Medikamentöse Diabetesbehandlung Teil I: OAD Friederike Bischof Health Management Consulting Langenau
Physiologische Blutzucker-Regulierung Pathophysiologie des Diabetes mellitus Angriffspunkte für Medikamente Orale Antidiabetika insulinotrope Antidiabetika nicht insulinotrope Antidiabetika antihyperglykämische Antidiabetika neue Therapieprinzipien (Inkretine) Kombinationsbehandlung mit Insulin
Adjustierte Inzidenz pro 1000 Personenjahre (%) UKPDS: Bessere Einstellung des HbA 1c führte zu weniger diabetesbedingten Komplikationen 160 140 120 Inzidenz der Komplikationen n=4585 Jegl. Diabetesendpunkt Mikrovaskulärer Endpunkt Myokardinfarkt Pro 1% HbA 1c -Senkung Relatives Risiko n=3642 diabetesbedingter Tod RISIKOSENKUNG (p<0,0001) 100 80 60 40 1% Myokardinfarkt mikrovaskuläre Komplikationen 20 0 5 6 7 8 9 10 11 Mittlerer HbA 1c (%) Amputationen oder Tod durch periphere Gefäßkrankheit Daten adjustiert für Alter, Geschlecht u. ethnische Zugehörigkeit, angegeben für männl. Weiße im Alter von 50-54 Jahren zum Diagnosezeitpunkt und einer mittleren Diabetesdauer von 10 Jahren. UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405 412
HbA1c das Blutzuckerlangzeitgedächtnis 97 mmol/l 75 mmol/l 64 mmol/l 53 mmol/l 42 mmol/l
Neue Einheiten für HbA1c HbA1c nach IFCC [mmol/mol] = (HbA1c nach NGSP 2.15 [%]) / 0.0915 6,0 % = 42 mmol/l 7,0 % = 53 mmol/l 8,0 % = 64 mmol/l 9,0 % = 75 mmol/l
Nicht-enzymatische Glykierung von Proteinen bei Hyperglykämie Glukotoxische AGE-Bildung (PG >140 mg/dl) Advanced Glycation Endproducts Endothelzelle AGE AGE AGE AGE AGE AGE AGE Glukose z.b RAGE AGE arterielle Steifheit (Kollagenvernetzungen) mikro-/makrovaskuläre Komplikationen mod nach Yan SF et al., Circulation Res 2003;93:1159-1169
Gestörte Glukoseregulation Dialyse, CV-Tod Diabetes 126 mg/dl (7.0 mm) kompliziertes kardiovaskuläres Endstadium 200 mg/dl (11.1 mm) IFG "impaired fasting glucose (FPG) < 126 mg/dl 100 mg/dl Prädiabetes Progression der Atherosklerose (Mikro-/ Makroangiopathien) < 200 mg/dl 140 mg/dl IGT "impaired glucose tolerance (2 h pp-pg) < 100 mg/dl (5.6 mm) normal < 140 mg/dl (7.8 mm) Nüchtern- Plasmaglukose oraler Glukose- Toleranztest (75g) mod nach Am Diabetes Assoc, Diabetes Care 2003;26:3160-3167
Blutzucker Regulation Blutzuckererhöhend Blutzuckersenkend Kohlenhydrate Glukagon Adrenalin Cortisol Wachstumshormon Muskelarbeit Insulin
Physiologische Insulinsekretion
Verminderte Insulinproduktion bei den Mahlzeiten
Bauchspeicheldrüse
Das endokrine System des Pankreas
