Chemotherapie beim metastasierten Kolonkarzinom: Was sollte der Hausarzt wissen? Was kann er tun?

Chemotherapie beim metastasierten Kolonkarzinom: Was sollte der Hausarzt wissen? Was kann er tun? Minisymposium Dickdarmkrebs 26. März 2009 Sabina Schacher Medizinische Onkologie KSW

Zytostatika, wichtigste Nebenwirkungen Wirkung der Chemotherapie Kosten moderner Therapien Zusammenfassung

Chemotherapeutische Möglichkeiten Fluoropyrimidine Ergänzung zu 5-FU Antikörper Fluorouracil (5-FU), in Kombination mit Folinsäure (Leucovorin, LV) Capecitabine (Xeloda ) Irinotecan (Campto ) Oxaliplatin (Eloxatin ) Bevacizumab (Avastin ) Cetuximab (Erbitux ) Panitumumab (Vectibix )

Chemotherapeutische Möglichkeiten +/- Bevacizumab 5FU/LV FOLFOX XELOX Xeloda XELIRI FOLFIRI +/- Panitumumab +/- Cetuximab

Fluorouracil (5-FU) Mukositis, Diarrhée, Hämatotoxizität Grad 3/4 Toxizität 16% DPD (Dihydropyrimidin Dehydrogenase) spielt eine Schlüsselrolle aufgrund unterschiedlicher Mutationen partieller oder vollständiger Mangel, homozygot 1:10 000

Capecitabine (Xeloda ) Hand-Fuss-Syndrom (palmo-plantare Erythrodysästhesie) Pathogenese unklar Inzidenz 60%, Grad 3/4 15-20%

Capecitabine (Xeloda ) Hand-Fuss-Syndrom, Therapie Prophylaktisch fettende Salben Vitamin B6? Xeloda pausieren, ggf später Dosis reduzieren

Irinotecan (Campto ) Diarrhoe Akute Diarrhoe im Rahmen eines cholinergen Syndroms prophylaktisch Atropin sc Spätdiarrhoe nach ca. 48h Inzidenz - 60%, Grad 3/4 14%(FOLFIRI) 45%(XELIRI) Patienteninstruktion ausreichend Loperamid Antibiose bei protrahierten Durchfällen im Verlauf Dosisreduktion

Oxaliplatin (Eloxatin ) Neurotoxizität Akute (Kälte assoziierte) Dysästhesien u/o Muskelkontraktionen, reversibel nach Stunden bis wenigen Tagen - Pathogenese: Änderung der Membranspannung (Na-Kanal) durch Chelatbildung von Ca-/Mg-Oxalaten - Inzidenz: ca. 66%, Grad 3/4 2-3% - Therapie: prophylaktische Gabe von Ca/Mg? prophylaktische Gabe von Na-Kanal-Blockern? (Gabapentin, Pregabalin, Venlafaxin)

Oxaliplatin (Eloxatin ) Neurotoxizität Kumulative periphere Polyneuropathie - Pathogenese: axonale Schädigung -Inzidenz - Therapie: prophylaktische Gabe von Ca/Mg? Na-Kanal-Blocker? (Gabapentin, Pregabalin, Venlafaxin) André T, NEJM 2004; 350:2343

Bevacizumab (Avastin ) Antikörper gegen VEGF (vascular endothelial growth factor) hemmt Angiogenese vermindert Gefässpermeabilität erhöht Tumorperfusion? VEGF Tumour vasculature, untreated Normalized Vasculature with VEGF Inhibition Regrowth after withdrawal of VEGF inhibition Tu VEGF-R Mancuso MR et al, J Clin Invest 2006; 116: 2610

Bevacizumab (Avastin ) Arterielle Hypertonie bis 30%, Grad 3/4 3-8% Thromboembolische Ereignisse bis 19%, arteriell 2% Proteinurie 25%, Grad 3/4 <1% Blutung Grad 3/4 1-5% Wundheilungsstörungen <1% Perforationen bis 1.5%

Cetuximab (Erbitux ) Panitumumab (Vectibix ) Antikörper gegen EGF- Rezeptor (epithelial growth factor receptor) Ciardiello F, NEJM 08; 358:1160-74

