Hibernom ein seltener Weichteiltumor

204 Schattauer 2009 Knochentumoren Hibernom ein seltener Weichteiltumor Drei Fallberichte mit Literaturrecherche C. Eberhardt 1 ; B. Habermann 2 ; K. Engels 3 ; A. Kurth 2 1 Klinik für Orthopädie und Unfallchirurgie, Klinikum Hanau; 2 Klinik für Orthopädie und orthopädische Chirurgie, Universitätsklinik, Johannes Gutenberg Universität, Mainz; 3 Senckenbergisches Institut für Pathologie, Universitätsklinik Frankfurt Schlüsselwörter Hibernom, Weichteiltumor Zusammenfassung Hibernome sind seltene benigne, von braunem Fettgewebe differenzierte Tumoren. Sie treten hauptsächlich in der dritten bis fünften Lebensdekade bei vermutlich leichter Bevorzugung des männlichen Geschlechts auf. Die am häufigsten betroffene anatomische Lokalisation ist der Oberschenkel gefolgt von Schulter, Rücken und Hals. Die in der Regel asymptomatischen Tumoren werden oft als Zufallsbefund entdeckt und gewinnen oft erst durch ihre kontinuierliche Größenzunahme klinische Bedeutung. Histologisch unterscheidet man vier morphologische Formen: die typische mit Subtypen, die myxoide, die lipomähnliche und die spindelzellige. Die kernspintomografische Diagnostik zeigt charakteristische aber nicht spezifische Merkmale, so dass die abschließende Diagnosesicherung durch eine histologische Begutachtung zu stellen ist. Vereinzelt sind lokale Rezidive nach intraläsionaler Resektion beschrieben. Für den Fall einer sicheren marginalen Resektion bestehen diese Bedenken nicht, so dieses Vorgehen bei gegebener operativer Indikation zu empfehlen ist. Bislang existieren in der Literatur keine Hinweise auf eine eingetretene Metastasierung durch ein Hibernom. Korrespondenzadresse Prof. Dr. Andreas Kurth Klinik für Orthopädie und orthopädische Chirurgie, Universitätsmedizin Johannes Gutenberg Universität Mainz Langenbeckstr. 1, 55131 Mainz E-Mail: kurth@orthopaedie.klinik.uni-mainz.de Keywords Hibernoma, soft tissue tumor Summary Hibernoma is a rare, benign tumor of brown fat. The tumor is most often found in the third to fifth life decade with slight preference of male gender. The most common anatomic location is the thigh followed by shoulder, back and neck. Most tumors do not cause clinical symptoms, detection is often coincidental. Relevant clinical problems mostly result from growing tumor size. Histological findings identified four morphologic variants: the typical hibernoma, the myxoid, the lipoma-like and the spindle cell-like variant. MRI-based diagnostic reveals characteristic but not specific features, therefore final diagnosis regularly has to be proven by histologic assessment. In few cases local recurrence of the tumor has been seen after intralesional resection, after secure marginal resection recurrence was not reported. For this reason marginal resection is advocated in those cases where surgical tumor resection is indicated. Furthermore no reports on metastatic disease in patients with hibernoma do exist so far. Hibernoma: a rare soft tissue tumor three case reports with review of the literature eingereicht: 31. Juli 2009 angenommen: 3. August 2009 Osteologie 2009; 18: 204 208 Hibernome sind relativ seltene benigne Fettgewebstumoren mit einer Differenzierungsrichtung entsprechend dem braunen Fettgewebe. Braunes Fettgewebe ist eine spezielle Form des Fettgewebes, das vor allem bei winterschlafenden Tieren anzutreffen ist und der zitterfreien Wärmeentwicklung dient (4). Seit der Erstbeschreibung im Jahre 1906 (15) sind weltweit nur vereinzelte Fallberichte oder kleinere Serien