leitsymptome des Morbus Crohn Symptom Häufigkeit (%) Abdominelle Schmerzen 77 (Meist nicht blutige) Diarrhoe 73 Gewichtsverlust 54 Fieber 35 Anämie 22 Perianale Fisteln 16 Abb. 2 a Terminales Ileum mit Aphthen, die Pfeile markieren kleine, ca. 1 2 mm messende fibrinbedeckte Läsionen im terminalen Ileum. b Colon descendens mit Ulzerationen, deutliche erkennbar sind die typischen schneckenspurartigen Ulzerationen im Kolon descendes Zentral in der Erstdiagnostik ist die Endoskopie mit Stufenbiopsie des gesamten Gastrointestinaltraktes. Hierzu sollte eine Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD), eine Ileokoloskopie und eine Bildgebung des D unndarms (Sonographie, MRT-Darstellung, ggf. Kapsel- oder Ballonendoskopie) erfolgen. Typische endoskopische Befunde sind aphthöse Läsionen, längliche fissurale, zum Teil schneckenspurartig konfluierende Ulzera, seltener ein Pflastersteinrelief und entz undliche Stenosen. Die Befunde sind typischerweise diskontinuierlich verteilt (Abb. 1, 2 und Video 1). Stufenbiopsien ergeben charakteristischerweise den Befund epitheloidzelliger Granulome, der jedoch bei weniger als der Hälfte der Patienten zu f uhren ist, und ein Nebeneinander von entz undeten und Seite 4 von 9
Video 1 Zunächst unauffälliges Kolonsegment mit dann deutlicher Rötung und Schwellung der Schleimhaut, Verlust der Gefäßzeichnung und fissuralen, fibrinbelegten Ulzerationen. Weiter distal (bei 00:27 Sekunden) zeigen sich auch typische Aphthen neben normaler Schleimhaut Video 2 Entz undliche Stenosierung des terminalen Ileum erkennbar an einer langstreckigen Wandverdickung mit vorgeschaltet dilatatierten D unndarmabschnitt und Pendelperistaltik in dem erweiterten Segment unauffälligen Schleimhautarealen. Es findet sich eine diskontinuierliche Störung der Kryptenarchitektur in Kombination mit einer diskontinuierlichen entz undlichen Infiltration der Mukosa durch Entz undungszellen. Zur D unndarmdiagnostik bietet sich neben dem transabdominellen Ultraschall bevorzugt die MR-Untersuchung nach Sellink an. Beide Verfahren sind nicht mit einer Strahlenbelastung f ur die meist jungen Patienten verbunden. Die Sonographie und die MRT zeigen nicht nur die Lokalisation und die Ausdehnung des Morbus Crohn, sondern liefern zusätzliche Informationen uber Wandverdickungen und entz undliche Reaktionen des umgebenden Gewebes und können Konglomerattumoren, Fisteln und Abszesse darstellen (Video 2). Die Computertomographie (CT) liefert ähnliche Informationen, ist jedoch mit einer Strahlenbelastung verbunden und daher in der Regel dem Notfall vorbehalten. Klassische Röntgenverfahren wie die D unndarmdoppelkontrastuntersuchung nach Sellink sind obsolet. Bei gesicherter Erkrankung wird die Wahl diagnostischer Verfahren durch die Verdachtsdiagnose und die Seite 5 von 9
Tab. 4 Differenzialdiagnostik des Morbus Crohn - Colitis ulcerosa - Infektiöse Colitis (Campylobacter, Shigellen, Amöben, Salmonellen, Yersinien, Escherichia coli, Darmtuberkulose, Cytomegalievirus, HIV-Enteritis) - Ischämische Enteritis, Vaskulitiden mit intestinaler Beteiligung - Strahlenenteritis - Diversionsenteritis (Entz undungen in ausgeschalteten Darmabschnitten) - Mikroskopische Colitis (lymphozytäre oder kollagene Colitis) - Medikamententoxische Colitis (NSAR-Enteritis) - Appendizitis, Divertikulitis - Kolonkarzinom, Kolonadenome, Karzinoid, Lymphome - Reizdarmsyndrom - Bakterielle Fehlbesiedlung - Gallensäureverlustsyndrom möglichen Konsequenzen (z. B. Verdacht auf narbige D unndarmstenose! Sonographie/MRT! Strikturoplastik oder Ballondilatation, s. unten) bestimmt. Die Labordiagnostik konzentriert sich auf Entz undungsparameter (CRP, BSG, Thrombozyten) und die Erfassung möglicher Mangelzustände (Blutbild, Ferritin, Vitamin B12, Albumin). Mikrobiologische Tests zum Ausschluss infektiöser Durchfallerreger inklusive Clostridium difficile werden empfohlen. Die quantitative Bestimmung fäkaler Entz undungsmarker (z. B. Calprotectin) kann in der Abgrenzung zu nicht entz undlichen, funktionellen Ursachen gastrointestinaler Beschwerden hilfreich sein. 6 Differenzialdiagnostik Die differenzialdiagnostischen Überlegungen sind breit anzulegen und auf infektiöse, neoplastische, aber auch funktionelle Erkrankungen auszudehnen. Weiterhin sind nicht gastroenterologische Erkrankungen, z. B. gynäkologische Erkrankungen (Adnexitis, Endometriose) und endokrine Erkrankungen (Diabetes [autonome Neuropathie], Hypoparathyreoidismus, Morbus Addison oder seltene hormonsezernierende Tumoren [neuroendokrine gastrointestinale Tumoren, z. B. Karzinoide]) zu bedenken (Tab. 4). 