Projektmanagement einer klinischen Prüfung aus Sicht einer akademischen Studienzentrale

Projektmanagement einer klinischen Prüfung aus Sicht einer akademischen Studienzentrale Dr. med. Christoph Coch Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie Universitätsklinikum Bonn Ringvorlesung Klinische Prüfung von Arzneimitteln Wintersemester 2016/ 2017 Seite 1

Inhalt - Vorstellung des Studienzentrums Bonn (SZB) - Sponsor bei akademischen Studien versus Industriestudien - Ablauf bei einer klinischen Prüfung 07.02.2017 Seite 2

Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie Überblick Grundlagenforschung Angeborene Immunität Pattern Recognition Receptors Klinische Chemie Zentrallabor Klinische Pharmakologie Studienzentrale Phase I-Einheit Arzneimitteltherapiesicherheit Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie Entwicklung von therapeutischen immunmodulatorischen Oligonukleotiden 07.02.2017 Seite 3

Studienzentrum Bonn (SZB) www.studienzentrum-bonn.de 1.) Studienzentren in den Kliniken am Uniklinikum Bonn (UKB) 2.) Studienzentrale Am Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie und Institut für Medizinische Biometrie, Informatik und Epidemiologie 3.) Pool Study Nurses u. Teile der Verwaltung (z.b. Justitiariat) 07.02.2017 Seite 4

Studienzentrum Bonn (SZB) - Entstehung 2000 BMBF geförderte Gründung der KKS an Universitätsklinika ohne Beteiligung UKB 2005 Gründung Clinical Study Support Core am Institut für Klinische Pharmakologie 2012 Gründung Studienzentrum Bonn 2013 Studienzentrum Bonn vorläufiges Mitglied KKS-Netzwerk 2014 Studienzentrum Bonn endgültiges Mitglied KKS-Netzwerk 2016 Studienzentrum Bonn im Vorstand des KKS-Netzwerks 07.02.2017 Seite 5

Studienzentrum Bonn (SZB), Organisation und Durchführung klinischer Studien am Universitätsklinikum Bonn unter Einhaltung von: Good Clinical Practice Declaration of Helsinki European and national law Unterstützung und Durchführung von klinischen Prüfungen von Phase I bis IV SZB Unterstützung von Investigator Initiated Trials (IITs) und kommerzieller Forschung (CSTs) Ausbildung von Mitarbeitern des Universitätsklinikums Bonn 07.02.2017 Seite 6

Studienzentrum Bonn (SZB) Dekan Kommission für Klinische Studien Klinisches Studienzentrum... Augenheilkunde Medizinische Klinik III Neurourologie Neuroonkologie Chirurgie Kardiologie Palliativmedizin Gynäkologie Dermatologie Anästhesiologie Radiologie Urologie/ Kinderurol. Neurochirurgie Medizinische Klinik I... Studienzentrale SZB + Phase I Einheit Interne Zusammenarbeit: Verwaltung/ Justitiariat Pool Study Nurse... Externe Kooperation/ Stellen: Pharmaindustrie/ CRO Behörden (BfArM/ PEI/...)... 07.02.2017 Seite 7

Studienzentrum Bonn (SZB) Organigramm Medizinische Fakultät Dekan Kommission für Klinische Studien UKB Kliniken des UKB Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie Institut für Medizinische Biometrie, Informatik und Epidemiologie Pflegedirektion Verwaltung/ Justiziariat Klinische Studienzentren der Kliniken des UKB Klinisches Studienzentrum Klinisches Studienzentrum Klinisches Studienzentrum Klinisches Studienzentrum Qualitätsmanagement Phase I Einheit Controlling Projektmanagement/ Projektkoordination Pharmakovigilanz Studienzentrale Biometrie Pool Study Nurses IT-Management Rechtsberatung Vertragswesen Finanzwesen Klinisches Studienzentrum Klinisches Studienzentrum Monitoring Pharmazie/ präklin. Entw. - Translation Datenmanagement Studienregister Klinisches Studienzentrum Klinisches Studienzentrum Fortbildung Site Management Datenbanken Organisatorische Zugehörigkeit berät leitet zuständig für teilweise zuständig für Seite 1 von 3 Organigramm Studienzentrale und Studienzentrum Bonn Stand 24.11.2014 Version 4.0

Studienzentrum Bonn (SZB) Studienzentrale Aufgaben der Studienzentrale Zentrale Kontaktstelle SZB Entwicklung SZB und Durchführung von klinischen Studien Qualitätsmanagement für Sponsor Universität Bonn/ Prüfstellen/ Studienzentrale Beratung präklinische Entwicklung Unterstützung Site Management Phase I Studien Fortbildung (Prüfarztkurse/ GCP Refresher/ Study Nurse Weiterbildung) Studienregister Bonn 07.02.2017 Seite 9

Studienzentrum Bonn (SZB) Studienzentrale Qualitätskontrolle vor Übernahme der Sponsorfunktion am UKB Sponsor bei IIT am UKB = Med. Fakultät/ Dekan Sponsor = Verantwortung für die Veranlassung, Organisation und Finanzierung einer klinischen Prüfung (AMG 4 (24)) + Aufgaben aber nicht Verantwortung kann delegiert werden Qualitätskontrolle vor Übernahme der Sponsorfunktion durch QM an der Studienzentrale (für diese Tätigkeit dem Dekan unterstellt) Fortbildung Prüfarztkurs AMG/ Prüfarztkurs MPG/ GCP Refresher/ Ringvorlesung Klinische Prüfung mit BfArM Prüfarztkurs AMG: > 120 Teilnehmer pro Jahr 07.02.2017 Seite 10

