1 2 Arzneimittel-Dosierung bei Walter E. Haefeli, MD Abteilung Klinische Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie Universität Heidelberg walter.emil.haefeli@med.uni-heidelberg.de 3 Arzneimittel-Exposition: Clearance 4 Rivaroxaban-Ausscheidung Clearance-Konzept Clearances sind additiv Niere Csteady-state (Exposition) = Bioverfügbarkeit Dosierungsintervall F * Dosis * Clearance Darm 84% 15% aller Arzneimittel Leber? Br J Clin Pharmacol 213;76:455 5 Rivaroxaban-Ausscheidung Clearance-Konzept Clearances sind additiv 6 Steady-state bei unterschiedlicher Clearance Relevanz von Clearance-Änderungen abhängig von therapeutischer Breite Toxizität Clearance = + + +? 2% Leber Niere Darm? X X X X % = 46% 36% 7% 11% 125% Efficacy % 8% Exposition bei Ausfall des entsprechenden Clearance-Mechanismus Wirkungslosigkeit % Exposition = (Csteady-state) 192% (Child-Pugh B 16%) 156% 18% 112% (mittelschw. NI 13%) Bioäquivalenzbereich (meist bedeutungslos) bei großer therapeut. Breite problemlos oft kritisch 1
7 8 Konzentrationsanstiege um % bzw. Halbierung der Exposition sind häufig klinisch relevant 9 Q -Konzept Anteil der Niere an der Gesamtausscheidung 1 75% wird renal eliminiert www.dosing.de F (Bioverfügbarkeit) Q (extrarenal eliminierte Dosisfraktion) 1-Q (renal eliminierte Dosisfraktion, unter Berücksichtigung von F) Q <.5: bei anpassen 11 chronische Extrarenale Clearancebeeinflussung durch : Grenzen des Q -Konzeptes 12 OATP1B-Aktivität OATP1B-Aktivität bei terminaler Fexofenadinkinetik bei Hämodialyse-Patienten terminale Untergang von Nephronen Abnahme der renalen Clearancemechanismen : Cytochrom P45 Isoenzyme EW: Einweiß Änderung der EW-Bindung Wirkungsänderung von high extraction-ratio drugs Inflammation (Zytokin-Freisetzung) Verminderte Expression von Reduktion der -Aktivität Akkumulation von Urämietoxinen Hemmung von (? und) Transportern Reduktion der -Aktivität Eur J Clin Pharmacol 2 9;65:757, Clin Pharmacokinet 214;53:521 Abnahme der hepatischen Clearancemechanismen Fexofenadin- Plasmakonzentration (ng/ml) Zeit nach Gabe (Std) normale Nierenfunktion + 184% J Am Soc Nephrol 29;2:2269 2
13 Urämie und Stoffwechsel 14 Q -Konzept Blutbahn OATP1B1 OATP1B1 OATP1B1 F (Bioverfügbarkeit) Urämietoxine Urämietoxine F (Bioverfügbarkeit) Leberzelle BCRP Pgp BCRP Pgp BCRP Pgp Galle, Darm Q (extrarenale Dosisfraktion) 1-Q (renale Dosisfraktion) Q (extrarenale Dosisfraktion) 1-Q (renale Dosisfraktion) Limitation des Q -Konzeptes (Unterschätzung der Clearance-Einschränkung, wenn allein GFR-Reduktion berücksichtigt wird.) 15 16 Konzentrationsanstiege um % bzw. Halbierung der Exposition sind häufig klinisch relevant. Alle renal eliminierten Arzneistoffe akkumulieren bei. Auch nicht renal eliminierte Arzneistoffe können akkumulieren und müssen ggf. angepasst werden (z.b. durch Änderung der extrarenalen Transporter-Clearance). 17 Cockcroft-Gault Schätz-Formeln auf Kreatininbasis 18 Einheiten von Schätzformeln C-G falsch negativ keine Cockcroft-Gault ml/min renale Gesamt-Clearance MDRD ml/min/1,73m 2 MDRD ml/min/1,73m 2 (IDMS-validierte Kreatininmethode) CKD-EPI ml/min/1,73m 2 (Goldstandard) C-G falsch positiv Ann Intern Med 1999;13:461 BIS1 ml/min/1,73m 2 IDMS: Isotopen-Dilutions-Massenspektrometrie 3
19 Frauen MDRD ohne Berücksichtigung der Körperoberfläche Was zählt ist die absolute Clearance, d.h. die MDRD-Werte müssen auf tatsächliche KOF umgerechnet werden. Männer 2 1. Situation (15 % aller Arzneimittel) Dosis und Nierenfunktion (vorwiegend) renal eliminierte Stoffe Toxizität (Koma, weitere Verschlechterung der Nierenfkt.) 1,73m 2 (z.b. Aciclovir) Unterdosierung KOF: Körperoberfläche Am J Kidn Dis 29;54:983 15% aller verabreichten Arzneimittel akkumulieren bei eingeschränkter Nierenfunktion (und benötigen eine Dosisreduktion) 21 Individuelle Eliminationsfraktion Q 22 Dosisanpassung Akkumulation bei niedrigem Q Q von Aciclovir:.25 Plasmakonzentration Q = Q + (1-Q ) * extrarenal renal Kreatinin-Schätzclearance normale Clearance 5 33 =.25 + (.75 * ) =.5 = Faktor, um den Dosis reduziert werden muss, um Exposition konstant zu halten Zeit Q: extrarenal eliminierte, bioverfügbare Dosisfraktion 23 Dosisanpassung 24 www.dosing.de Dosierungsregel 1 Dosierungsregel 2 Dosis = Dosis normal * Q Dosis = Dosis normal = normal = normal / Q Chinolone, Aminoglykoside! 5 5 4