Wirkung der Inkretine Mahlzeit Darm GIP GLP-1 Insulinspiegel wird erhöht (Betazellen) glukoseabhängig glukoseabhängig Pankreas Glukagonspiegel wird gesenkt (Alphazellen) Leber Muskel Fettgewebe Physiologische Blutzuckersteuerung Glukoseproduktion Periphere Glukoseaufnahme GLP-1=Glukagon-like peptide-1; GIP=Glucosedependent insulinotropic Polypeptide Brubaker PL et al. Endocrinology 2004;145:2653 2659; Zander M et al. Lancet 2002;359:824 930; Ahren B. Curr Diab Rep 2003;3:365 372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427 1483; Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929 2940
Wirkung der Inkretine Mahlzeit Darm Antwort GIP GLP-1 Insulinspiegel wird erhöht (Betazellen) Betazell- Beta-Zell- glukoseabhängig glukoseabhängig Pankreas Glukagonspiegel wird gesenkt (Alphazellen) Leber Muskel Fettgewebe Belastung Physiologische Blutzuckersteuerung Glukoseproduktion Periphere Glukoseaufnahme GLP-1=Glukagon-like peptide-1; GIP=Glucosedependent insulinotropic Polypeptide Brubaker PL et al. Endocrinology 2004;145:2653 2659; Zander M et al. Lancet 2002;359:824 930; Ahren B. Curr Diab Rep 2003;3:365 372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427 1483; Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929 2940
Wirkungen von GLP-1
Glukoseregulation basal Glukagon Insulin BZ 4 g/h 10 g/h 6 g/h
Glukoseregulation KH-Zufuhr Insulin Glukagon 40 g/h BZ 4 g/h 50 g/h 6 g/h
Glukoseregulation Hunger Glukagon Insulin Ketone BZ Ketone Glukoneogenese Abbau von Fettsäuren Ketone
Glukoseregulation Bewegung Glukagon Insulin BZ 40 g/h 40 g/h 6 g/h
Glukoseregulation Stress Glukagon Insulin 1 g/h >10 g/h BZ 6 g/h
Glukoseregulation Typ 1 6 g/h Glukagon Insulin Ketone BZ <1 g/h >20 g/h 14 g/h Ketone
Glukoseregulation Typ 2 Glukagon Insulin 6 g/h >20 g/h BZ <1 g/h >50 g/h 14 g/h
Glukoseregulation Typ 2 Glukagon Insulin 6 g/h >20 g/h BZ <1 g/h >50 g/h 14 g/h
Insulin senkt den Blutzucker
Probleme bei Typ-2-Diabetikern Die Bauchspeicheldrüse schüttet zu wenig Insulin aus Insulin wirkt nicht genügend an den Körperzellen Nach dem Essen entstehen durch die Zuckeraufnahme im Darm hohe Blutzuckerspiegel, die zu langsam wieder abgebaut werden Die Leber gibt zuviel Zucker ab
Pathophysiologie
Morphologie der Langerhans schen Inseln β-zellen (Insulin) α-zellen (Glucagon) normal Typ 2 Diabetes Rhodes CJ. Science. 2005; 307:380 384
Insulin (p mol/l) Glukagon (f mol/l) Blutglukose (mmol/l) Die postprandiale Hyperglykämie geht einher mit einer gestörten Insulinsekretion und Glukagonsuppression 20 15 10 Orale Glukose Kontrollprobanden Patienten mit Typ 2 Diabetes 5 420 360 Orale Glukose 0-60 0 60 120 180 240 300 Zeit (min) 75 Orale Glukose 300 240 180 120 60 0-60 0 60 120 180 240 300 Zeit (min) 60 45 30 15-60 0 60 120 180 240 300 Zeit (min) Mitrakou A, et al. Diabetes. 1990;39:1381-1390.
