Guidelines Prostatacarcinom,Screeningund Behandlung Erstellt von: Andreas Weber, Felix Huber Zuletzt revidiert am: November 2005 Zusammenfassung Im organbegrenzten Stadium des Prostatakarzinoms stehen mehrere therapeutische Optionen zu Wahl: Zuwarten und symptomatische Behandlung, radikale Prostatektomie, Radiotherapie, Radioisotoptherapie und Kryochirurgie. Die heute vorhandenen Langzeitstudien zeigen für keine der möglichen Therapien einen klaren Vorteil. Im organbegrenzten Stadium haben alle Behandlungsoptionen eine recht gute Prognose von 80 90 % Überleben nach 10 Jahren und 60 75 % nach 15 Jahren. Die radikale Prostatektomie hat wahrscheinlich nach 10 15 Jahren im organbegrenzten Stadium und bei wenig differenzierten Tumoren eine etwas höhere survival Rate. Dafür nehmen diese Patienten eine doch beträchtliche operationsbedingte Mortalitäts- und Morbiditätsrate auf sich. Zuwarten hat deshalb oft ein grösseres symptomfreies Intervall. Die radikale Prostatektomie sollte vor allem bei jüngeren Männern in gutem Allgemeinzustand mit > 10 Jahren Lebenserwartung in Betracht gezogen werden. Im organüberschreitenden Stadium sollte beim Auftreten erster Symptome eine Hormontherapie (wenn möglich Orchiektomie) eingesetzt werden. Im weiteren steht die palliative Radiotherapie und im Rahmen von Studien die Chemotherapie zur Verfügung. Die frühzeitige radikale Prostatektomie beim organbegrenzten, gut oder mässig gut differenzierten Karzinom zeigt eine knapp signifikante tiefere Gesamtsterblichkeit und eine deutlich tiefere krankheitsbezogene Morbidität und Mortalität. Die Früherfassung mit dem PSA-Screening ist unbefriedigend. Es gibt keinen zuverlässigen unteren Grenzwert und sehr viele falsch positive Werte. Das PSA korreliert allein mit der Grösse der Prostata und nicht mit dem Carcinom. Allein die Biopsie ist einigermassen zuverlässig. Als invasive Untersuchung eignet sie sich nicht als Screeningtest. Die digitale Untersuchung eignet sich ebenfalls nicht als Screeninguntersuchung. 1 von 12
Heute wird mehrheitlich empfohlen, kein Prostata Screening durchzuführen. Patienten, die auf einem Screening bestehen, sollten informiert werden, dass 1. die Risiken einer frühen Erkennung und Behandlung bekannt sind (operationsbedingte Schädigung) 2. der Nutzen jedoch nicht bekannt ist 3. eine Erhöhung der Überlebenschancen durch frühe Behandlung jedoch auch nicht ausgeschlossen ist 4. Die PSA-Bestimmung nicht besser als ein Münzenwurf ist und die digitale Untersuchung keine zuverlässigen Resultate gibt. 5. ein positiver Befund weitere invasive Untersuchungen nach sich zieht. Eine negative eine falsche Sicherheit vermittelt. 6. das Suchen eines asymptomatischen Prostatakarzinoms nur dann Sinn macht, wenn nachhher auch eine Behandlung eingeleitet wird, bevor Symptome auftreten. Am ehesten könnte ein Screening noch bei Männern zwischen 50 70 Jahren, in gutem AZ, mit Lebenserwartung über 10 Jahren gerechtfertigt werden. Allerdings fehlt ein dazu ein geeigneter Screeningtest. Ziele 1. Leitlinie für MediX ÄrztInnen bezüglich Durchführung von Screening Untersuchungen des Prostata Karzinoms 2. Entscheidungshilfe für MediX ÄrztInnen und ihre Patienten bei der Wahl der adäquaten Behandlungsoption 3. Leitlinie für die Zusammenarbeit zwischen MediX ÄrztInnen und ihren bevorzugten UrologInnen Algemeines Das Prostatatkarzinom ist das häufigste Karzinom beim Mann. In Autopsiestudien findet man Prostatakrebs in bis zu 40 % der Männer über 50 Jahre. Klinisch wird das Prostatakarzinom seit Einführung des PSA 1990 vermehrt diagnostiziert. Männer zwischen 50 und 72 haben in 8 % PSA > 4. Davon haben 34 % (also 3 % aller Männer) eine positive Biopsie, mit fast immer signifikantem