Studienzentrum Bonn (SZB) Studienzentrale Organisation, Unterstützung und Durchführung klinischer Studien Projektmanagement mit, Durchführung und Beendigung der Studie wissenschaftliche Projektberatung Biometrie/ Randomisierung Regulatorische Aspekte, Behördenmeldungen, Einreichung EK Kostenkalkulation, Budgetkontrolle, Mitteleinwerbung Qualitätssicherung Monitoring Daten-Management/ IT (Studiendatenbank: MARVIN, XClinical) IMP Logistik SAE-Management Erstellung Studiendokumente (Prüfplan, CRF...) Beratung, Unterstützung Kliniken bei Studiendurchführung Komplette Unterstützung einer klinischen Prüfung 07.02.2017 Seite 11

Studienzentrum Bonn (SZB) Studienzentrale Mitarbeiter Interdisziplinäres Team... Mediziner Naturwissenschaftler Pharmazeuten Biometriker Datenmanager Safety Manager/ Safety Assistant Qualitätsmanager Klinische Monitore Clinical Research Assistant Study Nurse 07.02.2017 Seite 12

Studienzentrale SZB Beispiele UKB-initiierter Projekte (IIT): - Ösophagusvarizenblutung unter med. Therapie vs. TIPS vs. Ligatur 12 Zentren, 181 Pat., Phase III, BMBF Förderung - CeTeG: TMZ + CCNU vs. TMZ alleine in Glioblastompatienten, 12 Zentren, 136 Pat.; Phase III, BMBF Förderung - HIPEC ROC I: Verträglichkeit intraperitonealer, erwärmter Cisplatintherapie beim Ovarialkarzinomrezidiv, monozentrisch, Phase I; Förderung Med. Fakultät - ODinAF: Prävention Thrombembolien Dabigatran bei VF nach Katheterablation, 15 Zentren, 1.000 Pat.; Phase III, Förderung Industrie - BODO: Wirksamkeit und Toxizität von Eindosierung Bosutinib bei CML, 20 Zentren, 127 Pat.; Phase II, Förderung Industrie - INCA: NOD2-Genotyp abhängige AB Prophylaxe bei Leberzirrhose u. Aszites, 13 Zentren, 186 Pat.; Phase III, BMBF Förderung 07.02.2017 Seite 13

Phase I-Einheit Beispiele von durchgeführten Phase I Studien: - VKORC, Vitamin K, Antikoagulation - TKI258, Tyrosinkinase-Inhibitor, Glioblastom - HIPEC ROC I, Chemotherapie, Ovarialkarzinom - monoklonaler Antikörper, Atopische Dermatitis - PDE4-Inhibitor, Atopische Dermatitis - RESI, rekombinantes Protein, Multiple Sklerose 07.02.2017 Seite 14

Verantwortlichkeiten Zwei Protagonisten einer Klinischen Prüfung Sponsor = juristische Rolle nicht (nur) Geldgeber! Prüfer/ Leiter der Klinischen Prüfung (LKP) 4 (24) Sponsor ist eine natürliche oder juristische Person, die die Verantwortung für die Veranlassung, Organisation und Finanzierung einer klinischen Prüfung bei Menschen übernimmt. Arzneimittelgesetz (AMG) 4 (25) (25) Prüfer ist in der Regel ein für die Durchführung der klinischen Prüfung bei Menschen in einer Prüfstelle verantwortlicher Arzt oder in begründeten Ausnahmefällen eine andere Person ( ). Wird eine klinische Prüfung in einer Prüfstelle von einer Gruppe von Personen durchgeführt, so ist der Prüfer der für die Durchführung verantwortliche Leiter dieser Gruppe. ( ) in mehreren Prüfstellen durchgeführt, wird vom Sponsor ein Prüfer als Leiter der klinischen Prüfung benannt. Seite 16

Verantwortlichkeiten Das weitere Team Clinical Research Organisation (CRO) oder Studienzentrale Monitor Prüfärzte Datenmanagement Study Nurse Biometrie Justitiariat Vertragswesen Apotheke Labor / Pathologie / Radiologie Koordination ganz unterschiedlicher Bereiche zu einem Team erforderlich je nach CST und IIT Seite 17

Verantwortlichkeiten Company Sponsored Trial (CST) - Initiator der Studie - Medizinische Idee - Studienkoordination - Regularien - Studienmedikation - Monitor/ Audit - Finanzierung - Vertragswesen Sponsor = Industrie Studienzentrale oder CRO LKP/ Prüfer - Medizinische Umsetzung - Patientenbetreuung - Datenerfassung weitere Prüfzentren Ethikkommission(en) federführend/beteiligt Bundesoberbehörde (BfArM / PEI) und Landesbehörde Externe Leistungen (Labor/ Pathologie/ Radiologie/ etc.) Seite 18

Verantwortlichkeiten Investigator Initiated Trial (IIT) Sponsor = z.b. Universität/ Dekan Prüfer/ LKP/ Verter d. Sponsors Studienzentrale oder CRO Aufgaben - Medizinische Umsetzung - Patientenbetreuung - Datenerfassung - Initiator der Studie - Medizinische Idee - Studienkoordination - Regularien - Studienmedikation - Monitor/ Audit - Finanzierung - Vertragswesen weitere Prüfzentren Ethikkommission(en) federführend/beteiligt Bundesoberbehörde (BfArM / PEI) und Landesbehörde Externe Leistungen (Labor/ Pathologie/ Radiologie/ etc.) Seite 19