Pathophysiologie des Typ-2-Diabetes Periphere Gewebe Verringerte Glukoseaufnahme Vermehrte Lipolyse Leber Vermehrte Glukoseproduktion Pankreatische Betazellen Verringerte Insulinsekretion Pankreatische Alphazellen Erhöhte Glukagonsekretion Inselzelldysfunktion Insulinresistenz Kombination von Inselzelldysfunktion und Insulinresistenz HYPERGLYKÄMIE Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360 372; Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med 1995;18:247 254
Relativer Anteil der pathophysiologischen Faktoren im zeitlichen Verlauf Betazelldysfunktion und Insulinresistenz können viele Jahre vor der Diagnose beginnen Wenn es zum Diabetes kommt, sind typischerweise ~50% der Betazellfunktion ausgefallen Von der Betazelldysfunktion hängt letztlich das Einsetzen der Hyperglykämie ab. Sie ist ein wichtiger Faktor für die steigenden Blutzuckerspiegel und die Erkrankungsprogression, nicht die Insulinresistenz. Hepatische Glukoseüberproduktion Betazelldysfunktion 100% Insulinresistenz 100% NGT IGT T2D-Diagnose Spätstadium T2D NGT = Normale Glukosetoleranz, IGT = Impaired glucose tolerance (eingeschränkte Glukosetoleranz), T2D = Typ-2-Diabetes Bell D. Treat Endocrinol 2006; 5:131-137; Butler AE et al. Diabetes 2003;52:102-110; Del Prato S und Marchetti P. Diabetes Tech Therp 2004;6:719-731Gastaldelli A et al. Diabetologia 2004:47:31-39; Mitrakou A et al. N Engl J Med 1992; 326:22-29; Halter JB et al. Am J Med 1985;79S2B:6-12
Inselzelldysfunktion bei Typ-2-Diabetes Normal Alphazellen Glukagon Typ-2-Diabetes Weniger Inseln Weniger Betazellen/ Inseln Pankreas Pankreas Betazellen Insulin Zelltyp Hormon Physiologische Wirkung Veränderung bei Typ-2-Diabetes Alphazelle Glukagon stimuliert hepatische Glukoseproduktion, um Hypoglykämie zu vermeiden Betazelle Insulin steigert Glukoseaufnahme in Leber und peripheren Geweben keine postprandiale Glukagonsupprimierung; verstärkte Hyperglykämie inadäquate und verzögerte Insulinanwort trägt zur Hyperglykämie bei Rhodes CJ. Science 2005; 307:380-384; Gerich JE. International Rev Phys 1981; 24:243-275; Muller WA et al. N Engl J Med 1970: 283:109-115
IR-Insulin (mu/l) IR-Insulin (mu/l) Verringerter Inkretineffekt bei Patienten mit Typ-2-Diabetes Kontrollprobanden (n=8) Patienten mit Typ-2-Diabetes (n=14) 80 Normaler Inkretineffekt 0,6 80 Verringerter Inkretineffekt 0,6 0,5 0,5 60 0,4 60 0,4 40 0,3 nmol/l 40 0,3 nmol/l 0,2 0,2 20 0,1 20 0,1 0 0 0 0 0 60 120 Zeit (min) 180 0 60 120 Zeit (min) 180 Orale Glukosegabe i.v. Glukoseinfusion IR = immunreaktiv Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:46 52. Copyright 1986 Springer-Verlag. Vilsbøll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357 366
Zusammenfassung: Pathophysiologie bei Typ-2-Diabetes Inselzelldysfunktion Es kommt zur Dysfunktion sowohl der Betazellen (Insulinproduktion ) als auch der Alphazellen (Glukagonproduktion ). Die Dysfunktion beginnt Jahre vor der Diagnose des Typ-2-Diabetes. Die Dysfunktion verläuft vor und nach Diagnose progredient. Inkretindefekte tragen zur Inselzelldysfunktion bei. Insulinresistenz Insulinresistenz beginnt Jahre vor der Diagnose. Nach Diagnose des Typ-2-Diabetes kommt es nur zu geringer Zunahme der Insulinresistenz. Insulinresistenz vermindert Aufnahme und Verwertung von Glukose. Verstärkte hepatische Glukoseproduktion Folge der Inselzelldysfunktion und Insulinresistenz
