Aus der Klinik für Nephrologie und Rheumatologie Universitätsklinikum Düsseldorf Heinrich-Heine-Universität Direktor: Prof. Dr. med. Bernd Grabensee Kontinuierliche venovenöse Hämofiltration mit bikarbonatgepufferter Substitutionslösung Dissertation zur Erlangung des Grades eines Doktors der Medizin Der Medizinischen Fakultät der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf vorgelegt von Oliver Thümer 2004
Als Inauguraldissertation gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Fakultät der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf gez.: Univ.-Prof. Dr. med. dent. Wolfgang H.-M. Raab Dekan Referent: Prof. Dr. Heering Korreferent: Priv.-Doz. Dr. Kindgen-Milles -2-
Meinen Eltern -3-
INHALT 1. Einleitung 6 2. Patienten und Methode 10 2.1. Patienten 10 2.1.1 Aufnahmekriterien 10 2.1.2. Ausschlusskriterien 11 2.2. Methode 11 2.2.1. Studientyp 11 2.2.2. Klassifizierung des akuten Nierenversagens 11 2.2.3. Beschreibung der Organversagen 11 2.2.4. Methode der Behandlung 12 2.2.5. Bestimmung der Laborparameter 14 2.2.6. Dauer der Behandlung 15 2.2.7. Untersuchungskriterien 15 2.2.8. Statistik 15 3. Ergebnisse 16 3.1. Patienten 16 3.1.1. Genese des akuten Nierenversagens 16 3.1.2. Ätiologie des akuten Nierenversagens 17 3.1.3. Aufnahme in die Studie 18 3.1.4. Patienten zu Beginn der Therapie 19 3.1.5. Prognose 22 3.2 Säure-Basen-Haushalt und Laktat 24 3.3. Überlebende versus nicht-überlebende Patienten 27 3.3.1. Ätiologie des akuten Nierenversagens 27 3.3.2 Patienten zu Beginn der Therapie 29 3.3.3. Entwicklung im weiteren Verlauf 30 3.4 Septischer versus nicht-septischer Verlauf 38 3.4.1 Ätiologie des akuten Nierenversagens 38 3.4.2 Patienten zu Beginn der Therapie 38 3.4.3. Entwicklung im weiteren Verlauf 39 4. Diskussion 49-4-
4.1. Patienten 49 4.2. Säure-Basen-Haushalt und Laktat 51 4.3. Überlebende versus nicht-überlebende Patienten 53 4.4 Septischer versus nicht-septischer Verlauf 56 5. Zusammenfassung und Schlussfolgerung 58 6. Literaturangaben 60 7. Anhang 70 7.1 Verzeichnis der Abbildungen 70 7.2 Verzeichnis der Tabellen 73 7.3 Verzeichnis der Abkürzungen 75 7.4. APACHE-II-Score 76 8. Lebenslauf 77 9. Danksagung 78-5-
1. Einleitung Das akute Nierenversagen gehört zu den häufigen Krankheitsbildern auf der Intensivstation. Häufig tritt es im Rahmen eines Multiorganversagens auf. Zugrunde liegt hierbei in der Regel ein Schockgeschehen. Wichtigste Ursachen hierfür sind kardiales Pumpversagen und SIRS (systemic inflammatory response syndrome). Die Prognose der betroffenen Patienten ist schlecht. Obwohl der medizinische Fortschritt der letzten Jahre zu vielen Verbesserungen der Intensivmedizin und der Nierenersatzverfahren geführt hat, ist die Mortalität unverändert hoch. Verschiedene Studien geben, je nach analysiertem Patientenkollektiv eine Mortalität zwischen 50 % und 80 % an (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20). Ursache für die über 30 Jahre gleichbleibend hohe Mortalität ist unter anderem das gewandelte Patientengut. Nicht-renale Vitalfunktionsstörungen können mit Hilfe der modernen Intensivmedizin immer besser apparativ kompensiert werden, so dass heute Patienten einer Nierenersatztherapie zugeführt werden, die früher bereits vor Ausbildung eines akuten Nierenversagens an anderen Komplikationen verstorben wären. Eine Übersichtsarbeit von Turney et al. (21), die über einen Zeitraum von 32 Jahren 1347 Patienten mit einem akuten Nierenversagen behandelt haben, betrachtet, stellt eine steigende Zahl von Patienten mit hohem Alter und schweren chirurgischen und internistischen Krankheitsbildern fest, und führt dies als einen möglichen Grund für die gleichbleibend hohe Mortalität an. Als Behandlungsmethode der Wahl bei Patienten mit akutem Nierenversagen haben sich kontinuierliche Verfahren durchgesetzt (16,22,23,24,25,26,27,28,29,30). Zuvor war man auf die intermittierende Hämodialyse angewiesen, deren Anwendung bei hämodynamisch instabilen Patienten jedoch oft schwierig oder unmöglich war. Schiffl et al. (31) konnten zeigen, dass die tägliche Hämodialyse im Vergleich mit einem zweitägigen Rhythmus bei Patienten mit akutem Nierenversagen mit einer signifikant besseren Prognose assoziiert ist. So lag die Mortalität in der Gruppe mit eintägigem Rhythmus bei 28 %, in der mit zweitägigem jedoch bei 46 % (p = 0,01). Die Häufigkeit der Dialysebehandlung erwies sich in der multivariaten Regressionsanalyse als unabhängiger Risikofaktor für den Tod der Patienten. Dieses belegt eindeutig, dass -6-