7 Therapie 7.1 Medikamentöse Therapie Zurzeit kann durch keinen therapeutischen Ansatz die Erkrankung geheilt werden. Die medikamentöse Therapie ist in der Behandlung von Patienten mit Morbus Crohn zentrales Element und wird hauptsächlich zur Induktion einer Remission bei akuten Erkrankungssch uben eingesetzt. Entsprechend der Krankheitsaktivität, dem Befallsmuster und möglichen Komplikationen (strikturierend vs. penetrierend) bzw. extraintestinalen Manifestationen werden in einem abgestuften Schema aufeinander aufbauend folgende Medikamente eingesetzt: Mesalazin (3 4 g/tag), Budesonid (9 mg/tag) Systemisch wirksame Glukokortikoide (beginnend mit 1 mg/kg Körpergewicht) Azathioprin/6-Mercaptopurin (2,5 bzw. 1,0 mg/kg Körpergewicht), Methotrexat (25 mg/1 ml/woche s. c.) Biologika wie Anti-TNF-Antikörper (z. B. Infliximab, Adalimumab) oder Anti-Adhäsionsmolek ul- Antikörper (Vedolizumab) Seite 6 von 9
Wichtig ist, den Therapieerfolg kurzfristig zu evaluieren und ggf. die Therapie rasch zu eskalieren ( accelerated step-up -Konzept). Bei Patienten mit hoher und höchster Krankheitsaktivität kann auch auf das aufeinander aufbauende Konzept verzichtet werden und gleich eine Therapie mit den wahrscheinlich wirkungsstärksten Therapeutika begonnen werden ( top down -Konzept). Die therapeutischen Effekte sind mit Nebenwirkungen (z. B. immunsuppressionsbedingte Infektanfälligkeit, gesteigerte Malignomrate, etc.) abzuwägen (Stallmach et al. 2010). Therapieziel ist in jedem Fall eine steroidfreie komplette Remission des Morbus Crohn, eine gute Lebensqualität mit sozialer Integration und Berufsfähigkeit sowie die Vermeidung von Komplikationen und Folgeschäden. Ergänzende Therapieformen sind die Ernährungstherapie, der Ausgleich von Mangelzuständen (z. B. Eisenmangelanämie) und bei unzureichender Krankheitsverarbeitung eine psychosomatische Mitbehandlung. Eine generelle Rezidivprophylaxe ist bei Patienten mit Morbus Crohn im Gegensatz zur Colitis ulcerosa (Kap. Colitis ulcerosa) nicht etabliert. Bei Patienten mit häufigen Sch uben kann durch eine langfristige immunsuppressive Therapie mit Azathioprin/6-Mercaptopurin/Methotrexat oder Anti-TNF- Antikörpern eine Reduktion der langfristigen Krankheitslast erreicht werden. Eine Besonderheit stellt die postoperative Situation (z. B. nach Ilezökalresektion) dar. Hier kann durch eine Hochdosis- Mesalazintherapie (>4 g/tag) eine geringe Reduktion des Rezidivsrisikos erreicht werden ( number needed to treat [NNT] 1:10). Generell sollten Patienten mit Morbus Crohn aber einen eventuell bestehenden Nikotinabusus beenden. 7.2 Chirurgische Therapie Durch Resektion betroffener Darmabschnitte kann der Morbus Crohn ebenso wie durch eine medikamentöse Behandlung nicht geheilt werden. Eine Operation ist daher in der Regel erst bei Komplikationen (Stenosen, Strikturen, Abszesse) des Morbus Crohn indiziert. Allerdings ist auch bei Patienten mit isoliertem symptomatischen Ileozökalbefall die Operation als Alternative zur konservativen Therapie möglich. Gelegentlich f uhrt auch ein Nichtansprechen auf die medikamentöse Behandlung (Therapierefraktärität) zur Operation. 7.3 Endoskopische Therapie Isolierte und kurzstreckige insbesondere narbige Stenosen können auch endoskopisch durch eine Ballondilatation als Alternative zu einer erneuten Resektion behandelt werden. Dieses Verfahren bietet sich insbesondere bei Stenosen der Anastomose nach stattgehabten resezierenden Operationen (z. B. Zustand nach Ileozökalresektion) an. Der langfristige Erfolg (Beschwerdefreiheit) ist jedoch nicht so häufig wie im Fall einer erneuten Resektion oder Strikturoplastik. Vorteile sind Wiederholbarkeit, kurze Krankenhausaufenthaltsdauer und niedrige Komplikationsrate (Video 3). 