Verantwortlichkeiten Investigator Initiated Trial (IIT) - Studienkoordination - Regularien - Studienmedikation - Monitor/ Audit - Finanzierung - Vertragswesen Sponsor = z.b. Universität/ Dekan Prüfer/ LKP - Medizinische Umsetzung - Patientenbetreuung - Datenerfassung - Initiator der Studie - Medizinische Idee - Finanzierung Studienzentrale = Vertreter d. Sponsors weitere Prüfzentren Ethikkommission(en) federführend/beteiligt Bundesoberbehörde (BfArM / PEI) und Landesbehörde Externe Leistungen (Labor/ Pathologie/ Radiologie/ etc.) Seite 20

Verantwortlichkeiten = Trial Task List Seite 21

einer klinischen Prüfung? 1. 2. 3. 4. Idee u. Machbarkeit Durchführung Abschluss Seite 23

sphase Investigator Initiated Trial Eigene Idee soll umgesetzt werden Grundsätzliche Überlegungen frühzeitig Kontakt mit CRO / Studienzentrale Frühe Diskussion in einem interdisziplinären Team, um alle Punkte zu berücksichtigen: wissenschaftliche Fragestellung Design ( Biometrie) rechtliche Bedingungen (regulatorische Einordnung ist manchmal schwierig; Genehmigungspflicht? BfS-Einbindung notwendig? Kostenkalkulation/Finanzierung Logistik... Seite 24

sphase Investigator Initiated Trial Eigene Idee soll umgesetzt werden Grundsätzliche Überlegungen Ressourcenplanung: Welches Personal ist notwendig zur Umsetzung? z.b.: 1 Prüfarzt, 1 Study Nurse=> je nach Studienaufwand Welche Räumlichkeiten? z.b.:1 Raum Patientenbehandlung, 1 Raum f. Monitor, 1 Raum f. IMP, 1 Raum f. Archivierung Genug Zeit vorhanden? Wann muss ein Prüfarzt/ Study Nurse erreichbar/ anwesend sein? Qualifikation: Sind alle Beteiligten für ihre Aufgabe ausreichend qualifiziert? Ist das dokumentiert? Ausreichende Ressourcen / Qualifikation gesetzlich gefordert; wird kontrolliert Seite 25

sphase Investigator Initiated Trial Eigene Idee soll umgesetzt werden Wie ist die Machbarkeit? Grundsätzliche Überlegungen Wie viele Patienten können rekrutiert werden in der Indikation + mit Einschlusskriterien? Welcher Aufwand? Lohnt es sich? Welches Budget steht zur Verfügung? Monozentrsich oder multizentrisch realistisch/ sinnvoll? Gibt es Rückhalt in der Abteilung? Gibt es konkurrierende Studien? Ist der Ablauf so umsetzbar? Machen die Patienten das mit? Ist das Protokoll zumutbar?... Seite 26

sphase Investigator Initiated Trial Eigene Idee soll umgesetzt werden Wie ist die Finanzierung? Grundsätzliche Überlegungen Frühzeitige Einbindung der Vertragsabteilung /Drittmittelstelle IIT: CST: Verantwortung liegt beim Studieninitiator = Vertreter des Sponsors Welche öffentlichen Förderinstrumente eignen sich (BMBF/ DFG/ Krebshilfe/...)? Finanzielle Unterstützung durch Hersteller? Verantwortung liegt bei Industrie = Sponsor Lohnt sich die Teilnahme für die Klinik finanziell oder wissenschaftlich? Interne Leistungsverrechnung beachten Es darf verhandelt werden Seite 27

Vorbereitung einer klinischen Prüfung? 1. 2. 3. 4. Idee u. Machbarkeit Vorbereitung Durchführung Abschluss Seite 28

Vorbereitung Studienplanung (Design, Fallzahl, Budget, Verantwortlichkeiten) Ausarbeitung der genauen (!) medizinischen Idee/ Fragestellung Erstellung Synopse (bildet gleichzeitig Anfang des Prüfplans) um alle wichtigen Eckpunkte zu definieren reicht oft als Vorlage bei Geldgeber (z.b. Firma/ DFG...aber nicht bei Krebshilfe) Seite 29

Vorbereitung Studienplanung (Design, Fallzahl, Budget, Verantwortlichkeiten) Prüfplan Statistik vorher festlegen! Verfahren, Fallzahl etc. Primärer Endpunkt = Variable, die Studienfrage beantwortet - Präzise primäre Zielvariabel(n) - Harter Endpunkt besser als Surrogatparameter Populationen/ Auswertung Intention to Treat meist prim. Analyse (effectiveness) Per Protocol meist sek. Analyse (efficacy) Festlegung Studiendesign Parallelgruppen 2 Arme/ mehr als 2 Arme/ Cross over/... Seite 30

Vorbereitung - Prüplan Prüfplan Patinfo Verträge Prüfstellenauswahl Feasibility Prüfplan final CRF-E Patinfo final Einholung Unterlagen (Prüfer/Prüfstell e) Abschluss Patientenversic herung Erstellung des kompletten Prüfplans um alle Details festzulegen ggf. Absprache mit Bundesoberbehörde (BOB= BfArM od. PEI) / Ethikkommission (EK) IMP- Herstellung und - Logistik Labor/Material Randomisierung (s)impd/ib/ Fachinfo (Einholung Laborzertifikate) jetzt Festlegung aller Studiendetails notwendig danach alle Änderungen mit verbunden Keine vorschnelle Einreichung bei BOB und/oder EK = Rekrutierung Monitoring DSMB Seite 31