publiziert worden, das umfangreichste Kollektiv mit 170 untersuchten Fällen wurde von Furlong et al. (8) im Jahr 2001 vorgestellt. Hibernome entstehen bevorzugt im mittleren Erwachsenenalter, die Mehrzahl der Fallbeschreibungen berichtet über eine diskrete Bevorzugung des weiblichen Geschlechts, Kinder sowie Patienten über 60 Jahre sind nur sehr selten betroffen (12). Meist finden sich die Tumoren in der Subkutis, deutlich seltener auch intramuskulär; bevorzugte anatomische Lokalisation ist dabei der Oberschenkel, gefolgt vom Körperstamm, der oberen Extremität und der Kopfund Halsregion, sehr selten ist eine Manifestation intrathorakal oder intraabdominal sowie im Retroperitoneum oder Genitalbereich (14). Hibernome besitzen makroskopisch gelbbraune, weiche und teilweise schwammartige Schnittflächen. Histologisch bestehen die lobulär konfigurierten, gut umschriebenen Tumoren aus großen, polygonalen braunen Fettzellen, kleinen runden, eosinophilen Zellen, reifen Adipozyten, assoziierten kapillären Blutgefäßen und Stromazellen. Aufgrund der wechselnden Zusammensetzung der einzelnen Komponenten und des unterschiedlichen Phänotyps der Tumorzellen werden verschiedene morphologische n unterschieden. Deren Kenntnis ist insbesondere in der Differenzialdiagnose zu klinisch aggressiven Neoplasien wichtig (8). Osteologie 3/2009

A. Kurth et al.: Hibernom ein seltener Weichteiltumor 205 Bei den charakteristischen histologischen Befunden existieren keine echten Differenzialdiagnosen. Es muss jedoch betont werden, dass sowohl atypische lipomatöse Tumoren als auch mxyoid-rundzellige Liposarkome herdförmig eine hibernomähnliche Differenzierung aufweisen können (14). Hibernome können eine beachtliche Größe erreichen, zeigen aber eine nur geringe Wachstumsdynamik und sind regelhaft asymptomatisch. Beschwerden treten ab einer gewissen Größe meist nur durch Irritation benachbarter anatomischer Strukturen auf, eine frühzeitigere Entdeckung ist oftmals ein Zufallsbefund. Eine erhöhte Rezidivneigung ist zumindest nach marginaler Resektion nicht beschrieben (11). Abb. 1 Hibernom, typische Fallbericht 1 Bei einem 14-jährigen Jungen war wenige Tage vor der Erstvorstellung linksseitig ein ausgedehnter infra-, teilweise subskapulär liegender Weichteiltumor festgestellt worden. Obwohl die Ausmaße der Raumforderung später mit einer Ausdehnung von 11 x 10 x 3,5 cm angegeben wurden, bestanden keine wesentlichen Beschwerden im Alltag. Der Patient hatte lediglich beim Liegen auf dem Rücken über ein Druckgefühl berichtet, was schließlich zur Entdeckung geführt hatte. Eine durch den Hausarzt veranlasste MRT-Untersuchung zeigte einen klar abgrenzbaren, lobulär aufgebauten Tumor, der in den verschiedenen Wichtungen der Signalintensität des subkutanen Fettgewebes entsprach, so dass der Verdacht auf ein Lipom geäußert wurde. Die klinische Untersuchung im Rahmen der Erstvorstellung zeigte einen prall elastischen, nicht druckdolenten und gegen die Umgebung gut abgrenzbaren und verschiebbaren Tumor; die erhobenen Laborparameter waren allesamt im Normbereich. Anhand der erhobenen Befunde wurde die Verdachtsdiagnose eines Lipoms gestellt. Alternativ wurde aufgrund der beschriebenen Lokalisation die Differenzialdiagnose eines Elastofibroms erwogen. Bei klinisch und MRtomografisch eindeutig benignem Aspekt erfolgte trotz der erheblichen Größenausdehnung die einzeitige operative Befundsanierung durch Exzisionsbiopsie im Sinne einer marginalen Resektion ohne vorherige Probeentnahme. Die histologische Begutachtung Abb. 2 