8 Verlauf und Prognose Die Hälfte der Patienten weist im Verlauf von zehn Jahren eine abnehmende Krankheitsaktivität auf; ca. ein Drittel leidet unter rezidivierenden Sch uben, ca. ein F unftel weist eine chronische Krankheitsaktivität auf. Initial dominieren inflammatorische Zustände, im weiteren Verlauf treten als Komplikationen Fisteln und Abszesse (penetrierender Verlaufstyp) oder Stenosen (strikturierender Verlaufstyp) gehäuft auf. Chirurgische Interventionen sind bei ca. 70 % der Patienten im Krankheitsverlauf notwendig. Möglicherweise wird durch den zunehmenden Einsatz von Immunsuppressiva die Häufigkeit chirurgischer Eingriffe reduziert (Rungoe et al. 2013). Eine verzögerte Diagnosestellung geht mit einem komplizierten Verlauf und einer schlechteren Prognose einher (Schoepfer et al. 2013), sodass eine hohe Seite 7 von 9
Video 3 Ballondilation einer Anastomosenstenose mit geringen entz undlichen Veränderungen. Nach Vorlage eines Jagwire- Drahtes uber die nicht passierbare Stenose wird uber den Draht und durch den Arbeitskanal des Endoskops ein Ballon vorgeschoben und unter Sicht in der Anastomose inflatiert. Im Blick durch den Ballon zeigt sich weißlich das Narbengewebe, anschließend ist die Stenose passierbar Aufmerksamkeit und insgesamt rasche Abklärung gastrointestinaler Symptome bzw. inflammatorischer Krankheitsbilder sinnvoll ist. Die Montreal-Klassifikation (Tab. 1) wird auch zur Abschätzung des Verlaufes verwandt. So hätte z. B. ein 45-jähriger Patient mit der Erstmanifestation eines Morbus Crohn im Colon ascendens und Sigma ohne Komplikationen (keine strikturierenden oder penetrierenden Komplikationen) eine A3L2B1- Erkrankung mit relativ g unstiger Prognose. Eine junge 23-jährige Patienten mit Befall im Jejunum und Ileokolitis und perianalen Fisteln (A2L4 + B3p) im Gegensatz dazu eine ung unstige Prognose. Kritisch angemerkt sei, dass der individuelle prädiktive Wert dieser Klassifikation in der täglichen Praxis nicht sehr gut ist, sodass dringender Bedarf f ur eine verbesserte Prädiktion besteht. Literatur Cabre E, Domenech E (2012) Impact of environmental and dietary factors on the course of inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 18:3814 3822 Gasche C, Scholmerich J, Brynskov J et al (2000) A simple classification of Crohn s disease: report of the Working Party for the World Congresses of Gastroenterology, Vienna 1998. Inflamm Bowel Dis 6:8 15 Jostins L, Ripke S, Weersma RK et al (2012) Host-microbe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease. Nature 491:119 124 Ott C, Obermeier F, Thieler S et al (2008) The incidence of inflammatory bowel disease in a rural region of Southern Germany: a prospective population-based study. Eur J Gastroenterol Hepatol 20:917 923 Rungoe C, Langholz E, Andersson M et al (2013) Changes in medical treatment and surgery rates in inflammatory bowel disease: a nationwide cohort study 1979 2011. Gut. doi:10.1136/gutjnl-2013-305607 Seite 8 von 9
Schoepfer AM, Dehlavi MA, Fournier N et al (2013) Diagnostic delay in Crohn s disease is associated with a complicated disease course and increased operation rate. Am J Gastroenterol 108:1744 1753 Silverberg MS, Satsangi J, Ahmad T et al (2005) Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology. Can J Gastroenterol 19(Suppl A):5A 36A Stallmach A, Hagel S, Bruns T (2010) Adverse effects of biologics used for treating IBD. Best Pract Res Clin Gastroenterol 24:167 182 Uhlig HH (2013) Monogenic diseases associated with intestinal inflammation: implications for the understanding of inflammatory bowel disease. Gut 62:1795 1805 Internetadressen http://www.dccv.de/ (Patienteninformationen [Selbsthilfe], Deutsche Morbus Crohn/Colitis ulcerosa Vereinigung DCCV e. V.) http://www.kompetenznetz-ced.de/ (Arzt- und Patienteninformationen, Kompetenznetz Darmerkrankungen) Seite 9 von 9