Erkältet? Schnell ein Aspirin!? Positives und Gefahren. Bozen, 25. Oktober 2009

Erkältet? Schnell ein Aspirin!? Positives und Gefahren. Bozen, 25. Oktober 2009 Eckhard Beubler Institut für Exp. & Klin. Pharmakologie Medizinische Universität Graz

Arzneimittel Die willige Bereitschaft, Arzneimittel einzunehmen, ist das wesentliche Merkmal, das den Menschen vom Tier unterscheidet. Sir William Osler

Arzneimittelkonsum Pro Kopf Verbrauch (pro Jahr) Frankreich 1640 Italien 1157 Schweiz 1138 BRD 997 Österreich 853

ASPIRIN Jährlicher Verbrauch: 12 Milliarden Tabletten

ASPIRIN Jährlicher Blutverlust durch den GI-Trakt 8 Milliarden ml Blut pro Jahr in USA

Geschichte ca. 1750 Rev. Edmund Stone an account of the bark of the willow in thecureof agues 1860 Salizylsäure aus Phenol 1875 Natriumsalizylat als fiebersenkendes Mittel 1899 Aspirin (Felix Hoffmann)

1897. Chemiker Dr. Felix Hoffmann Acetylsalicylsäure. 1899- Aspirin. Felix Hoffmann (1868-1946) Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Vane JR. Nat New Biol 1971 Jun 23;231(25):232-5 I Sir John R. Vane (*1927) Nobelpreis für Medizin 1982

Pharmakokinetik

Acetylsalicylsäure (ASS) Resorption: rasche und vollständige Resorption nach peroraler Gabe, aber teilweise bereits Esterhydrolyse in gastrointestinaler Mukosa und Leber zu Salicylsäure ASS und Salicylsäure sind pharmakologisch aktiv Verteilung: rasche Verteilung in alle Gewebe Weitere Biotransformation zu Salicylursäure, Glukuronide. Elimination: die Ausscheidung der ASS Metaboliten erfolgt vorwiegend renal. Salicylsäure, nicht ASS, kann bei sehr hohen Dosen kumulieren Plasmaeliminationshalbwertszeit ~15 min für ASS, 2 3 h für Salicylsäure

Metabolismus von ASS

Acetylsalicylsäure 500 mg p.o., n=12 redrawn from Drug Res 2003;53:260 Plasmaspiegel Acetylsalicylsäure/ Salicylsäure

Kinetische Daten nach i.v. Gabe bzw p.o. Gabe von je 500 mg ASS SS= Salicylat Plasmakonzentration [mg/l] 60 50 40 30 20 10 ASS, i.v. vs p.o. 500 mg i.v. ASS i.v. SS p.o. p.o. 0 0 100 200 300 400 Zeit [min]

r Pharmakokinetische Eckdaten von ASS und SS Parameter ASS SS t 1/2 (h) Res. Oral(%) C max i.v C max p.o. t max i.v. t max p.o. 0,25 68 51 5-8 2 30 2,4 19 -- 46 25 60 60

Pharmakodynamik

Hemmung der Plättchenaggregation ex vivo

Antipyretische Wirkung nach i.v. Gabe von ASS 1-3g/Tag bei hyperpyretischem Syndrom

ASS 500 mg i.v. vs. Placebo beim Migräneanfall

ASS 1 g vs. Ketoprofen, 200 mg bei Gallenkolik

Andere Wirkungen von ASS Entkoppelung der oxidativen Phosphorylierung Störung der Prothrombinsynthese Hemmung der Bildung von Gerinnungsfaktoren Hemmung der Serotoninfreisetzung

Mechanismus

Prostaglandinsynthese

Wirkmechanismus der NSAR: Alte Theorie CO 2 H Arachidonsäure COX NSAR PGs Vane. Nature New Biol. 1971;231:232-235. 235. Vane et al. Inflamm Res. 1995;44:1-10. 10. Vermitteln Schmerz, Entzündung, ndung, Fieber, und gastrointestinalen Schutz

Wirkmechanismus der NSAR: Neue Hypothese CO 2 H Arachidonsäure COX-1 Konstitutiv NSAR COX-2 Induzierbar PGs PGs Schutz der gastrischen Mucosa Haemostase Bakhle et al. Med Inflamm. 1996;5:305-323. 323. Klippel. Primer on Rheum Diseases1997; 422-426. 426. Vane et al. Inflamm Res. 1995;44:1-10. 10. Vermittelt Schmerz, Entzündung,Fieber ndung,fieber