Hibernom, typische zeigte ein lobuläres Wuchsmuster, die Zellen wiesen verschiedene Grade der Differenzierung mit runden bis ovalen granulären eosinophilen Zellen mit gut erkennbaren Zellgrenzen bis zu multivakuolären Zellen mit multiplen Fetttröpfchen und zentralen kleinen Zellkernen auf. Ferner waren univakuoläre Zellen mit einer Fettvakuole und peripher gelagertem Kern enthalten. Diese Befundkonstellation sicherte die Diagnose eines typischen Hibernoms ( Abb. 1) Im postoperativen Verlauf zeigte sich im ehemaligen Tumorbett eine zunehmende Hämatomentwicklung, so dass am siebten postoperativen Tag die Indikation zur Wundrevision gestellt werden musste. Hierbei zeigten sich kleinere, diffuse Blutungsquellen aus dem umgebenden Weichgewebe, die mittels Thermokoagu- lation kontrolliert werden konnten. Der weitere Verlauf gestaltete sich dann ohne neuerliche Nachblutung und bei primärer Wundheilung komplikationslos. Eine letzte klinische Verlaufskontrolle 3,5 Jahre nach erfolgter Versorgung erbrachte klinisch und sonografisch keinen Hinweis auf ein lokales Tumorrezidiv. Fallbericht 2 Es stellte sich eine 19 Jahre alte Frau mit einer seit sechs Monaten bekannten Schwellung im Bereich der linken Schulter vor. Erstmalig auffällig wurde die Veränderung im Rahmen einer ärztlichen Begutachtung nach Sturz auf das erwähnte Gelenk und initial als Sturzfolge Schattauer 2009 Osteologie 3/2009

206 A. Kurth et al.: Hibernom ein seltener Weichteiltumor a) b) Abb. 3 T2-Gradientenecho-Sequenz (a): ausgedehnte Raumforderung mit lobulärem und septierten Aufbau, iso- bis hypointens zum Fettgewebe; SE-TSE-Sequenz (b): nach Kontrastmittelgabe unregelmäßige KM-Anreicherung interpretiert. Als die vermeintliche posttraumatische Schwellung über mehrere Monate persistierte, wurde mittels Ultraschall eine Raumforderung zwischen M. deltoideus und M. supraspinatus nachgewiesen. Eine angefertigte MRT-Aufnahme zeigte eine gut abgrenzbare Masse, in der T1-Wichtung mit hoher Signalintensität ähnlich subkutanem Fettgewebe und in der fettsupprimierten T2-Wichtung isointens zum subkutanen Fettgewebe mit einer maximalen Ausdehnung von drei Zentimetern. Der befundende Radiologe diagnostizierte ein posttraumatisches Residuum und erwog alternativ einen eher benignen Weichteiltumor. Aufgrund der unklaren Gesamtsituation und Dignität erfolgte zunächst die Diagnosesicherung im Rahmen einer Probeentnahme, die histologische Begutachtung erbrachte die Diagnose eines typischen Hibernoms ( Abb. 2). Nach Diagnosesicherung erfolgte nun die Tumorentfernung im Sinne einer marginalen Resektion, der postoperative Verlauf gestaltete sich nach beiden Eingriffen komplikationslos. Im Rahmen einer Verlaufskontrolle drei Jahre nach erfolgter Resektion zeigte sich klinisch und sonografisch kein Hinweis auf ein lokales Tumorrezidiv, das Schultergelenk war ohne Funktionseinschränkung beweglich und die Patientin subjektiv beschwerdefrei. Fallbericht 3 Ein 37-jähriger Mann stellt sich initial wegen Beschwerden im linken Hüftgelenk bei einem niedergelassenen Orthopäden vor. Dieser veranlasst nach klinischer Untersuchung und Abb. 4 Hibernom, lipomähnliche unauffällig befundeter Röntgenaufnahme des Gelenks eine MRT zum Ausschluss einer Hüftkopfnekrose. Im Rahmen der MRT-Untersuchung zeigt sich zwischen den Mm. glutaeus medius et minimus mit insgesamt glatter Begrenzung ein 11 x 8 x 7 cm großer Tumor. In der fettsupprimierten T2-Wichtung zeigten sich inhomogene, vermehrt fetthaltige Strukturen ( Abb. 3a) mit einer diffusen Kontrastmittelaufnahme ( Abb. 