Tumorvolumen > 0.5 ccm. Das mittlere Alter bei der Diagnosestellung ist 72 Jahre. Das Prostatakarzinom steht unter den Krebstodesursachen an dritter Stelle nach Lungenkrebs und Kolorektalkrebs. Die 10 Jahres Überlebensrate ist mindestens 75 % beim intrakapsulären Stadium, 40-55 % bei lokaler Organüberschreitung und 15 % bei Lymphknoten oder Organmetastasen. Die Therapie des Prostatakarzinoms ist abhängig von Staging, AZ und Lebenserwartung und Präferenz des Patienten. Es stehen die radikale Prostatovesikulektomie (suprapubisch oder perineal), Bestrahlung, Radioisotopbehandlung und Beobachtung mit symptomatischer Behandlung "watch and wait" (Hormonmodulation, Bestrahlung) zur Diskussion. Cryochirurgie wird evaluiert. 2 von 12
In den meisten Stadien zeigt sich keine Therapieform als klar überlegen. Frühstadien, vor allem gut differenzierte, schreiten oft so langsam fort, dass der Patient gute Chancen hat, an etwas anderem, als am Prostatakrebs zu sterben. Lokal fortgeschrittene Stadien haben oft schon Fernmetastasen und können deshalb meist nur palliativ angegangen werden. Deshalb herrscht keine Einigkeit bezüglich optimaler Therapie in den verschiedenen Stadien, sowie bezüglich Staging Evaluation und Screening mit Rektalpalpation und PSA Bestimmung. EinteilungnachDiferenzierung Gleason Grad 1-5: 1= gut differenziert, 5= schlecht differenziert Gleason Score 1-10: Summe der Gradierung der zwei häufigsten Grade gemäss Volumen 3 von 12
Behandlungsoptionen: Stage Behandlung Outcome Organbegrenztes Karzinom: T1a(<5% of tissue) T2 N0 M0 G1-4 Watch and wait + symptomatische Therapie bei Auftreten von Symptomen Prostatektomie Bestrahlung, ev mit adjuvanter Hormontherapie Radioisotope 83-87 % überleben 10 Jahre. Fast gleich wie alterskorrigierte Allgemeinbevölkerung ; 90 % disease-specific survival von 10 Jahren, 62-75 % von 15 Jahren. Vergleich der Behandlungsoptionen: eine randomisierte Studie mit 111 Patienten zeigt keine signifikanten Unterschiede zwischen watch and wait und radikaler Prostatektomie nach 15 Jahren. Eine Metaanalyse zeigt 10 y survival mit watch and wait 85% mit Prostatektomie 93 %, Radiotherapie 75 %. Eine schwedische Studie zeigt bei organbegrenztem, gut oder mässig-gut differenziertem Karzinom bei radikaler Prostatektomie versus watchful waiting eine verminderte krankheitsbezogene Sterblichkeit (9.6 vs 14.9 % in durchschnittlich 10 Jahren, ARR 5.3), eine tiefere Metastasierungs- Wahrscheinlichkeit (15.2 % vs 25.4 %), bei knapp signifikant tieferer Gesamtsterblichkeit (27.0 % vs 32.2 %(p 0.04), d.h. vermehrte Todesfälle aus anderer Ursache in der Interventionsgruppe) 1. 1 Holmberg L. et al.: A Randomized Trial Comparing Radical Prostatectomy with Watchfull Waiting in Early Prostate Cancer. N Engl J Med, 2002; 347: 781-789 und NEJM 2005;352:1977-1984 4 von 12
Organüberschreitung: T3 (Kapselüberschreitung ev. mit Samenblasenbefall) T 4 (lokaler Organbefall ausser Samenblase) N0-3, M0-1 Bei Jungen (< 60 y) Prostatektomie, Bestrahlung, Radioisotope Watch and wait + symptomatische Therapie bei Auftreten von Symptomen Sofortige Orchiektomie oder LHRH Agonist Am meisten profitieren Männer unter 65 Auch bei dieser Altersgruppe kein erwiesener Vorteil gegenüber watch and wait. Da jedoch heute dank PSA das Prostata Ca früher erkannt wird, könnte sich die radikale Therapie mindestens bei dieser Altersgruppe und vor allem bei wenig differenzierten Tumoren als vorteilhaft erweisen. Konklusive Resultate sind jedoch erst 2005 zu erwarten 10 Jahr-Überlebensrate 40-55 % bei lokaler Organüberschreibung und 15 % bei Lymphknoten oder Organmetastasen Sofortige Hormontherapie hat bei Einschluss aller Stadien der Organüberschreitung tiefere Mortalität nach 10 y (69 % vs 77 %), tiefere prostataspezifische Mortalität (43% vs 55%), weniger Metastasen (37 % vs 59 %), pathologische Frakturen (2.3% vs 4.5%), weniger TURP (13% vs 30 %). Die Methodik der Studie wird allerdings kritisiert. Orchiektomie, Antiandrogene, LHRH Agonisten oder Kombinationen haben gleichen survival outcome. Palliativer Effekt ev. bei Orchiektomie mit Antiandrogen verbessert; Wahl je nach Nebenwirkungen (Herzkreislauf, Thrombosen usw.) Reduktion von PSA auf undetectable levels korreliert mit hoher Remissionszeit 5 von 12