ein Behandlungsschema, wie es bei der terminalen Niereninsuffizienz üblich ist, bei Patienten mit akutem Nierenversagen nicht ausreichend ist. Ebenfalls problematisch zu sehen ist die Peritonealdialyse, die keine ausreichende Effektivität aufweist und bei septischen oder laparatomierten Patienten nicht durchführbar ist. Die Vorteile kontinuierlicher Verfahren waren jedoch nicht in jeder Studie nachweisbar (18). Die kontinuierliche arteriovenöse Hämofiltration (CAVH) als Nierenersatztherapieverfahren wurde 1977 erstmals von Kramer et al. (32) beschrieben, die sie bei Patienten mit Flüssigkeitsüberladung einsetzten. Der Filtrationsdruck wird hierbei durch die arteriovenöse Druckdifferenz aufgebaut. Dieses Verfahren hat den Vorteil, dass man keinen großen apparativen Aufwand betreiben muss, um einen raschen Flüssigkeitsentzug und eine ausreichende Entgiftung durch kontinuierliche Filtration und Zufuhr einer Substitutionslösung zu erreichen. Kramer et al. (33) entwickelten deshalb 1980 die CAVH als Therapieverfahren bei anurischen Patienten auf der Intensivstation. Nachfolgend wurden zahlreiche Studien (1,34,35) publiziert, die sich mit der CAVH befassten. An Ihre Grenzen stößt dieses Verfahren jedoch bei Patienten, die keine ausreichend hohe arteriovenöse Druckdifferenz aufweisen, so dass keine ausreichende Ultrafiltration mehr erreicht werden kann. Bedingt durch die mit sinkendem Druck zurückgehenden permeablen Filtereigenschaften ist dann keine effektive Therapie mehr möglich. Lediglich Flüssigkeitsentzug kann noch in einem meistens ausreichenden Maß erreicht werden. Auf diese Weise können die harnpflichtigen Substanzen der Patienten nicht mehr im erforderlichen Maße reduziert werden. Verstärkt wird dieses Problem darüber hinaus dadurch, dass bei Patienten mit akutem Nierenversagen meistens eine hyperkatabole Stoffwechsellage vorliegt, was den Anfall harnpflichtiger Substanzen stark erhöht. Als Ausweg aus diesem Problem wurde die pumpengesteuerte kontinuierliche venovenöse Hämofiltration (CVVH) entwickelt, bei der eine Pumpe den erforderlichen Druckgradienten aufbaut und so eine Behandlung hämodynamisch instabiler Patienten mit niedrigem Blutdruck erlaubt. Hierbei ermöglicht der durch die Pumpen aufrechterhaltene Fluss bei Verwendung eines geeigneten Filters eine Ultrafiltrationsleistung, die dazu geeignet ist selbst Patienten mit extremer Retentionswerterhöhung allein durch konvektiven Transport effektiv zu entgiften. -7-
Mittlerweile hat sich die CVVH als Behandlungsmethode der Wahl des akuten Nierenversagens etablieren können. Bedingt durch die Elimination vasoaktiver Mediatoren können diese kontinuierlichen Verfahren möglicherweise darüber hinaus Patienten in einem Schock im Rahmen eines SIRS hämodynamisch stabilisieren (36,37,38). Um bei den Patienten mit akutem Nierenversagen, die meistens eine hyperkatabole Stoffwechsellage aufweisen, eine ausreichende Harnstoffelimination zu erreichen, ist eine hohe Ultrafiltratmenge erforderlich. Zunächst wurde mit einer Ultrafiltratmenge von ca. 24 l/24h begonnen. Inzwischen konnten Brause et al. (19) zeigen, dass sich mit einem höheren Filtratumsatz von 36-48 l/24h eine bessere Kontrolle vom Urämie und Säure-Basen-Haushalt erreichen lässt. Ronco et al. (39,40) konnten darüber hinaus für eine Hämofiltrationsbehandlung mit einem Umsatz von 35 beziehungsweise 45 ml/h/kgkg gegenüber 20 ml/h/kgkg eine signifikant niedrigere Mortalität nachweisen. Mit dem