Die Therapie des Typ 2 Diabetes heute orientiert sich oft zu wenig an seiner Pathophysiologie
Wunschvorstellung einer idealen Therapie Effektive dauerhafte HbA1c- Senkung ß Zellprotektion ( ß-Zellmasse, physiologische prandiale Insulinsekretion) Senkung der Insulinresistenz Senkung der hepatischen Glukoneogenese keine Gewichtszunahme keine Hypoglykämiegefahr keine allgemeine Nebenwirkungen
Orale Antidiabetika und die Pathophysiologie des Typ 2 Diabetes Glukose aufnahme Insulinresistenz Gewebe / Leber Inadäquate Glukagon suppression Akute β-zell- Dysfunktion Chronische β-zell- Insuffizienz α-glucosidase hemmer Glitazone GLP-1-Analoga Sulfonylharnstoffe Insulin Metformin DPP-4-Hemmer Glinide Inkretine? Plasma glucose Adapted from DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24 S40
Orale Antidiabetika Wirkung an der Bauchspeicheldrüse (insulinotrope OAD) Sulfonylharnstoffe Prandiale Glukoseregulatoren (Glinide) Inkretinmimetika (GLP-1-Analoga), DPP-4-Hemmer Wirkung an der Leber Biguanide (Metformin) Wirkung an den Körperzellen (nicht insulinotrope OAD) Biguanide (Metformin) Insulinsensitizer (Glitazone) Wirkung im Darm (antihyperglykämische OAD) Resorptionsverzögerer ( -Glucosidasehemmer) Füll- und Quellstoffe
Haupt-Angriffspunkte oraler Antidiabetika Pankreas Sulfonylharnstoffe Glinide Fett- und Muskelzellen Inkretin-Mimetika DPP-4-Hemmer Glitazone Metformin Darm Leber -Glucosidasehemmer Guar, Quellstoffe Metformin
Stufenplan der medikamentösen Therapie des Typ-2-Diabetes Ziel: HbA1c < 6,5% Basistherapie: Schulung, Ernährungstherapie, Bewegungstherapie, Monotherapie mit METFORMIN Bei KI oder UV von Metformin: zunächst keine pharmakologische Therapie, aber: bei HbA1c > 6,5% nach 3-6 Monaten: α-glukosidasehemmer, Glitazone, Glinide, Sulfonyharnstoffe HbA1c > 6,5 und < 7,5% n 3-6 Mo HbA1c > 7,5% n 3-6 Mo OAD-Kombinationstherapie Metformin plus Acarbose DPP-4-Hemmer Exenatide Glinide Glitazone Sulfonylharnstoffe HbA1c > 6,5% n 3-6 Mo OAD plus Insulin Metformin (oder anderes OAD) plus basales Insulin (BOT) präprandial kurzwirkendes Insulin (SIT) ACHTUNG: frühzeitige Insulintherapie Zusätzlich Bedtime-Verzögerungs-Insulin (=B.O.T.) Insulintherapie CT / ICT / Insulinpumpe Intensivierung der Insulintherapie ICT, falls nicht möglich CT Kombination mit Metformin oder Pioglitazon weitere Möglichkeit: CSII www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de 2008
Wirkmechanismus der Sulfonylharnstoffe 1. Generation: Tolbutamid (Rastinon ) bis 2g tgl. 2. Generation: Glibenclamid (z.b. Euglucon, Maninil ) Glibornurid (z.b. Glutril ) Gliquidon (Glurenorm ) Gliclazid (Diamicron ) Glisoxepid (Pro-Diaban ) tgl. bis 10,5 mg tgl. bis 75 mg tgl. bis 120 mg tgl. bis 240 mg tgl. bis 16 mg 3. Generation: Glimepirid (Magna,Amaryl ) 1x tgl. bis 6 mg Blockade von Sulfonylharnstoff-Rezeptoren an Kaliumkanälen der Beta-Zelle Insulinfreisetzung insulinotropes OAD erwartete HbA1c-Senkung: ca. 1%
Nebenwirkungen der Sulfonylharnstoffe schwere z. T. protrahierte Hypoglykämien Gewichtszunahme gastrointestinale Störungen, Völlegefühl, Übelkeit kardiovaskuläre Zwischenfälle Störungen der Hämatopoese allergische Reaktionen
Vorteile / Nachteile umfangreiche Erfahrungen bei der Langzeitanwendung positive Endpunktdaten für mikrovaskuläre Komplikationen Hypoglykämiegefahr Gewichtszunahme Sicherheit in der Kombinationstherapie mit Metformin ungeklärt ß-Zellen werden schneller erschöpft? unphysiologische Hyperinsulinämie?