3b), es wurde der Verdacht auf ein Liposarkom geäußert. Bei uns erfolgte zunächst eine histologische Diagnosesicherung anhand einer entnommenen Gewebeprobe. Hierbei wurde unter Hinzuziehen eines Referenzpathologen die Diagnose eines Hibernoms gestellt, aufgrund des großen Anteils univakuolärer Lipozyten im Sinne der lipomähnlichen ( Abb. 4). Anschließend erfolgte eine marginale Tumorresektion, der postoperative Verlauf gestaltete sich kompliaktionslos, bei der letzten klinischen und sonografischen Verlaufskontrolle sieben Jahre postoperativ zeigten sich keine Hinweise auf ein lokoregionäres Rezidiv. Diskussion Hibernome sind benigne, vom braunen Fettgewebe ausgehende Tumoren. Braunes Fettgewebe findet sich vor allem bei winterschlafenden Tieren und erfüllt hier endokrine und thermoregulatorische Funktionen. Braune Fettzellen enthalten eine große Zahl von Mitochondrien, sind sympatisch innerviert und können über die Ausschüttung von Norephedrin eine Kaskade für eine zitterfreie Wärmeerzeugung in Gang setzen (4, 20). Beim Menschen findet es sich beim Fötus zwischen der 21. und 24. Schwangerschaftswoche an unterschiedliche Lokalisationen, vor allem im Bereich des Halses, der Axilla, paraspinal, mediastinal und retroperitoneal (5) und bildet sich nach der Geburt rasch zurück. Die ursprüngliche Annahme, dass Hibernome aus diesem Grund bevorzugt bei jüngeren Patienten auf dem Boden von braunen Fettgewebsresiduen gehäuft auftreten müssten, hat sich eindeutig nicht bestätigt. Ein Vorkommen im Kindesalter ist vielmehr eine Rarität (1). Betroffen ist vornehmlich das mittlere Lebensalter der dritten bis fünften Lebensdekade, die größte klinische Serie berichtet ein Durchschnittsalter von 38 Jahren (8). Osteologie 3/2009 Schattauer 2009

A. Kurth et al.: Hibernom ein seltener Weichteiltumor 207 Auch die Annahme, dass Hibernome sich gehäuft in den Bereichen manifestieren, an denen in der Fetalzeit braunes Fettgewebe nachgewiesen werden kann, hat sich nicht bestätigt. Furlong et al. berichten in fast einem Drittel ihrer Fälle über den Oberschenkel als bevorzugte Lokalisation (8) und auch die meisten kleineren Serien nennen diese Prädilektionstelle (10, 16, 17, 21). In abnehmender Häufigkeit folgen dann vor allem Schulter, Rücken und Hals (8). Im Rahmen eines singulären Fallberichts wurde unlängst sogar erstmalig über den Nachweis brauner Fettzellen im Knochenmark berichtet (22). Während weiße Fettzellen hier regelhafter vorkommen, war dies für braune Fettzellen so bislang nicht berichtet. Ob es sich hierbei um ruhende Zellen ohne pathologische Bedeutung oder die Frühform eines Hibernoms handelte, konnte nicht differenziert werden. Es wurde jedoch betont, dass inaktive braune Fettzellen in der routinemäßigen Lichtmikroskopie nahezu nicht von weißen Fettzellen abzugrenzen sind und daher eventuell unentdeckt häufiger im Knochenmark präsent seien als bisher angenommen (22). Klassischerweise nennen die meisten Autoren eine diskrete Bevorzugung des weiblichen Geschlechts (12). Letztlich hat aber die größte klinische Serie mit Einschluss von 170 Fällen (8) eine Prädilektion des männlichen Geschlechts mit 58 Prozent ergeben. Klinisch werden Hibernome als regelhaft asymptomatisch beschrieben (14), eine Größenprogredienz auf durchschnittlich etwa 10 cm (8) erfolgt nur sehr langsam aber kontinuierlich, wobei der Tumor selbst nicht schmerzhaft und meist auch nicht druckdolent imponiert (8). Wenn überhaupt, dann treten Beschwerden oft erst aufgrund einer kritischen Größenzunahme auf. Dann kann es allerdings