Vorbereitung - Prüfplan Prüfplan Patinfo Verträge Prüfstellenauswahl Feasibility IMP- Herstellung und - Logistik Labor/Material Randomisierung Rekrutierung Monitoring Prüfplan final CRF-E Patinfo final Einholung Unterlagen (Prüfer/Prüfstell e) Abschluss Patientenversic herung (s)impd/ib/ Fachinfo (Einholung Laborzertifikate) Prüfplan: = zentrales Dokument der Studie = Handlungsanleitung für alle Beteiligte überlegen: was muss genau definiert sein - was gerade nicht? vermeiden: ungenaue Anleitung vs. unnötige Prüfplanverletzung besonders wichtige Stellen: - primäres Studienziel - Ein- und Ausschlusskriterien - Risiko-Nutzen Bewertung GCP konformer Inhalt - Vorlage benutzen Wichtige Punkte neben med. Fragestellung/ Studien-Rationale: - genauer Ablauf - Prüfmedikation - Monitoring - SAE-Management - Logistik/... DSMB Seite 32

Vorbereitung - Verträge Prüfplan Patinfo Verträge Prüfstellenauswahl Feasibility Prüfplan final CRF-E Patinfo final Einholung Unterlagen (Prüfer/Prüfstell e) Abschluss Patientenversic herung Company sponsored Trial (CST) Sponsor = Industrie IMP- Herstellung und - Logistik Labor/Material Randomisierung (s)impd/ib/ Fachinfo (Einholung Laborzertifikate) LKP/ Prüfer Rechtzeitig angehen; Kontakt in Kostenstelle/ Verwaltung etc. Vertrag Prüfer mit Sponsor schließen Achtung, dass alle beteiligten Stellen an der Klinik involviert sind Rekrutierung Monitoring DSMB Seite 33

Vorbereitung - Verträge Prüfplan Patinfo Verträge Prüfstellenauswahl Feasibility Prüfplan final CRF-E Patinfo final Einholung Unterlagen (Prüfer/Prüfstell e) Abschluss Patientenversic herung Investigator Initiated Trial (IIT) Sponsor = Universität/ Dekan Vertrag (Fach-)Abteilungen Weitere Zentren Geldgeber IMP- Herstellung und - Logistik Labor/Material Randomisierung Rekrutierung Monitoring (s)impd/ib/ Fachinfo (Einholung Laborzertifikate) LKP/ Prüfer + Vertreter des Sponsors Externe Dienstleister CRO/Studienzentrale Aufgabenteilung vertraglich festhalten: wer ist Sponsor, wer LKP, welche Zentren, welche Studienzentrale, alle beteiligten Stellen und Personen alle VERTRÄGE und ABRECHNUNGSMODELL vor Studienstart abschließen CAVE: Geheimhaltungserklärung unterzeichnen, Publikationsund Patentrechte vorher schriftlich fixieren DSMB Seite 34

Vorbereitung - Verträge Prüfplan Patinfo Verträge Prüfstellenauswahl Feasibility Prüfplan final CRF-E Patinfo final Einholung Unterlagen (Prüfer/Prüfstell e) Abschluss Patientenversic herung Investigator Initiated Trial (IIT) Sponsor = Universität/ Dekan Vertrag (Fach-)Abteilungen Weitere Zentren Geldgeber IMP- Herstellung und - Logistik Labor/Material Randomisierung Rekrutierung Monitoring (s)impd/ib/ Fachinfo (Einholung Laborzertifikate) LKP/ Prüfer + Vertreter des Sponsors Externe Dienstleister CRO/Studienzentrale Rechtzeitig angehen; Kontakt in Kostenstelle/ Verwaltung etc. Verträge: - Sponsor - Vertreter des Sponsors (Delegierung Sponsorpflichten) - Vertreter des Sponsors - Geldgeber (ggf. Hersteller) - Vertreter des Sponsors - Prüferverträge (Praxis-/ Zentrumsverträge) - Vertreter des Sponsors Studienzentrale -... DSMB Seite 35

Vorbereitung - Verträge Prüfplan Patinfo Verträge Prüfstellenauswahl Feasibility Prüfplan final CRF-E Patinfo final Einholung Unterlagen (Prüfer/Prüfstell e) Abschluss Patientenversic herung Anforderungsprofile genau definieren: 1. Angebotstemplate 2. Trial Task List 3. detaillierter Projektplan IMP- Herstellung und - Logistik Labor/Material (s)impd/ib/ Fachinfo (Einholung Laborzertifikate) Randomisierung Rekrutierung Monitoring DSMB Seite 36

