Angeborene Stoffwechselstörungen Neugeborenenscreening Daniela Karall, MD, IBCLC Medizinische Universität Innsbruck, Klinik für Pädiatrie IV, (Neonatologie, Neuropädiatrie, angeborene Stoffwechselstörungen) daniela.karall@i-med.ac.at
Die Gesamthäufigkeit rezessiver Erkrankungen beträgt etwa 1: 250. (J. Murken, 1996) Kumulativ gesehen ist ca. jedes 500. Neugeborene von einer angeborenen Stoffwechselerkrankung betroffen. (G. Hoffmann, 1997)
Stoffwechselpatienten 1985-2000 Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde Innsbruck Patientenanzahl Neonatale Manifestation Aminoazidopathien, Organoazidurien 49 29 (15 vom Screening) Harnstoffzyklusdefekte 6 4 Galaktosestoffwechselstö. 26 26 (26 vom Screening) Hereditäre Fruktoseintoleranz 3 - Glykogenosen 15 3 Lysosomale Speichererkr. 25 3 Mitochondriopathien 52 22 Fettsäurenoxidationsdefekte 5 3 Peroxisomale Erkrankungen 6 3 gesamt 187 93 (41 vom Screening)
Normal: A B C Stoffwechseldefekt: A B B B B B B B B B C
Klinische Bilder Speicherung Neurodegeneration Intoxikation Energiedefizienz
Sperl W, Wien Klin Wochenschr 1992; 16:497-502
Sperl W, Wien Klin Wochenschr 1992; 16:497-502
Flier, New Engl J Med, 1995
Propionazidämie Methylmalonazidämie
Glutarazidurie Typ I
Symptomfreies Intervall Atmungskettendefekte Laktat Harnstoffzyklusstörungen Ammoniak Amino-Organoazidopathien metabolische Azidose Schwelle für neurologische Deterioration 1 2 3 4 5 6 7 2 3 4 5 Lebenstage Alter Wochen nach Sperl W, Wien Klin Wochenschr 1992; 16:497-502
Neugeborenenscreening Krankheit ausreichend häufig behandelbar (Ausnahme CF) Untersuchung flächendeckend Test einfach Test kostengünstig
Familienanamnese: VLCAD Keine Konsanguinität SIDS im Alter von 3 Monaten
VLCAD
Neugeborenenscreening - Historischer Rückblick Asbjörn Fölling (1888-1973) - Erstbeschreibung PKU (1934) Horst Bickel (1918-2000) - Therapie der PKU (1953/54) Robert Guthrie (1916-1996) - Screening der PKU (1963)
Neugeborenenscreening Historischer Rückblick in Österreich 1963 R. Guthrie 1966 O. Thalhammer 1978 TSH-RIA 1989 DELFIA 6-8 Erkrankungen 2002 Tandemmassenspektrometrie >20 Erkrankungen
Kriterien für ein sinnvolles Screening Die zu erfassende Krankheit muss unbehandelt schwere Folgen haben, darf in der Neugeborenen-Periode keine klinischen Symptome zeigen, muss therapierbar sein, darf nicht zu selten sein (~ 1 : 10.000).
Kriterien für ein sinnvolles Screening Das Testverfahren muss sensitiv, spezifisch, einfach, sicher und kostengünstig sein. (Österreich: ca. 78.000 Geburten pro Jahr)
Fragen an ein sinnvolles Neugeborenen- Screening (UK-National Screening Committee) Do we understand the natural history of the disease? Is there an effective treatment? Is there a good screening test? Is the programme acceptable for the population?