Sulfonylharnstoffe Geeignet für Patienten...... mit Normalgewicht (Firstline, Mittel der Wahl)..., bei denen nicht-insulinotrope OADs nicht mehr helfen... mit schlechter Compliance (Glimepirid)... mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (bes. Glimepirid, Gliquidon)... mit erhöhten Nüchtern- und postprandialen Blutzuckerwerten S. Matthaei et al., Endocrine Reviews 2000 J. Rosenstock, Drugs & Aging 2001 C. Rosak, J of Diabetes and Its Complications 2002 Nicht geeignet für Patienten...... mit Adipositas (außer Glimepirid)... mit schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz... mit Hypoglykämie-Neigung mit Typ-1 oder pankreopriven Diabetes in Schwangerschaft oder Stillzeit mit größeren operativen Eingriffen, Unfällen und Infekten, bei denen mit einem Postaggressionssyndrom zu rechnen ist mit Allergien (auch Kreuzallergien) gegen Sulfonylgruppe
Wirkmechanismus der Glinide Sulfonylharnstoff-Analoga, prandiale Glukose-Regulatoren Repaglinid (Novonorm ) Nateglinid (Starlix ) Blockade ATP-abhängiger K-Kanäle der Betazelle (analog Sulfonylharnstoffen) Sehr schnelle on und off-kinetik, kurze Wirkdauer (2-4 Std.) prandiale Glukoseanstiege werden gut gedämpft insulinotrope OAD Dosierung: Repaglinid 3x 0,5 mg bis 4x4 mg Nateglinid 3x 60 mg bis 3x 180 mg erwartete HbA1c-Senkung: 1 bis 1,8%
Nebenwirkungen der Glinide Hypoglykämien Gewichtszunahme gastrointestinale Störungen, Völlegefühl, Übelkeit kardiovaskuläre Zwischenfälle allergische Reaktionen Erhöhung der Leberenzyme
Vorteile / Nachteile ausgeprägte Wirkung auf p.p. Blutglukose unmittelbar vor den Mahlzeiten zu nehmen, d.h. Mahlzeiten können auch ausgelassen werden Hypoglykämiegefahr Gewichtszunahme fehlende Endpunktdaten keine umfangreiche Erfahrung bei der Langzeitanwendung
Glinide Geeignet für Patienten...... mit Bedarf an sehr flexibler Therapie... mit ausgeprägter postprandialer Hyperglykämie... mit Niereninsuffizienz Nicht geeignet für Patienten...... mit schlechter Compliance... mit schweren Leberfunktionsstörungen! Nateglinid: nur in Kombination mit Metformin
Wirkmechanismus der Biguanide Metformin (z.b. Siofor, Glucophage ) Hemmung der hepatischen Gluconeogenese (Hauptwirkung) Verstärkung der insulin-abhängigen Glucoseaufnahme in Muskel- und Fettzellen Verminderung gastro-intestinaler Glucose-Resorption Reduktion der Oxidation und Konzentration freier Fettsäuren Reduktion der aufgenommenen Nahrungsmenge (in kcal) Nicht-insulinotropes OAD maximale effektive Tagesdosis: 2000 mg/tag erreichbare HbA1c-Senkung: 2% erreichbare BZ-Senkung nüchtern 80 mg%
Nebenwirkungen der Biguanide Metformin (z.b. Siofor, Glucophage ) Übelkeit Magendruck Blähungen Durchfälle metallischer Mundgeschmack Laktazidose (besonders bei Krea > 1,2 mg/dl)
Vorteile / Nachteile pathophysiologisch orientierte Therapie nicht-insulinotropes OAD wenig Hypoglykämien keine Gewichtszunahme positive Endpunktdaten (für adipöse Patienten) weitere Komponenten des metabolischen Syndroms werden günstig beeinflusst (Lipidparameter, Thrombozytenhyperaktivität) viele Kontraindikationen erhebliche gastrointestinale Nebenwirkungen Sicherheit der Kombinationstherapie mit Glibenclamid ungeklärt nicht für alte Menschen und für Patienten mit Begleitkrankheiten geeignet erhöhtes Risiko für Lactazidosen bei Nichtbeachtung der KI