Vorbereitung - Prüfstellenauswahl Prüfplan Patinfo Verträge Prüfstellenauswahl Feasibility IMP- Herstellung und - Logistik Prüfplan final CRF-E Patinfo final Einholung Unterlagen (Prüfer/Prüfstell e) Abschluss Patientenversic herung (s)impd/ib/ Fachinfo Pre-Study Visit zur Prüfstellenauswahl durch den Sponsor: Kontrolle vorab, ob gute Durchführung am Zentrum realistisch CST: gute Darstellung des Zentrums wichtig (ggf. Rkspr. mit CRO/ Studienzentrale) IIT: sehr sinnvoll! Wenn möglich Geld dafür berücksichtigen aber: gibt es genug Zentren? Ist es möglich ein Zentrum abzulehnen? Labor/Material Randomisierung Rekrutierung Monitoring (Einholung Laborzertifikate) Unterlagen Prüfer/ Prüfstelle: der lokalen EK vorzulegen: cave: kann ggf. lange dauern CV/ Eignung Prüfstelle/ Erklärung Einhaltung GCP/ Financial Disclosure/ Zustimmung Kliniksdirektor/ Verzicht auf abhängige Probanden/ Zustimmung zur Datenweitergabe DSMB Seite 37

Vorbereitung - Prüfpräparate Prüfplan Patinfo Verträge Prüfstellenauswahl Feasibility IMP- Herstellung und - Logistik Labor/Material Randomisierung Rekrutierung Prüfplan final CRF-E Patinfo final Einholung Unterlagen (Prüfer/Prüfstell e) Abschluss Patientenversic herung (s)impd/ib/ Fachinfo (Einholung Laborzertifikate) 3 Begriffsbestimmungen (GCP-V) (3) Prüfpräparate sind Darreichungsformen von Wirkstoffen oder Placebos, die in einer klinischen Prüfung am Menschen getestet oder als Vergleichspräparate verwendet oder zum Erzeugen bestimmter Reaktionen am Menschen eingesetzt werden. Hierzu gehören Arzneimittel, die nicht zugelassen sind, und zugelassene Arzneimittel, wenn diese im Rahmen einer klinischen Prüfung am Menschen in einer anderen als der zugelassenen Darreichungsform oder für ein nicht zugelassenes Anwendungsgebiet oder zum Erhalt zusätzlicher Informationen über das zugelassene Arzneimittel eingesetzt werden. Monitoring DSMB Seite 38

Vorbereitung - Prüfpräparate Prüfplan Patinfo Verträge Prüfstellenauswahl Feasibility IMP- Herstellung und - Logistik Labor/Material Randomisierung Rekrutierung Monitoring Prüfplan final CRF-E Patinfo final Einholung Unterlagen (Prüfer/Prüfstell e) Abschluss Patientenversic herung (s)impd/ib/ Fachinfo (Einholung Laborzertifikate) Abschnitt 2 (GCP-V): Anforderungen an Prüfpräparate 4 Herstellung und Einfuhr (1) Die Herstellung, die Freigabe sowie die Einfuhr von Prüfpräparaten regelt die Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung. Für die Kennzeichnung von Prüfpräparaten gilt 5. (2) Der Sponsor muss sicherstellen, dass die Angaben des bei der zuständigen Bundesoberbehörde nach 7 Abs. 4 Nr. 1 dem eingereichten Dossiers zum Prüfpräparat entsprechen und die Herstellungsbetriebe und Prüflaboratorien für diese Tätigkeiten geeignet sowie zu deren Ausübung berechtigt sind. DSMB Seite 39

Durchführung - Prüfpräparate Beschaffung der Prüfpräparate Sobald die zu verwendenden Prüfpräparate und das Design der klinischen Prüfung feststehen, muss ermittelt werden: - wie der Zulassungsstatus der Prüfpräparate ist - wer die Prüfpräparate liefern kann Apotheke oder Hersteller - ob zusätzliche Herstellungsprozesse notwendig sind, für die ggf. eine Herstellungserlaubnis erforderlich ist - ob bzw. welche Kennzeichnung erforderlich ist in Abhängigkeit von diesen Informationen wird der Bezugsweg festgelegt. schriftliche Vereinbarungen bzgl. der Beschaffung der Prüfpräparate werden im Trial Master File (TMF) abgelegt! Seite 40

Vorbereitung - Prüfpräparate Prüfplan Patinfo Verträge Prüfstellenauswahl Feasibility IMP- Herstellung und - Logistik Labor/Material Randomisierung Prüfplan final CRF-E Patinfo final Einholung Unterlagen (Prüfer/Prüfstell e) Abschluss Patientenversic herung (s)impd/ib/ Fachinfo (Einholung Laborzertifikate) 5 Kennzeichnung von Prüfpräparaten (1) Bei Prüfpräparaten muss die Kennzeichnung den Schutz der betroffenen Personen und die Rückverfolgbarkeit sicherstellen, die Identifizierung des Arzneimittels und der Prüfung ermöglichen und eine ordnungsgemäße Verwendung des Arzneimittels gewährleisten. (2) Prüfpräparate dürfen - - nur in den Verkehr gebracht werden, wenn auf den Behältnissen und, soweit verwendet, auf den äußeren Umhüllungen in gut lesbarer Schrift, allgemein verständlich in deutscher Sprache und auf dauerhafte Weise angegeben sind. Rekrutierung Monitoring DSMB Seite 41

Vorbereitung - Prüfpräparate Prüfplan Patinfo Verträge Prüfstellenauswahl Feasibility Prüfplan final CRF-E Patinfo final Einholung Unterlagen (Prüfer/Prüfstell e) Abschluss Patientenversic herung 5 Kennzeichnung von Prüfpräparaten IMP- Herstellung und - Logistik Labor/Material (s)impd/ib/ Fachinfo (Einholung Laborzertifikate) Randomisierung Rekrutierung Monitoring DSMB Seite 42