A - Untersuchte Erkrankungen (n = 32) Endokrinopathien (2): Hypothyreose, Adrenogenitales Syndrom (AGS) Stoffwechselstörungen (29): Phenylketonurie, Galaktosämie, Biotinidase-Mangel Fettsäure-Oxidationsstö. (10), Aminoazidopathien (7), Organoazidurien (9) Sonstige (1): Cystische Fibrose Neugeborenen Screening Österreich Newsletter, 2008
Inzidenz der gescrennten Störungen (Stand Oktober 2007) PKU: 1:10.962 (3.047.420) HPA: 1:33.488 Galaktosämie gesamt: 1:11.753 (3.490.724) Biotinidase-Mangel: 1:50.352 (1.863.010) Hypothyreose: 1: 3.680 (2.554.209) CF: 1: 3.493 ( 796.340) AGS: 1:11.830 ( 520.512) Neugeborenen Screening Österreich Newsletter, 2008
Diagnosen April 2002 Dez 2007 (443.438 getestete NG, Tandem MS) PKU/HPA: 33 (20) MSUD: 1 MCAD-Mangel: 13 LCHAD-Mangel: 8 VLCAD-Mangel: 4 3-MCC-Mangel: 12 PA/MMA: 3/4 GA I: 4 HMG: 2 Summe: 84 Neugeborenen Screening Österreich Newsletter, 2008
Zeitpunkt Blutabnahme (BA) am 3. LT (vollendete 48 Lebensstunden), auch bei FG bei Entlassung vor 3. LT vorher + Zweitscreening (MKP) bei Verlegung/Transfusion vorher bei FG Zweitscreening nach 2 Wochen bei Zweifel der Durchführung Wiederholung (Cave: andere Länder andere Sitten)
Was passiert bei positivem NGS-Befund? Information eines Zentrums durch das Screening-Labor Vorstellung in einem (Stoffwechsel)-Zentrum Klinische Untersuchung und erneute Blutabnahmen (Abklärung) Therapie
Stand: Oktober 2008 Benötigte Stanzen (je 3 mm = 3,2 ul Blut): 1 für Biotinidase 1 für Galaktosämie 1 für Tandemmassenspektrometrie (FAOD, OA) 1 für TSH (Schilddrüse) 1 für Cystische Fibrose 1 für 17-OH-Progesteron (AGS)
Tandemmassenspektrometrie
Acylcarnitinprofil VLCAD LCHAD
Bei Auftreten von Symptomen auch bei negativem Screening unabhängig vom Alter unbedingt Wiederholung des Screenings!
Procedere in der akuten metabolischen Krise Diagnose Therapie selektives Screening initial unspezifisch erste Diagnose gezielt
Stufentherapie Wohlbefinden normale Diät unklare Situation drohende Entgleisung Notfallplan manifeste Entgleisung oder enterale Therapie nicht möglich ad Klinik parenterale Therapie
Ammoniak Laktat ph Glukose Ketonkörper
Hyperammonämie Diagnostik Verdachtsdiagnose steht Speziallabor informieren, daß Notfall vorliegt, daß Notfallproben kommen Notfalltherapie Katabolismus stoppen, exogene Proteinzufuhr stoppen, L-Arginin und L-Carnitin i.v. Na-Benzoat i.v. Entscheidung über Prognose Diagnosestellung spezifische Therapie
To treat or not to treat? - Koma > 3d - Hinweise für erhöhten intrakraniellen Druck - Maximales NH 3 > 500 µmol /L - Initiales NH 3 > 300 µmol/l (auch Dauer entscheidend!) Picca ST et al, Pediatr Nephrol 16: 862, 2001
Therapie: 1. Eiweißzufuhr stoppen 2. Glukose 8 mg/kg/min 3. L-Arginin HCl 2 mmol/kg/30 min, dann 2 mmol/kg/d L-Carnitin 50 mg/kg/30 min, dann 300 mg/kg/d 4. Transfer des Patienten inklusive Proben an ein Zentrum
Ziele der Therapie der akuten Krise auslösendes Agens entfernen Anabolismus forcieren supportive Maßnahmen
Auslösendes Agens entfernen Proteinkarenz für maximal 12-24 Std. forcierte Diurese (150-180 ml/kgkg/d) Detoxifikation der akkumulierten Metabolite
Anabolismus forcieren Proteinkarenz für maximal 12-24 Std., dann unbedingt Proteingabe beginnen Energiequotient (100-120 kcal/kg KG/d)
Aufbau der Eiweißzufuhr
Supportive Maßnahmen z.b. Insulin L-Carnitin Vitamine Spurenelemente Antibiotika Intensivmedizinisches Monitoring!