COX-1 (konstitutiv) X Magen / Darm Niere Thrombozyten Gefäße Funktion der Cyclooxygenasen COX-1 und COX-2 Konventionelle NSAR Arachidonsäure COX-2 (konstitutiv regulierbar) X Rückenmark Niere Uterus Wundheilung IL-1, TNF-α + Glucocorticoide IL-4, IL-10, IL-13 COX-2 (induzierbar) X - Selektiver COX-2- Inhibitor Entzündung Schmerz

Die Rolle der Cyclooxygenase (COX) Das Enzym Cyclooxygenase katalysiert die Konversion von Arachidonsäure und Sauerstoff zu Prostaglandinen Hemmung der Cyclooxygenase verhindert die Produktion von Prostaglandinen Robinson. J Rheumatol.. 1997;24(suppl 47):32-39. 39.

Konstitutive COX-2 Niere Weibl. Reprodukt. Trakt Zentr. Nervensystem Vaskuläres Endothel Darmschleimhaut Wundheilung

r Klassifikation der NSAR entsprechend der COX-2/COX-1 Hemmung Diclofenac ASS < 5-fach COX-2 selektiv Ibuprofen Naproxen Indomethacin 5 50-fach COX-2 selektiv Meloxicam Celecoxib Nimesulide >50-fach COX-2 selektiv Rofecoxib NS398 Warner TD et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 96, 7563-68, 1999

Selektive COX-2 Hemmer: hemmen vasculäre PGI 2 aber haben keinen Effekt auf Plättchen- TXA 2 Smooth Muscle Cell AA COX-2 PGI 2 Vasoconstriction AA COX-1TxA 2 Activated Platelets Thrombus Formation Endothelial cells AA COX-2 PGI 2

Selektive COX-2 Hemmer: hemmen vasculäre PGI 2 aber haben keinen Effekt auf Plättchen- TXA 2 Smooth Muscle Cell AA COX-2 PGI 2 Vasoconstriction AA COX-1TxA 2 Activated Platelets Thrombus Formation Endothelial cells AA COX-2 PGI 2

Cyclooxygenasen und Thrombose: COX-1/2 COX-1 PGI 2 Aggregation TXA 2 Aggregation Thromboseneigung gering

Cyclooxygenasen und Thrombose: COX-1/2 PGI 2 COX-1 TXA 2 ASS Aggregation Aggregation Thromboseneigung gehemmt

Cyclooxygenasen und Thrombose: COX-2 PGI 2 Coxibe COX-1 TXA 2 Aggregation Aggregation Thromboseneigung erhöht

Nebenwirkungen

Eine schwedische Studie 11.000 Todesfälle 1.574 randomisiert ausgewählt 49 tödliche UAWs (= 3.1%) BJCP 65, 2007; 573

49 Todesfälle = 100 % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Blutungen 4 % div. ZNS 29 % GI 37 % Kardiovaskuläre Erkrankungen 10 % Nierenversagen 6 % 18+14+4 = 36 Blutungen 37+29+8 = 74 %

Gefährliche Arzneimittel 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Antithrombotis che AM 63 % NSA R Antidepre ssiva 18 % 14 % tödl. AM-Wirkungen in Klinik: 5 % Bevölkerung : 3 % Herz- Kreislauf 8 % BJCP 65, 2007; 573

Tödliche Kombinationen ASS Naproxen ASS Citalopram Citalopram - Clopidogrel Coumarin - Sertralin ASS Rofecoxib Enalapril Losartan KCl - Spironolacton etc., etc., etc.

Typische Nebenwirkungen von ASS Blutung Magenschleimhautschädigung Thrombozytenfunktionsstörung Analgetika-Asthma Nephropathie Verlängerung der Schwangerschaft Schließung des ductus arteriosus Wechselwirkungen über hohe Plasmaeiweißbindung

Renale Nebenwirkungen von ASS funktionell Na + -Retention Reduktion von GFR Nierenversagen morphologisch Interstitielle Nephritis Papillennekrose Tubulusnekrose

Prävention und Therapie des Aspirinsensitiven Asthma 1. Vermeidung von Cyclooxigenase- Hemmstoffen 2. Desensibilisierung