Vorbereitung - Prüfpräparate Prüfplan Patinfo Verträge Prüfstellenauswahl Feasibility IMP- Herstellung und - Logistik Labor/Material Randomisierung Prüfplan final CRF-E Patinfo final Einholung Unterlagen (Prüfer/Prüfstell e) Abschluss Patientenversic herung (s)impd/ib/ Fachinfo (Einholung Laborzertifikate) 6 Entblindung in Notfallsituationen und Rücknahme Bei verblindeten Prüfpräparaten muss der Sponsor ein Verfahren zur unverzüglichen Entblindung etablieren, das eine sofortige Identifizierung und, sofern erforderlich, eine unverzügliche Rücknahme der Prüfpräparate ermöglicht. Dabei ist sicherzustellen, dass die Identität eines verblindeten Prüfpräparates nur so weit offen gelegt wird, wie dies erforderlich ist. Rekrutierung Monitoring DSMB Seite 43

Vorbereitung - Prüfpräparate Prüfplan Patinfo Verträge Prüfstellenauswahl Feasibility IMP- Herstellung und - Logistik Labor/Material Prüfplan final CRF-E Patinfo final Einholung Unterlagen (Prüfer/Prüfstell e) Abschluss Patientenversic herung (s)impd/ib/ Fachinfo (Einholung Laborzertifikate) nun fehlt noch die Beschreibung über das Prüfpräparat IMPD IB oder SmPC Randomisierung Rekrutierung Monitoring DSMB Seite 44

Vorbereitung - Prüfpräparate IMP- Herstellung und - Logistik (s)impd/ib/ Fachinfo IMPD Investigational medicinal Product Dossier (= Dossier zum Prüfprodukt) für neue Arzneimittel, die neue Wirkstoffe enthalten = Unterlagen über Qualität, Herstellung, Ergebnisse der pharmakologischtoxikologischer Prüfungen, Kennzeichnung der Prüfpräparate, Herstellerlaubnis, Einfuhrerlaubnis, Ergebnisse bisher durchgeführter klinischer Prüfungen, etc. IB Investigator s Brochure (= Prüferinformation) = Zusammenfassung der klinischen und präklinischen Daten zu dem Präparat Zweck: Hintergründe der Kernpunkte des Prüfplans zu verstehen und die Dosierung einzuhalten SmPC Summary of product characteristics = Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, entwickelt während des Arzneimittelzulassungsverfahrens (= Fachinformation) Seite 45

Vorbereitung Budgetverwaltung / Rechnungstellung und Anweisungen Statusreports / Monitorreport-Auswertung / Safety-Auswertung / Rekrutierungs-Analyse Qualitätskontrolle / Audits Prüfertreffen Pflege Studien-Masterliste (Meilensteine usw.) Erstellung und Pflege des Trial Master File (TMF) Prüfplan Prüfplan final CRF-Erstellung CRF final Patinfo Patinfo final Verträge Vertragsmanagement Einholung Unterlagen Prüfstellenauswahl (Prüfer/Prüfstell e) Feasibility Abschluss Patientenversic herung Einreichung EK Einreichung BOB Anzeige 67 CRF-Druck /-Versand ISF-Erstellung ISF-Versand ISF IMP- Herstellung und - Logistik (s)impd/ib/ Fachinfo Vertrag IMP- Logistik /Apotheke (IMP Manual) (Versand IMP) Labor/Material (Einholung Laborzertifikate) Vertrag Labor-/ Material-Logistik (Labor/Material Manual) (Versand (Labor)- Material) Randomisierung (Randomisierungs Manual)/ Tool (IWRS) Randomisierung (Risiko / Notfall Management Plan) Site initiation / Training Rekrutierung Recruitment Plan First patient in last patient i Monitoring Monitoring Plan Routine-Monitoring Safety Dokumente (SMP) Safety DB Erfassung SAEs und SUS DSMB DSMB Manual DSMB-Meeting Statistica Reconciliation Plan DSUR(s) DM Dokumente (annotated CRF /DMP/DVP) Studiendatenbank Dateneing Seite 46

Vorbereitung Manuale Die grundsätzliche Strategie/ das grundsätzliche Vorgehen wird im Prüfplan festgelegt. Die detailliere Umsetzung in den Manualen - Sponsor-Qualitäts Manual - Risikobeurteilung - Monitoring Manual - Safety-Manual - Data Management Manual - IMP-Manual - Labor-Manual - Statistical Analysis Plan -... Die Gültigkeit und Freigabe alles Dokumente muss gewährleistet sein Seite 47

Vorbereitung Seite 48

Durchführung? 1. 2. 3. 4. Idee u. Machbarkeit Durchführung Abschluss Seite 49

Durchführung Einreichung EK Einreichung BOB Anzeige 67 Abmeldung CRF-Druck /-Versand ISF-Erstellung ISF-Versand ISF Vertrag IMP- Logistik /Apotheke (IMP Manual) (Versand IMP) ) Vertrag Labor-/ Material-Logistik (Labor/Material Manual) (Versand (Labor)- Material) (Randomisierungs Manual)/ Tool (IWRS) Randomisierung (Risiko / Notfall Management Plan) Site initiation / Training Recruitment Plan First patient in last patient in last patient out Monitoring Plan Routine-Monitoring Close-out Visit Safety Dokumente (SMP) Safety DB Erfassung SAEs und SUSAR-Meldung DB Closure / final reconciliation DSMB Manual DSMB-Meetings Statistical Analysis Plan (SAP) Reconciliation Plan DSUR(s) (Interimsanalyse) Auswertung Ergebnisbericht Publikation DM Dokumente (annotated CRF /DMP/DVP) Studiendatenbank Dateneingabe (AEs) / Queries DB Clearing/ Closure (Meeting) Archivierung (Prüfstellen und Sponsor) Seite 50