25 26 Konzentrationsanstiege um % bzw. Halbierung der Exposition sind häufig klinisch relevant. Alle renal eliminierten Arzneistoffe akkumulieren bei. Auch nicht renal eliminierte Arzneistoffe können akkumulieren und müssen ggf. angepasst werden (z.b. durch Änderung der extrarenalen Transporter-Clearance). Cockcroft-Gault und MDRD sind die bisher am besten geeigneten Formeln für die Dosisindividualisierung. MDRD, CKD-EPI und BIS brauchen Anpassung an Körperoberfläche. 27 2. Situation (selten, aber wichtig) Dosis und Nierenfunktion Niere = Wirkort 28 3. Situation (selten, aber wichtig) Dosis und Nierenfunktion Nephrotoxische Substanzen andere Toxizität (bei kontraindiziert wegen erheblicher systemischer Risiken) (z.b. Furosemid) (z.b. Gd-haltige KM Metformin, NSAR) Erhöhter Dosisbedarf bei (bei Arzneimitteln mit Wirkort Niere wie z.b. Diuretika, ev. auch ACE-Hemmer) (z.b. Röntgen-Kontrastmittel) Nephrotoxizität (bei schwer eingeschränkter Nierenfunktion zu vermeiden, da kritische Verschlechterung der Funktion dadurch möglich wird) Risikofaktoren vorbestehende NI, D.m., Hypovolämie, hyperosmolares Kontrastmittel (KM), hohe KM-Menge Kontraindikation bei Internist 7;48:1376 29 Ausnahmen vom Q -Konzept: Pethidin 3 Pethidin (Q,9) (= Meperidin) Normeperidin proepileptogen, neurotoxisch Ann Intern Med 1977;86:738 - Ann Neurol 1983;13:18 Konzentrationsanstiege um % bzw. Halbierung der Exposition sind häufig klinisch relevant. Alle renal eliminierten Arzneistoffe akkumulieren bei. Auch nicht renal eliminierte Arzneistoffe können akkumulieren und müssen ggf. angepasst werden (z.b. durch Änderung der extrarenalen Transporter-Clearance). Cockcroft-Gault und MDRD sind die bisher am besten geeigneten Formeln für die Dosisindividualisierung. MDRD und CKD-EPI brauchen Anpassung an Körperoberfläche. Schleifendiuretika und wahrscheinlich auch ACE-Hemmer benötigen höhere Dosen als das Q -Konzept erwarten ließe. Toxische Metaboliten von Substanzen mit hohem Q können den Einsatz dieser Substanzen ausschließen. 5
31 32 Qualität der Therapie bei exzessive Dosen vor nach der Intervention Patienten ohne adäquate Dosisanpassung (%) 8 6 4 2 elektronische Entscheidungsunterstützung 46% 33% 67% allgemeine innere Medizin 5% Reduktion der Liegedauer Academic Detailing 19% 14% Reduktion der Arzneimittelkosten plus elektronische Entscheidungsunterstützung 48% Intensivstation 24% J Gen Intern Med 21;16:369, JAMA 21;286:2839, Eur J Clin Pharmacol 29;65:823 33 34 Rivaroxaban-Ausscheidung Niere Clearance-Konzept Clearances sind additiv oder P-gp-Inhibition Verapamil, Diltiazem, CsA Azole, PIs, Amiodaron, Dronedaron Clarithromycin 3A-Inhibition Leber? Darm Br J Clin Pharmacol 213;76:455 35 3A-Inhibitor (z.b. ) 18% 82% Expositionsänderung: 1.21-fach = +21% 3A-Inhibitor + Modulierung der Elimination von Rivaroxaban 54% 46% / P-glycoprotein-Inhibitor 64% 36% Expositionsänderung: 1.56-fach = +56% Expositionsänderung: 2.17-fach = +117% Br J Clin Pharmacol 213;76:455, J Clin Pharmacol 214;54:147 Änderung der AUC Einfluss von Nierenfunktion, P-gp- und 3A-Inhibitoren auf AUC 36 Apixaban Rivaroxaban Dabigatran 53% 25% 2 15 5-5 -% Ketoconazol Naproxen Diltiazem Rifampicin Ritonavir Clarithromycin leichte NI + mittelschw. NI + leichte NI mittelschwere NI Rifampicin Dronedaron Chinidin Verapamil SR Verapamil unretardiert Amiodaron Digoxin Rifampicin mittelschwere NI (3-5 ml/min) schwere NI (15-3 ml/min) Thromb Haemost 12;17:925, Br J Clin Pharmacol 13;76:455, J Clin Pharmacol 14;54:147, J Clin Pharmacol 12;52:1373 Clin Pharmacokinet 1;49:259 6
37 Clearance = + + +? therapeutische Breite? Q Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! www.dosing.de 7