Bestrahlung mit Hormontherapie Vor allem bei Harnwegsobstruktion und oder Knochenmetastasen Nach Bestrahlung sterben innerhalb 20 y 47 % am Prostata Carcinom, 44 % an einer anderen Krankheit, 9 % überleben 20 y. Rezidiv - mit Knochenschmerzen - hormonresistente Rezidive Prostatektomie mit Hormontherapie Behandlung von Miktionsproblemen mit verschiedenen Bestrahlungstechniken, Hormonen, TURP Bestrahlung nach Prostatektomie; ganz selten umgekehrt Hormontherapie;. Änderung der bisherigen Hormonbehandlung Palliative Radiotherpie Strontium-89, ev kombiniert mit Radtiotherapie Chemotherapie z.b. Biphosphonate (Pamidronate) Arediaâ Adjuvante Hormontherpie erhöht 5 y survival in einer Studie von 52 % auf 79 % (in einer andern Studie keine Differenz: 71 vs 75 %), kein lokales Tumorwachstum von 71% auf 84 %, keine Meta von 70 auf 83 %, disease-free 5y survival von 44 auf 60 85 % (je nach Studie) Sofortige Hormontherapie reduziert Mortalität (7/47 vs 18/51) und Rezidivrate bei Patienten mit Lymphkontenmetastasen Nur lokale Rezidive sind selten < 10 %; in 80 % wirkungsvoll wie lange? Wird im Moment evaluiert; ws. positive Effekte auf Schmerz bei Knochenmeta; sollte innerhalb von klinischen Studien angewendet werden 6 von 12
20-Jahresverlauf bei konservativem Vorgehen bei klinisch locale begrenztem Prostatacarcinom: Ergebnisse sind abhängig vom Differenzierungsgrad. 2 767 Patienten, Rekrutierung: 71% TURP, 26% Biopsie, keine PSA-Bestimmung damals. Durchschnittsalter bei Diagnose: 69 (55-74) Mortalitätsrate per 1000 Personenjahre Gleason Score Mortality Rate 2-4 6 5 12 6 30 7 65 8-10 121 Overall 31 Gleason bis 4: gering erhöhte Mortalitätsrate Gleason 5-6 und Lebenserwartung >15 Jahre: eher aggressive Behandlung Komplikationen/NebenwirkungenderBehandlungen: Behandlung Komplikation Häufigkeit Radikale Prostatektomie Perioperative Mortalität, v.a. bei Patienten über 75, mit Begleiterkrankungen Urininkontinenz, v. a. bei Älteren; relativ häufig ist die Urge-Inkontinenz; selten (<5 %?) die völlige Inkontinenz, die einen Dauerkatheter erfordert. Impotenz auch bei nerve sparing technique Rezidiv von Stadium und Grad abhängig Zeitweise Stuhlinkontinenz bei perinealer, nerve sparing surgery bei retropubischem Zugang Mässige bis starke Stuhlinkontinenz (dem Arzt fast nie mitgeteilt!) 2 8 % 6 30 % 40 90 % 10 30 % in 5 y 32 % 17 % 4 % 2 Albertsen P., 20-Year Outcomes Following Conservative Management of Clinically Localized Prostate Cancer, JAMA, 293:2095: 7 von 12
Bestrahlung Akute Cystitis, Proktitis, Enteritis, v.a. bei konventioneller Bestrahlung meist reversibel 37 56 % Strikturen nach TURP können minimiert werden, indem Bestrahlung erst 6 Wochen nach TURP durchgeführt wird. Urge-Inkontinenz; kaum komplette Inkontinenz 7 % Impotenz 40 70 % Rezidiv innerhalb 3 Jahren 24 % Hormonbehandlung Psychologische NW (Kastration), Libidoverlust, Impotenz, hot flashes (Östrogene), Osteoporose, CVI, Infarkt, Thrombosen mit Lungenembolie (letztere bei Östrogenen), Diarrhoe, Nausea (Antiandrogene) EmpfehlungfürAbklärung Bei symtomatischen Patienten dienen Rektalpalpation, und allenfalls Sextantenbiopsie dazu, zwischen BPH und PCA zu