sogar auch zur Schädigung benachbarter nervaler Strukturen kommen (7), wobei vereinzelt Ausdehnungen von bis zu 27 cm Durchmesser beschrieben wurden (19). Auch in unserer Serie wurden die Raumforderungen nur als Zufallsbefund oder aufgrund der erheblichen Größenzunahme bei vorherigem klinischen Wohlbefinden entdeckt. Die Karyotypen der Hibernome sind etwas komplexer als die der Lipome und der Lipoblastome, meistens aber nahe bzw. pseudodiploid. In strukturelle Umbauten ist häufig die Region 11q13 21involviert. Metaphase- FISH-Untersuchungen haben gezeigt, dass beide Chromosomen 11 von den Umbauten betroffen sind. Man hat heterozygote und homozygote Deletionen in diesem Bereich nachweisen können. In vier von fünf untersuchten Hibernomen zeigte sich ein Verlust von MEN1(multiple endocrine neoplasia type 1)-Tumorsuppressorgen, dessen pathogenetische Bedeutung bisher nicht klar ist. Des Weiteren wurde eine reziproke Translation zwischen 9q und 11q beschrieben (14). Bei den histologischen Manifestationsformen handelt es sich in der Mehrzahl der Fälle um die sogenannte typische (82 %), die multivakuoläre, braune Fettzellen mit einem reichlich vorhandenen, granulären Zytoplasma und kleinen, zentralen Zellkernen sowie kleinere Zellen mit einem eosinophilen, granulären Zytoplasma enthält ( Abb. 1, Abb. 2). Innerhalb dieser unterscheidet man einen blasszelligen Subtyp (44 %) mit einem quantitativen Überwiegen von großen Tumorzellen mit einem blassen Zytoplasma, einen gemischten Subtyp (24 %) und einen eosinophilen Subtyp (14 %). Läsionen mit einem prominenten myxoiden Stroma definieren die mxyoide (9 %), Neoplasien, bei denen braune mit zahlreichen weißen Fettzellen assoziiert sind ( Abb. 4), die lipomähnliche (7 %) und Geschwülste mit zahlreichen blanden Spindelzellen, dicken Bündeln kollagener Fasern und eingestreuten Mastzellen und somit morphologischen Ähnlichkeiten zu Spindelzell-Lipomen die spindelzellige (2 %). Des Weiteren können Mischformen dieser Formvarianten auftreten (8). In der Immunhistochemie zeichnen sich die neoplastischen Zellen in Hibernomen durch eine wechselnd starke Positivität für S-100 Protein und antimitochondriale Antikörper aus, die spindelzellige kann CD34-positive Spindelzellen enthalten (14). Alle anderen morphologischen n sind negativ für CD34 (8). Ultrastrukturell enthalten die Tumorzellen neben kleinen Fetttröpfchen zahlreiche Mitochondrien, besitzen eine Zellmembran mit tiefen Einstülpungen und werden von einer Basallamina umgeben (9). Ein Großteil der verfügbaren Literatur berichtet über die radiologischen, insbesondere MR-tomografischen Charakteristiken der Hibernome. Die diesbezügliche Bildgebung ist dabei als charakteristisch, aber nicht spezifisch zu bezeichnen. In der T1-Wichtungen ist dabei eine relativ hohe Signalintensität nahe der des subkutanen Fettgewebes zu erwarten, in der fettsupprimierten T2-Wichtung wird eine Signalintensität gleich oder höher als das subkutane Fettgewebe beschrieben. Hierbei zeigt sich ein lobulärer Aufbau mit innerer Septierung und großen intratumoralen Gefäßen, die in Verbindung mit der signalintensen Darstellung der T1-Wichtung eine gewisse differenzialdiagnostische Abgrenzung ermöglichen sollen (3, 5). Diesbezüglich sind auf der Grundlage der kernspintomografischen Diagnostik vor allem Angiolipome, Hämangiome, Lipome, Liposarkome, Klarzellsarkome, Hämangioperizytome und Hämangioblastome zu bedenken (5, 16). Eine sichere diagnostische Abgrenzung ist auf der Grundlage der MRT nicht zu erwarten, so dass die abschließende