Biguanide: Metformin Geeignet für Patienten...... mit Adipositas (Mittel der ersten Wahl)... mit ausgeprägter Nüchternhyperglykämie... mit Sulfonylharnstoffversagen (Add-on) Nicht geeignet für Patienten...... mit eingeschränkter Nierenfunktion (Achtung Ältere!)... mit eingeschränkter Leberfunktion Alkoholismus, Pankreatitis... mit schwerer Herzinsuffizienz oder KHK... mit schwerer Atemstörung COPD/Asthma... mit Reduktionsdiät (<1000 kcal/d)... mit schwerem Infekt mit Postaggressionsstoffwechsel
Biguanide: Metformin Geeignet für Patienten...... mit Adipositas (Mittel der ersten Wahl)... mit ausgeprägter Nüchternhyperglykämie... mit Sulfonylharnstoffversagen (Add-on) ACHTUNG Operationen und Angiographie! Nicht geeignet für Patienten...... mit eingeschränkter Nierenfunktion (Achtung Ältere!)... mit eingeschränkter Leberfunktion Alkoholismus, Pankreatitis... mit schwerer Herzinsuffizienz oder KHK... mit schwerer Atemstörung COPD/Asthma... mit Reduktionsdiät (<1000 kcal/d)... mit schwerem Infekt mit Postaggressionsstoffwechsel
Wirkmechanismus der Glitazone Rosiglitazon (Avandia ) Pioglitazon (Actos ) Insulisensitizer (Thiazolidindione), PPAR -Agonisten Senkung der peripheren Insulinresistenz: Aktivierung des nukleären PPAR (peroxysome proliferator activated receptor ) Verstärkte Expression von Proteinen des Glucose- und Lipidstoffwechsels Dadurch verbesserte Wirkung von Insulin in Leber, Skelettmuskel und Fettgewebe, Verminderung freier Fettsäuren, Verbesserung des Lipidprofils (Pioglitazon) Nicht-insulinotrope OAD Dosierung: 15-30 mg 1x tägl. erwartete HbA1c-Senkung (in Kombination mit Metformin oder Sulfonyharnstoffen): 1%
Nebenwirkungen der Glitazone Rosiglitazon (Avandia ) Pioglitazon (Actos ) Troglitazon (Rezulin ) wurde vom Markt genommen Hypoglykämie Flüssigkeitsretention, Ödeme Gewichtszunahme, gesteigerter Appetit Diarrhoe, Flatulenz, Verstopfung Kopfschmerzen, Schwindel, Muskelschmerzen Sehstörungen, Visusverschlechterung, Makulaödem Müdigkeit, Benommenheit, Schlafstörungen erhöhte Extremitäten-Frakturrate bei Patientinnen GPT-Erhöhung (Leberschaden?) Störungen des Blutbildes (Anämie) Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie (Rosiglitazon)
Vorteile / Nachteile pathophysiologisch orientierte Therapie nicht-insulinotropes OAD Gewichtszunahme Hypoglykämiegefahr viele Nebewirkungen nicht als Monotherapie zugelassen enger Indikationsbereich fehlende Langzeit- Sicherheitsdaten keine Endpunktstudien
Glitazone Geeignet für Patienten mit...... mit ausgeprägter Insulinresistenz... in frühen Diabetes-Stadien... mit Dyslipidämie (Pioglitazon)! Regelmäßige Überwachung der Leberenzymwerte! Nur in Kombination mit Metformin oder SH Nicht geeignet für Patienten...... mit Herzinsuffizienz (NYHA I-IV)... mit Leberschäden... mit Ödemneigung..., die Abnehmen wollen/müssen mit schwerer Niereninsuffizienz Schwangerschaft /Stillzeit