Durchführung - Prüfpräparate - Das Prüfpräparat sollte gemäß Vorgabe des Sponsors und gemäß den geltenden gesetzlichen Bestimmungen gelagert werden. - Der Prüfer sollte sicherstellen, dass das Prüfpräparat nur gemäß dem genehmigten Prüfplan verwendet wird/werden -Der Prüfer oder eine vom P/I benannte Person sollte jedem Prüfungsteilnehmer die korrekte Verwendung des Prüfpräparates erläutern und in regelmäßigen, der klinischen Prüfung angemessenen Abständen überprüfen, ob jeder Prüfungsteilnehmer die Anweisungen ordnungsgemäß befolgt. Seite 54

Durchführung - Prüfpräparate Dokumente für die Prüfzentren und ggf. der Apotheke im Prüfarztordner (Investigator Site File, ISF) müssen für die Prüfpräparate folgende Dokumente vorliegen: Bestellformular Formular zu Lieferungen und Rückgaben bzw. Vernichtung Formular für die Bestandsführung ggf. Temperatur Log ggf. Formular zum Empfang und zur Rücknahme der Notfallkuverts und zur Dokumentation einer Entblindung ggf. Vernichtungsprotokoll wenn Prüfpräparate in der Apotheke verwaltet werden Formulare, Prüfplan- Synopsis und Ablaufschema liegen in der Apotheke bereit Seite 55

Durchführung - Prüfpräparate Seite 56

Durchführung aus Sicht des Sponsors Betreuung der beteiligten Dienstleister/ Zentren Organisation / Koordination aller beteiligter Parteien/Partner LKP/ Vertreter des Sponsors = immer ansprechbar sein für Entscheidungen => medizinisch/ wissenschaftliche - und regulatorische/ organisatorische Expertise Bearbeitung von Anfragen Kontrolle Projektabläufe Analyse Projektstatus Status-Reports Motivationshilfe Budgetkontrolle Kontrolle Dienstleister, ggf. Einfordern von Leistungen Unterstützung bei Inspektionen Organisation von Prüfertreffen Seite 58

Durchführung aus Sicht des Sponsors Qualitätskontrolle durch den Sponsor Sponsor überprüft relevante Daten, die erhoben werden + Kontrolle der Umsetzung muss Maßnahmen ergreifen, wenn GCP konforme Durchführung nicht gegeben Monitoring und Audits Safety-Management: Erfassung + Bewertung von AEs/ SAEs ggf. Meldung SUSARs Abgleich und ggf. Erstellung von DSUR Laufende Risiko-Nutzen Abwägung jederzeit und 1x jährlich formal an BOB = Jahressicherheitsbericht/ DSUR ist Durchführung gerechtfertigt? gibt es neue Erkenntnisse, die berücksichtigt werden müssen? DSMB-Meetings Seite 59

Durchführung aus Sicht des Sponsors Datenmanagement: Erfassung der Daten Queries und Query-Management Statistik: ggf. Zwischenauswertungen Amendments: ggf. notwendige Änderungen implementieren Amendments bei BOB/ EK Anmelden bzw. genehmigen lassen Seite 60

Abschluss? 1. 2. 3. 4. Idee u. Machbarkeit Durchführung Abschluss Seite 61

Abschluss Einreichung EK Einreichung BOB Anzeige 67 Abmeldung CRF-Druck /-Versand ISF-Erstellung ISF-Versand ISF Vertrag IMP- Logistik /Apotheke (IMP Manual) (Versand IMP) ) Vertrag Labor-/ Material-Logistik (Labor/Material Manual) (Versand (Labor)- Material) (Randomisierungs Manual)/ Tool (IWRS) Randomisierung (Risiko / Notfall Management Plan) Site initiation / Training Recruitment Plan First patient in last patient in last patient out Monitoring Plan Routine-Monitoring Close-out Visit Safety Dokumente (SMP) Safety DB Erfassung SAEs und SUSAR-Meldung DB Closure / final reconciliation DSMB Manual DSMB-Meetings Statistical Analysis Plan (SAP) Reconciliation Plan DSUR(s) (Interimsanalyse) Auswertung Ergebnisbericht Publikation DM Dokumente (annotated CRF /DMP/DVP) Studiendatenbank Dateneingabe (AEs) / Queries DB Clearing/ Closure (Meeting) Archivierung (Prüfstellen und Sponsor) Seite 62