Diagnosestellung eine histologische Klärung nach durchgeführter Probeentnahme oder Exzisionsbiopsie erfordert. Auch in unserem Kollektiv wurde in keinem Fall eine exakte radiologische Verdachtsdiagnose geäußert, was die schwierige, allenfalls Spezialisten vorbehaltene Befundinterpretation, zusätzlich unterstreicht. Die Bedeutung der Vaskularisierung zur differenzialdiagnostischen Beurteilung wurde auch von anderen Autoren wiederholt betont. Hierzu wurden dopplersonsografische Kriterien (3) ebenso definiert wie der Nachweis von arteriovenösen Shuntsystemen in der MR-Angiografie (23). Die MR-Angiografie ermöglicht weiterhin eine klare Identifikation zuführender und abfließender Tumorgefäße mit entsprechender präoperativer Einschätzung der Tumorperfusion. Dies gewinnt im Hinblick auf die Vermeidung postoperativer Nachblutungen aus großkalibrigen Tumorgefäßen besondere Bedeutung, wie sie in kleineren Serien durchaus beschrieben wurde (17). Auch bei uns kam es in einem der Fälle zu einem solchen Ereignis, was schließlich die Notwendigkeit einer operativen Revision erzwang. Dabei fand sich als Ursache jedoch kein großes, blutendes Tumorgefäß, sondern vielmehr eine diffuse Blutungssituation. Diese war vermutlich Folge der in diesem Fall erheblichen Tumorgröße, was bei großer innerer Wundfläche und entsprechend ausgedehnter Tumorhöhle nach erfolgter Resektion die Nachblutung begünstigt hat. Trotzdem besitzt bei diesbezüglich gehäuft auftretenden Berichten der Hinweis auf die Option Schattauer 2009 Osteologie 3/2009

208 A. Kurth et al.: Hibernom ein seltener Weichteiltumor einer präoperativen Embolisation großer tumorversorgender Gefäße eine klinische Relevanz (23). Die Frage nach einer möglichen malignen Entartung eines Hibernoms wurde vereinzelt diskutiert (2, 18). Lowry et al. (13) beschrieben 1967 ein Hibernom mit einer muskulären Infiltration und schlossen daraus auf einen malignen Charakter. Enterline et al. (6) berichteten zwölf Jahre später über einen retropharyngealen Tumor mit histologischen Atypien und vereinzelten atypischen Mitosen, schlussfolgerten jedoch, dass diese Befunde wie auch ein lokal infiltratives Wachstum nicht zwingend Kriterien einer Malignität sein müssten. Furlong et al. (8) sahen in ihrem Kollektiv keinen einzigen Fall mit histologischen Atypien und stuften das Hibernom als benignen Tumor ein. Für den Fall der Notwendigkeit einer operativen Resektion wird als Therapie der Wahl demzufolge die einfache Resektion als ausreichend angesehen. Im Falle eines intraläsionalen Vorgehens werden lokale Rezidive in Einzelfällen (2, 24) oder kleineren Serien (17) beschrieben. Für den Fall einer sicheren marginalen Resektion sieht die Mehrzahl der Autoren jedoch keine Rezidivgefahr, weswegen dieses Vorgehen bei gegebener Indikation zur operativen Resektion als Goldstandard anzusehen ist. Furlong et al. konnten 66 Fälle (39 %) über einen mittleren Zeitraum von 7,7 Jahren nachverfolgen und sahen kein Tumorrezidiv (8). Auch in unserer Serie ergab sich bei einem klinischen und sonografischen Follow-up zwischen drei und acht Jahren in keinem Fall ein Hinweis auf ein lokales Tumorrezidiv. Darüber hinaus gibt es in der Literatur keinen einzigen Bericht über eine Metastasierung eines Hibernoms (8). Literatur 1. Ahmed SA, Schuller I. Pediatric hibernoma: a case review. J Pediatr Hematol Oncol 2008; 30: 900 901. 2. Allegra SR, Gmuer C, O Leary GP. Endocrine activity in a large hibernoma. Hum Pathol 1983; 14: 1044 1052. 3. 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