Wirkmechanismus der -Glucosidase-Hemmer Acarbose (Glucobay ) Miglitol (Diastabol ) Kompetitive und reversible Hemmung der -Glucosidase, d.h. der Spaltung von Oligo-/Disacchariden in Monosaccharide Verzögerung bzw. Verminderung der Kohlehydrat-Resorption im Dünndarm Vermeidung steiler Blutzuckeranstiege postprandial Nicht-insulinotropes antihyperglykämisches OAD Einschleichend titrieren, Beginn mit 1x25 mg zum Frühstück Maximale Tagesdosis: 3x 100 mg Acarbose Zu erwartende HbA1c-Senkung: 1% Zu erwartende BZ-Senkung: 50-60 mg% pp und 20-40 mg% nü
Nebenwirkungen der -Glucosidase-Hemmer Acarbose (Glucobay ) Miglitol (Diastabol ) Blähungen Durchfälle Bauchschmerzen auftretende Hypoglykämien in Kombinationstherapie mit z.b. Sulfonyharnstoffen müssen mit Glukose (nicht Saccharose!) behandelt werden
Vorteile / Nachteile Senkung der p.p. Hyperglykämie Gewichtskonstanz keine Hypoglykämiegefahr keine schweren Nebenwirkungen positive Endpunktdaten auf makrovaskuläre Endpunkte in der Prävention erhebliche gastrointestinale Nebenwirkungen keine Endpunktstudien
-Glucosidase-Hemmer Geeignet für Patienten...... in frühen Diabetes-Stadien... mit steilen postprandiale Blutzuckeranstiegen... mit Übergewicht... mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion Nicht geeignet für Patienten...... mit sehr schlechter Stoffwechselsituation (als Monotherapie)... mit stark erhöhtem Nüchternblutzucker (als Monotherapie)... mit schlechter Compliance... die anfällig für gastrointestinale Beschwerden sind, oder mit Darmkrankheiten, Divertikulitis oder Hernien (ältere Patienten!)... mit schweren Nierenfunktionsstörung mit Schwangerschaft
Neue Therapieprinzipien: Inkretine GLP-1-Derivate (DPP-4 resistent) Liraglutide (NovoNordisk) GLP-1-Analoga Exenatide (Byetta, Lilly/Amylin) DPP- 4-Inhibitoren (Gliptine) Vildagliptin (Galvus, Novartis) Sitagliptin (Januvia, MSD / Xelevia, Berlin-Chemie) Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004; 53:2492-2500.
Wirkung der Inkretine Mahlzeit Darm GIP GLP-1 Insulinspiegel wird erhöht (Betazellen) glukoseabhängig glukoseabhängig Pankreas Glukagonspiegel wird gesenkt (Alphazellen) Leber Muskel Fettgewebe Physiologische Blutzuckersteuerung Glukoseproduktion Periphere Glukoseaufnahme GLP-1=Glukagon-like peptide-1; GIP=Glucosedependent insulinotropic Polypeptide Brubaker PL et al. Endocrinology 2004;145:2653 2659; Zander M et al. Lancet 2002;359:824 930; Ahren B. Curr Diab Rep 2003;3:365 372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427 1483; Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929 2940
Wirkung der Inkretine Mahlzeit Darm Antwort GIP GLP-1 Insulinspiegel wird erhöht (Betazellen) Betazell- Beta-Zell- glukoseabhängig glukoseabhängig Pankreas Glukagonspiegel wird gesenkt (Alphazellen) Leber Muskel Fettgewebe Belastung Physiologische Blutzuckersteuerung Glukoseproduktion Periphere Glukoseaufnahme GLP-1=Glukagon-like peptide-1; GIP=Glucosedependent insulinotropic Polypeptide Brubaker PL et al. Endocrinology 2004;145:2653 2659; Zander M et al. Lancet 2002;359:824 930; Ahren B. Curr Diab Rep 2003;3:365 372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427 1483; Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929 2940