Vergiftung mit Acetylsalicylsäure Salicysmus Übelkeit, Erbrechen Schwitzen, Fieber Durst, Dehydratation Respiratorische Alkalose/ Metabolische Acidose Hautausschläge, Blutungen Halluzinationen, Krämpfe Koma

Behandlung der Acetylsalicylsäure-Vergiftung Magenspülung (Kohlesuspension) Externe Kühlung Infusion von Flüssigkeit und Elektrolyten, Natriumbicarbonat Wenn notwendig: Glukose, Kalium, Vollblut oder Plasma Eventuell Dialyse

Reye-Syndrom Hirnödem Leberfunktionsstörung Hypoglykämie verlängerte Prothrombinzeit Anstieg von Leberenzymen im Blut Anstieg von Ammoniak im Blut Katabolismus Generell Störungen der Mitochondrienfunktion

Schmerzmittel und Leberfunktionsstörung Substanz Paracetamol Acetylsalicylsäure Metamizol Diclofenac Ibuprofen Naproxen Mefenaminsäure Dos. verminderte Leberfunktion Vorsicht! KI bei Fettleber Vorsicht Normal Normal Normal Normal KI Dos. schwere Leberinsuffizienz KI KI Normal KI Vorsicht! 50% KI Austria Codex FI

Schmerzmittel und Niereninsuffizienz Substanz Paracetamol Acetylsalicylsäure Metamizol Diclofenac Ibuprofen Naproxen Meloxicam Celecoxib Etoricoxib Parecoxib Dosierung GFR 20-30 ml/min Normal 50% 75% Normal Normal 75% Normal KI KI Normal Dosierung terminale Niereninsuffizienz 50% 50% Cave 50% 75% Vorsicht KI KI KI Normal Arbeitsgruppe Nephrolog. Zentrum München-Schwabing; Austria Codex FI

Missbrauchspotential Benzodiazepine 8.000 Analget. Mischpräparate 2.140 (coffeinhältig) Ergotamin-Mischpräp. 300 Aspirin 180 Heroin 2.300

Anwendungen

ASS und Erkältungskrankheiten Keine Verkürzung der Krankheitsdauer Symptomatisch: fiebersenkend schmerzhemmend entzündungshemmend zentral stimulierend (?)

Sekundärprophylaxe nach Herzinfarkt mit 300mg/die

Sekundärprophylaxe nach Herzinfarkt mit 1.500mg/die

Sekundärprophylaxe nach Herzinfarkt mit 162,5mg/die

Reduktion der Todesfälle mit 162,5mg/die bei instabiler Angina pectoris

Kummulatives Auftreten von Todesfällen mit 1,3g/die bei instabiler Angina pectoris

Verschlussraten bei PAVK

NNT

NNT = number needed to treat NNT ist die Anzahl von Patienten, die mit einem Arzneimittel behandelt werden müssen, um bei einem eine Wirkung zu erreichen oder eine Erkrankung zu verhindern

NNH = number needed to harm NNH ist die Anzahl von Patienten, die mit einem Arzneimittel behandelt werden müssen, um bei einem eine Nebenwirkung zu erreichen NNK!

Sumatriptan bei Migräne 3.4 7.1 Amitryptilin bei Depression 24 (in)? (1) 200 (out) Betablocker zur Kardioprot. 23 6 Misoprostol geg NSAR-NW 166? ASS geg. Infarkt 2000 100 (Häm. Insult 10x so hoch) Anticoagulantien 100-200 NNT und NNH Arzneimittel bei... NNT NNH

Placebo kontrollierte Studie beim akuten Migräneanfall % Wirkung 50 30% 43% 43% 0 Placebo ASS Triptan

Placebo kontrollierte Studie beim akuten Migräneanfall % Wirkung 50 30% 43% 43% 0 Placebo ASS Triptan Diener et al 2004

Way out Um beim Einzelnen Arzneimittelwirkungen zu erreichen, bedarf es über die Verordnung hinaus Intensiver medizinische Betreuung Zuwendung Gespräch um den so wichtigen Placeboanteil des Arzneimittels zu optimieren Die Studienwahrheiten über NNT und Placebo müssen wir wohl oder übel verschweigen.

Wilhelm Busch Wer möchte diesen Erdenball Noch fernerhin betreten Wenn wir Bewohner überall Die Wahrheit sagen täten.... Da lob ich mir die Höflichkeit, Das zierliche Betrügen. Du weißt Bescheid, ich weiß Bescheid; Und allen machts Vergnügen.