differenzieren und ein organüberschreitendes Stadium zu erkennen. Diese Differenzierung ist allerdings nur sinnvoll, wenn im Falle eines Karzinoms eine spezifische Behandlung in Betracht gezogen wird (Hormonbehandlung, radikale Prostatektomie oder Bestrahlung). Für die symptomatische TURP ist die Differenzierung nicht notwendig. Vor weiteren Abklärungen sollten also die Behandlungsoptionen im organbegrenzten und im organüberschreitenden Stadium besprochen werden. Falls bei der Sextantbiopsie > 4 Zylinder Karzinombefall mit Gleason Grad 4 / 5 zeigen ist eine Organüberschreitung sehr wahrscheinlich. CT und MRI haben eine geringe Sensitivität für die Vorhersage eines fortgeschrittenen Stadiums und werden für das Staging nicht mehr empfohlen. Skelettszintigramm zwecks Ausschluss von Metastasen. 8 von 12
EmpfehlungfürBehandlung Im organbegrenzten Stadium hat keine der möglichen Therapien einen klaren Vorteil. Die radikale Prostatektomie hat vielleicht nach 10 15 Jahren im organbegrenzten Stadium und eine etwas höhere survival Rate. Dafür nehmen diese Patienten eine doch beträchtliche operationsbedingte Mortalitäts- und Morbiditätsrate auf sich. Zuwarten hat deshalb oft ein grösseres symptomfreies Intervall. Die radikale Prostatektomie sollte vor allem bei jüngeren Männern in gutem Allgemeinzustand, mit > 10 y Lebenserwartung in Betracht gezogen werden wenn möglich innerhalb einer Studie? Vor einer Operation mit kurativer Absicht, sollten in der Sextantenbiopsie weniger als < 4 Zylinder ein Karzinom mit Gleason Grad 4/ 5 zeigen, Rektalpalpation keine Organüberschreitung, Bei Gleason Grad 4/5 in > 4 Biopsien zeigen zwei Jahre nach radikaler Prostatektomie nur 28 % ein progressionsfreies Überlegen. Bei Befall von 1 Zylinder und PSA > 20 sind es 76 %. Im organüberschreitenden Stadium sollte eine Hormontherapie rsp. Orchiektomie ev. sofort initiiert werden, sicher beim Auftreten erster Symptome. ScreeningfürProstataCa ScreeningOptionen Methode Sensitivität Spezifität Rektalpalpation 55 68 %; nur 60 70 % der Prostata sind palpierbar; PSA in 40 % haben die Tumore bereits die Organgrenze überschritten (?) Siehe folgende Tabellen 89 97 % Ultraschall 71 92 % 49 79 % Postitive predictive value (PPV) 6 33 % bei asymptomatischen Patienten PPV 49 79 % Saure Phosphatase; wird kaum mehr als Screening gebraucht Kombination von PSA und Rekalpalpation 12 20 % bei Stage A und B < 5 % PPV 49 % 9 von 12
PSA Im Prostate Cancer Prevention Tiral 3, zwischen 1993 und 2003 in 221 US Zentren durchgeführt, wurden 18'882 Männer über 55 eingeschlossen. Durchschnittsalter 62. Sie mussten eine normale digitale Prostatuntersuchung (DRE) und ein PSA unter 3 haben. Die eine Gruppe erhielt Finasteride, die andere Placebo für 7 Jahre. PSA und DRE wurden jährlich durchgeführt. Wenn das PSA über 4 stieg oder die DER auffällig war, wurde eine Sextantenbiopsie durchgeführt. Nach 7 Jahren wurde bei allen, die bis dann keine Biopsie hatten, eine solche durchgeführt. Von den so verbliebenen 8575 Placebogruppe-Patienten wurde bei 5587 eine Sexantenbiopsie durchgeführt. PSA 4.1 Krankheit ja nein Total Test pos 251 271 522 48.08% PPV neg 974 4091 5065 80.77% NPV Total 1225 4362 5587 20% 94% Prävalenz 22% Sensitivität Spezifität LR+ 3.3 LR- 0.8 Prävalenz : 22% Sensitivität : 20% : d.h. es werden nur 20% der Männer mit Prostatacarcinom entdeckt. Spezifität: 94%: d.h. bei 6% der Männer ohne Carcinom war der Test trotzdem positiv. PPV: 48%: d.h. 48% positiv getesteten Männer hatten ein Carcinom NPV: 81%: d.h. 81% der negativ getesteten Männer hatten kein Carcinom, es werden also 19% der Carcinome verpasst. LR+ 3.3: d.h. bei einem Pat. mit Prostatacarcinom ist das PSA 3.3 mal häufiger über 4.1 als bei einem Pat. ohne Carcinom. alle, cutoff 2.6 Krankheit ja nein Total Test pos 496 825 1321 37.55% PPV neg 729 3537 4266 82.91% NPV Total 1225 4362 5587 40% 81% Prävalenz 22% Sensitivität Spezifität LR+ 2.1 LR- 0.7 3 JAMA.2005;294:66-70 10 von 12