Wirkung der Inkretine Mahlzeit Darm DPP-4 GIP GLP-1 Abbau Insulinspiegel wird erhöht (Betazellen) glukoseabhängig glukoseabhängig Pankreas Glukagonspiegel wird gesenkt (Alphazellen) Leber Muskel Fettgewebe Physiologische Blutzuckersteuerung Glukoseproduktion Periphere Glukoseaufnahme GLP-1=Glukagon-like peptide-1; GIP=Glucosedependent insulinotropic Polypeptide; DPP=Di-Peptyl-Peptidase Brubaker PL et al. Endocrinology 2004;145:2653 2659; Zander M et al. Lancet 2002;359:824 930; Ahren B. Curr Diab Rep 2003;3:365 372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427 1483; Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929 2940
Inkretine GLP-1 Analoga Vorteil: Nachteil: deutliche Gewichtsreduktion 2 x tägl. s.c. Injektion Gliptine (DPP- 4-Hemmer) Vorteil: Nachteil: 1 x täglich oral geringere Gewichtsreduktion Kombinationspartner: Metformin, Sulfonylharnstoffe, Glitazone
Wirkungen von GLP-1
Nebenwirkungen Hypoglykämien (in Verbindung mit Sulfonyharnstoffen oder Glitazon oder Metformin) Müdigkeit (in Verbindung mit Metformin) Gastrointestinale Nebenwirkungen (Obstipationen, Diarrhoe, Flatulenz, Übelkeit, Oberbauchschmerzen) periphere Ödeme (in Verbindung mit Glitazon) Kopfschmerzen, Schwindel Infektionen der oberen Atemwege allergische Reaktionen
Vorteile / Nachteile physiologische Wirkung nur bei Nahrungsaufnahme Gewichtsabnahme geringe Hypoglykämiegefahr ß-Zellen werden geschont - leben länger keine Dosisanpassung notwendig (Gliptine 1x tgl.) Byetta muss gespritzt werden Langzeitstudien fehlen nur in Kombination zugelassen erwartete HbA1c-Senkung: 0,5%
Gründe für Tablettenversagen echtes Sekundärversagen Compliancefehler Diätfehler erhöhter Insulinbedarf interkurrente Infekte Erkrankungen, Traumen oder Operationen
Indikationen für eine vorübergehende Insulinbehandlung längerdauernde Operation in Narkose Gestationsdiabetes (wenn Diät allein nicht ausreicht) Schwangerschaft bei Typ 2 (wenn Diät allein nicht ausreicht) Infektionen (z.b. Pneumonie, Influenza, diabetischer Fuß, etc.) interkurrente Erkrankungen (z.b. Herzinfarkt, etc.)
Therapeutische Stufentherapie beim Typ 2 Diabetes Insulin Ernährung und Bewegung 1 OAD Mehrfach OAD > Behandlungsdilemma: Der große Schritt zur Insulintherapie
Basalunterstützte Orale Therapie (B.O.T.) Insulin Ernährung und Bewegung 1 OAD Mehrfach OAD Basal unterstützte Orale Therapie B.O.T. Um den Patienten zu helfen, muß der Schritt möglichst einfach und sicher zu gehen sein. Ausserdem muß der Schritt zum Insulin Praktikabel für die Patienten sein.
Vorgehen BOT orale Medikation lassen (Sulfonylharnstoffe, Glinide, Metformin, α-glucosidasehemmer, nicht aber Glitazone, Inkretinmimetika, DPP-4-Hemmer) zusätzlich abends ein langwirksames Insulin (NPH-Insulin oder Insulinanalogon) Vorstellung: Insulin normalisiert den Nüchternblutzucker bei normalem Ausgangswert können die oralen Antidiabetika wieder wirken