Übersicht Studienplanung (Design, Fallzahl, Budget, Verantwortlichkeiten) Budgetverwaltung / Rechnungstellung und Anweisungen Statusreports / Monitorreport-Auswertung / Safety-Auswertung / Rekrutierungs-Analyse Qualitätskontrolle / Audits Prüfertreffen Pflege Studien-Masterliste (Meilensteine usw.) Erstellung und Pflege des Trial Master File (TMF) Prüfplan Prüfplan final CRF-Erstellung CRF final Patinfo Patinfo final Verträge Vertragsmanagement Einholung Prüfstellenauswahl Unterlagen (Prüfer/Prüfstell e) Feasibility Abschluss Patientenversic herung Einreichung EK Einreichung BOB Anzeige 67 Abmeldung CRF-Druck /-Versand ISF-Erstellung ISF-Versand ISF IMP- Herstellung und - Logistik (s)impd/ib/ Fachinfo Vertrag IMP- Logistik /Apotheke (IMP Manual) (Versand IMP) Labor/Material (Einholung Laborzertifikate) Vertrag Labor-/ Material-Logistik (Labor/Material Manual) (Versand (Labor)- Material) Randomisierung (Randomisierungs Manual)/ Tool (IWRS) Randomisierung (Risiko / Notfall Management Plan) Site initiation / Training Rekrutierung Recruitment Plan First patient in last patient in last patient out Monitoring Monitoring Plan Routine-Monitoring Close-out Visit Safety Dokumente (SMP) Safety DB Erfassung SAEs und SUSAR-Meldung DB Closure / final reconciliation DSMB DSMB Manual DSMB-Meetings Statistical Analysis Plan (SAP) Reconciliation Plan DSUR(s) (Interimsanalyse) Auswertung Ergebnisbericht Publikation DM Dokumente (annotated CRF /DMP/DVP) Studiendatenbank Dateneingabe (AEs) / Queries DB Clearing/ Closure (Meeting) Archivierung (Prüfstellen und Sponsor) Seite 63

Vielen Dank! Und warum die Arbeit?...weil der Patient es danken wird...!!! I stopped taking the medicine because I prefer the original disease to the side effects Seite 64

Dr. Christoph Coch Leitung Studienzentrale SZB Studienzentrale Studienzentrum Bonn Universitätsklinikum Bonn ccoch@uni-bonn.de www.studienzentrum-bonn.de

Vorbereitung - Prüfpräparate Prüfplan Patinfo Verträge Prüfstellenauswahl Feasibility IMP- Herstellung und - Logistik Labor/Material Randomisierung Rekrutierung Monitoring Prüfplan final CRF-E Patinfo final Einholung Unterlagen (Prüfer/Prüfstell e) Abschluss Patientenversic herung (s)impd/ib/ Fachinfo (Einholung Laborzertifikate) 5 Kennzeichnung von Prüfpräparaten Spezialfälle - Behältnis und äußere Umhüllung des Prüfpräparates dauernd zusammen gehalten werden sollen - Durchdrückpackungen - bei Behältnissen von nicht mehr als zehn Milliliter Volumen und bei Ampullen brauchen die Angaben nach Absatz 2 nur auf den äußeren Umhüllungen gemacht zu werden, - Angaben die zusätzlich in einer anderen Sprache wiedergegeben werden, müssen in beiden Sprachversionen inhaltsgleich sein. - weitere Angaben sind zulässig, sofern sie mit der Verwendung des Prüfpräparates in Zusammenhang stehen, für die gesundheitliche Aufklärung wichtig sind und den Angaben nach Absatz 2 nicht widersprechen. DSMB Seite 66

Vorbereitung - Prüfpräparate Prüfplan Patinfo Verträge Prüfstellenauswahl Feasibility IMP- Herstellung und - Logistik Labor/Material Randomisierung Rekrutierung Prüfplan final CRF-E Patinfo final Einholung Unterlagen (Prüfer/Prüfstell e) Abschluss Patientenversic herung (s)impd/ib/ Fachinfo (Einholung Laborzertifikate) 5 Kennzeichnung von Prüfpräparaten Spezialfälle - wenn die Dauer der Verwendbarkeit nachträglich verlängert werden soll, ist ein zusätzliches Etikett auf dem Behältnis und, soweit verwendet, auf der äußeren Umhüllung anzubringen ( ) neue Verfalldatum oder das Datum der Nachtestung sowie die Chargenbezeichnung aufweist. ( ) - bei Prüfpräparaten, die durch die zuständige Bundesoberbehörde zugelassene Arzneimittel. die ohne zusätzliche Herstellungsmaßnahmen zur Verwendung in der klinischen Prüfung bestimmt sind, kann auf besondere Kennzeichnungen auf den Behältnissen und den äußeren Umhüllungen ( ) verzichtet werden, soweit es das Konzept der klinischen Prüfung erlaubt. Monitoring DSMB Seite 67

Durchführung - Prüfpräparate -Für das Prüfpräparat in der Prüfstelle ist der Prüfer/die Institution (P/I) verantwortlich! -soweit Verantwortung für das Prüfpräparat an die Prüfstelle ganz/teilweise an einen Apotheker oder eine andere geeignete Person übertragen, die der Aufsicht des P/I untersteht -P/I und/oder ein Apotheker sollten über die Lieferung des Prüfpräparates an die Prüfstelle, den in der Prüfstelle vorhandenen Bestand, die Verwendung durch die einzelnen Prüfungsteilnehmer sowie über die Rückgabe der unbenutzten Prüfpräparate an den Sponsor oder deren Entsorgung Aufzeichnungen führen. diese Aufzeichnungen sollten Angaben über Datum, Menge, Chargenbezeichnung, Verfalldatum sowie die eindeutigen Codenummern enthalten, die dem/den Prüfpräparat(en) und den Prüfungsteilnehmern zugewiesen wurden. Die Prüfer sollten Aufzeichnungen führen, die ausreichend dokumentieren, dass den Prüfungsteilnehmern die im Prüfplan vorgeschriebenen Dosen verabreicht wurden. Diese Aufzeichnungen sollten mit allen vom Sponsor erhaltenen Lieferscheinen abgeglichen werden. Seite 68