alle, cutoff 4.1, Gleason gleich oder grösser 8 Krankheit ja nein Total Test pos 29 602 631 4.60% PPV neg 28 4916 4944 99.43% NPV Total 57 5518 5575 51% 89% Prävalenz 1% Sensitivität Spezifität LR+ 4.7 LR- 0.6 Fazit: es gibt keinen normale PSA-Wert. Entsprechend kann nicht eindeutig festgelegt werden, ab wann eine Biopsie durchgeführt werden soll. StameyTAetal.TheprostatespecificantigeneraintheUnitedStatesisover forprostatecancer.präoperative PSA-Werte von 1217 radikalen Prostatektomien: PSA-Werte zwischen 2 und 10 korrelieren mit dem Prostatavolumen der benignen Prostatahyperplasie und haben keine prognostische Aussagekraft über die postoperative Heilungsrate. PSA zwischen 2 und 10 korreliert also nicht mit der Grösse des Carcinoms oder dem Gleason-Grad 4/5. Das Prostatacarcinom, das ubiquitär vorkommt (wenn wir genügend alt werden: 80% bei über 70jährigen), führt zu 226 Todesfälle bei 100'000 über 65-jährigen Männern. Wir benötigen zuerst einen Marker, der mit dem Carcinomvolumen und dem Gleason-Grad korreliert. SolnuneinScreeningbezüglichProstataCadurchgeführtwerden? Alle im National Guideline Clearinghouse vorhandenen, amerikanischen Guidelines betonen, dass es keine Evidenz für den Nutzen eines Prostata Screenings gibt. (American Urological Association, United States Preventive Services Task Force, American College of Preventive Medicine). Auch das National Cancer Institute sagt, dass nicht genügend Evidenz existiert, um zu beurteilen ob durch Prostata Ca Screening die Mortalität gesenkt werden kann. Patienten, die auf einem Screening bestehen, sollten informiert werden, dass 1. die Risiken einer frühen Erkennung und Behandlung wohl bekannt sind (s. oben) 2. der Nutzen jedoch nicht bekannt ist 3. eine Erhöhung der Überlebenschancen durch frühe Behandlung jedoch auch nicht ausgeschlossen ist 4. beide Untersuchungen falsch positive und falsch negative Resultate haben 5. ein positiver Befund weitere invasive Untersuchungen nach sich zieht. 6. das Suchen eines asymptomatischen Prostatakarzinoms nur dann Sinn macht, wenn nachhher auch eine Behandlung eingeleitet wird, bevor Symptome auftreten. 11 von 12
Am ehesten könnte ein Screening noch bei Männern zwischen 50 70 Jahren, in gutem AZ, mit Lebenserwartung über 10 Jahren gerechtfertigt werden, sofern sie im Falle eines positiven Befundes eine radikale Prostatektomie einer watch and wait Strategie bevorziehen würden. Allerdings fehlt ein geeigneter Screeningtest. Casefinding:Bei einem erstgradig Verwandten mit Prostataca erhöht sich das individuelle Risiko um das zweifache, bei 2-3 erstgradig Verwandten erhöht sich das Risiko um das 5-11-fache. SolPSAnachEinleitungeinerBehandlungdesProstatakarzinomsbestimmt werden? Erhöhte PSA Werte (rsp. kein Verschwinden) nach Prostatektomie oder Bestrahlung weisen auf ein Therapieversagen hin. Viele Patienten mit erhöhtem PSA bleiben aber trotzdem über lange Zeit symptomfrei. Ob die Verfolgung der PSA Werte dank frühzeitiger Einführung einer zusätzlichen Therapie (z.b. 6 monatige Antiandrogenbehandlung) den Outcome verbessert, kann im Moment nicht beurteilt werden. PSA Werte sollten auf jeden Fall nur dann bestimmt werden, wenn der Patient bereit ist, im Falle eines Anstieges der PSA Werte auch ohne Symptome eine zusätzliche Behandlung zu initiieren. Ansonsten sollte das PSA nicht verfolgt werden und eine zusätzliche Behandlung erst bei Auftreten von klinischen Zeichen in Betracht gezogen werden. 12 von 12