Cetuximab (Erbitux ) Panitumumab (Vectibix ) EGF-Rezeptoren am Tumor und in der Haut vorhanden Hauttoxizität Pathogenese: verminderter Zellumsatz setzt Zytokine frei, Einwandern von Leukozyten, deren Enzyme zu Apoptose, Gefässdilatation und Verdünnung der Haut führt Korrelation zwischen Hauttoxizität und Wirkung am Tumor

EGFR-blockierende Substanzen Follikulitis: Sterile Pustulose, zentrofacial betont, am Sternum und Mittlerem Rücken (seborrhoische Areale!). z. T. folliculär gebunden. Keine Komedonen, orangenen Teint- seborrhoische Schuppung St.Gallen Neutrophilenansammlung Kantonsspital

3 Phasen durch EGFR-Hemmer Akute EGFR-Folliculitis Pruritus Xerotische EGFR-Dermatitis Fissuren Hypergranulierende EGFR-Paronychie 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Wochen Phase I pustulös/erosiv Phase II ekzematös Phase III hyperreaktiv Häufigkeit: St.Gallen Alle Grade bei 80% Grad 3: ca. 3% bei TKI`s 5-18% bei mab ca. 35% ca. 10 % Kantonsspital

Tab. 2. Dermatologische Therapieempfehlungen der unerwünschten Hautnebenwirkungen von EGFR-Inhibitoren Akute EGFR- Follikulitis Xerotische EGFR- Dermatitis Hypergranulierend e EGFR-Paronychie Lokale antiinflammatorische Therapie Systemische Therapie[2] Basistherapie und präventive Massnahmen Bei den ersten Symptomen z. B.Sicorten plus crème; Fucicort crème 1x/Tag[1] Doxycyclin 100 200 mg/tag, je nach Verlauf 50-100 mg/d Vermeidung von irritierenden Faktoren wie Peelings, Benzoylperoxid, topische Retinoide Bei Bedarf zusätzlich zur Basistherapie : z. B. Sicorten «plus»crème; Fucicort crème 1x/Tag 1 Tägliche Hautpflege: z. B. Excipial U Lipolotio, Carbamid Crème oder Lotion, Remederm Crème oder Lotion etc. Dosierung: mindestens 10ml bzw. gr/tag Bei ersten Symptomen: z. B. Dermovate Salbe, Diprolen Salbe 1x/Tag, Bei floriderentzündung: Antiseptische Fussbäder Silbernitratumschläge 0.5%, Ichthyolan Salbe 20-50% Geeignetes Schuhwerk. Tägliche Haut und Nagelpflege Hand und Fusscremes z. B. Carbamid C; bei Schwielen: Kerasal S D Sonnenexposition vermeiden, [1] Nach maximal 10 Tagen ausschleichen: zunächst 3x/Woche während 2 Wochen, dann Kantonsspital 2x/Woche während 2 Wochen St.Gallen

Was bewirkt eine Intensivierung der Chemotherapie? Meyerhardt J, NEJM 2005; 352:476

Bevacizumab (Avastin ) HR 0.54 p<0.001 HR 0.66 p<0.001 Offene Fragen: Wie lange soll Bevacizumab verabreicht werden? Negativer Effekt von Bevacizumab auf Tumoraggressivität? Hurwitz H. NEJM 2004;350:2335-42

Cetuximab (Erbitux ) HR 0.71 p>0.001 4.6 6.1 HR 0.77 p= 0.005 15% 3% Jonker D. NEJM 2007; 357:2040-48 4.8 9.5 HR 0.55 p<0.0001 Karapetis C. NEJM2008; 359:1757.65

Kosten Absolute Medikamentenkosten für eine 8 wöchige Therapie (170cm, 70kg) Schrag D, NEJM 2004; 351:317-19

Wahl der Immuno-/ Chemotherapien beim metastasierten Colonkarzinom Studien 1. Linie FOLFIRI/XELIRI Erhaltungstherapie FOLFOX/XELOX mit Bevcizumab +/- Bevacizumab 2. Linie FOLFOX/XELOX Bevacizumab FOLFIRI/XELIRI beibehalten 3. Linie Cetuximab +/- Irinotecan Panitumumab