Therapie Stillen / Ernährung bei Kindern mit angeborenen Stoffwechselstörungen
Metabolisch kranke Kinder Altersentsprechende Ernährung ist Teil der Therapie!
WHO - Empfehlung Strategy for infant feeding and child nutrition Erste Wahl: Zweite Wahl: Dritte Wahl: Vierte Wahl: Stillen Muttermilch gefüttert Frauenmilch Formulanahrung
z.b. PKU
Therapie der Phenylketonurie: phenylalanin-definierte Ernährung Supplementierung von Vitaminen, Aminosäuren (insbesondere Tyrosin), Mineralstoffen und Spurenelementen Ziel (Phenylalanin-Konzentrationen): 1. - 10. LJ: 0,7-4 (6) mg/dl 11. - 16. LJ: 0,7-15 mg/dl ab 16. LJ: < 20 mg/dl
Empfohlene Nährstoff-Zusammensetzung für Säuglingsanfangsnahrungen: % der Energie g/100 ml*** Eiweiß 8 - (10)* - 12 1,3-2,1 Kohlenhydrate 45 (< 50)** 5-10 Fett 45 (< 55) 3,1-4,6 MM 1,0 7,0 3,5 Energie 65-75 kcal * Mindestwerte für den Proteingehalt für Säuglingsanfangsnahrungen auf Basis nicht modifizierter Kuhmilchproteine, Sojaproteinisolate oder Proteinteilhydrolysate, ** EU: andere KH außer Laktose erlaubt, Stärke < 30 % der KH, Saccharose < 20%, *** gemäß EU-Richtlinie
Eiweiß- bzw. Phe- und Fettgehalt in Säuglingsnahrungen (pro 100 ml angerührte Nahrung) Produkt Eiweiß (g) Phe (mg) Fett (g) kcal Beba Frühgeborenennahrung 2,3 89 4,2 81 Beba HA Start Pre 1,5 55 3,4 67 Beba HA 1 1,6 58 3,6 70 Beba HA 2 1,8 66 3,5 72 Beba Start Pre 1,2 46 3,6 67 Beba 1 1,4 53 3,5 70 Beba 2 1,8 80 3,5 72 Prematil und Prematil HA 2,4 100 4,4 80 PreAptamil 1,4 54 3,6 67 PreAptamil HA 1,6 68 3,6 67 Aptamil 1 1,5 56 3,6 72 Aptamil HA 1 1,6 75 3,7 70 Aptamil 2 1,8 73 3,5 75 Aptamil HA 2 1,8 80 3,6 74 SOM 1 Milumil HA Pre Milumil 1 Milumil 2 1,8 1,6 1,6 1,9 93 92 89 92 3,6 3,5 3,6 3,4 66 67 74 77 MM Phe 35-45
Hypoglykämie Defekte der Fettsäureoxidation hypoketotisch
VLCAD-Pat erstes Kind gesunder Eltern Schwangerschaft und Geburt unauffällig GG 3550 g, GL 53 cm, KU 34,5 cm Apgar 9/10/10, Nabelschnurarterien-pH 7,41 Neugeborenenscreening positiv für VLCAD
VLCAD-Pat z.b. Alter 2 Monate, Gewicht 5090 g 2 g mittelkettige Fettsäuren (MCT) / kg Körpergewicht 40 % der Gesamtkalorien als Fett 2,5 4 % der Gesamtkalorien aus Walnussöl (= essentielle Fettsäuren, bes. 0,5 % Linolensäure) Fettgehalt der Muttermilch: 4 g in 100 ml Das Rezept für die Mutter sieht folgendermaßen aus: 1) Muttermilch 240 ml 2) 5 Flaschen pro Flasche 140 ml abgekochtes Wasser und 20 g Monogen