abgepressten Plasmawasser passieren Moleküle bis zu einer Größe von ca. 40.000 Dalton die Membran, abhängig von der verwendeten Kapillare. Auf diese Weise verliert der Patient neben den harnpflichtigen Substanzen auch Elektrolyte und endogenes Bikarbonat. Letzteres hat einen Abfall des arteriellen ph zur Folge (41). Eine persistierende Azidose kann nach Wendon et al. (42) und weiteren Untersuchungen (43) als Indikator für eine schlechte Prognose angesehen werden. Hieraus wird deutlich, dass die Hämofiltration dieser Tendenz entgegenwirken muss. Auch ist die Zufuhr größerer Flüssigkeitsmengen notwendig, um die angestrebte Flüssigkeitsbilanz zu erreichen. Verwendung findet hierbei eine gepufferte Vollelektrolytlösung. Im Gegensatz zur intermittierende Hämodialyse bei terminal niereninsuffizienten Patienten, bei der sich die bikarbonatgepufferte Dialyselösung etabliert hat, wurde die CVVH anfänglich mit einer acetat-, heute üblicherweise mit einer laktatgepufferten Substitutionslösung durchgeführt. Dieses Acetat beziehungsweise Laktat muss im Körper erst von Leber und Muskulatur im Zitratzyklus zu Bikarbonat metabolisiert werden, um als Puffer wirken zu können. Mehrere Studien (43,44,45,46,47,48,49) führten zu dem Verdacht, dass Patienten mit Multiorganversagen Laktat nur vermindert umsetzen können und es so zu einer Akkumulation des mit der Hämofiltration zugeführten Laktats kommt. Der daraus resultierende Bikarbonatmangel erschwert die Korrektur der meistens vorliegenden metabolischen Azidose. Die kontinuierliche Zufuhr von Laktat bringt außerdem den Nachteil mit sich, -8-
dass Anstiege des Serumlaktats bedingt durch Gewebshypoxie möglicherweise verschleiert werden und so nicht mehr als diagnostischer Marker zur Verfügung stehen (50,51). Es lag also nahe, zu versuchen, die positiven Erfahrungen mit der intermittierenden Bikarbonat-Hämodialyse auf die CVVH bei Patienten mit akutem Nierenversagen zu übertragen. Hierbei ergab sich jedoch ein gravierendes Problem: Bikarbonatgepufferte Lösungen haben eine geringe chemische Stabilität, es kommt zur Ausgasung von CO 2, so dass die Lösung höchstens 24 Stunden verwendbar bleibt. Lange Zeit war die Industrie daher nicht in der Lage, eine bikarbonatgepufferte Hämofiltrationslösung in einem Beutelsystem, der derzeit einzigen für die CVVH geeigneten Darreichungsform, bereitzustellen. Inzwischen steht ein 2-Komponenten-System zur bikarbonatgepufferten Hämofiltration bereit, bei dem die Substitutionslösung unmittelbar vor dem Gebrauch aus 2 Beuteln gemischt wird. In unserer Klinik war über mehrer Jahre die Behandlung des akuten Nierenversagens mit Hilfe der Acetat- sowie der laktatgepufferten CVVH untersucht worden (52,53,54) und es hatte sich gezeigt, dass die Therapieoptionen bei Patienten mit akutem Nierenversagen nach wie vor unbefriedigend sind. Andererseits gab es nur geringe klinische Erfahrungen mit der mittlerweile zur Verfügung stehenden bikarbonatgepufferten Substitutionslösung. Daher sollte diese im Rahmen einer kontrollierten klinischen Studie erprobt werden. Insbesondere sollten mögliche Probleme bei der Anwendung sowie unerwünschte Wirkungen ermittelt werden. Die vorliegende Studie hat geprüft, ob die CVVH mit bikarbonatgepufferter Substitutionslösung eine sichere und adäquate Behandlungsmethode des akuten Nierenversagens darstellt. -9-
2. Patienten und Methode 2.1. Patienten Nach Zustimmung der Ethikkommission der Heinrich-Heine-Universität wurden im Rahmen einer prospektiven Studie 89 Patienten mit akutem Nierenversagen im Zeitraum vom 17.8.1995 bis zum 5.11.1996 auf den internistischen Intensivstationen MI- 01 und MI-02 der medizinischen Einrichtungen der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (Direktor: Universitätsprofessor Dr. med. B. E. Strauer) mit Hilfe der bikarbonatgepufferten CVVH behandelt. 2.1.1 Aufnahmekriterien Die klinische Diagnose eines akuten Nierenversagens wurde gestellt, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt war: Anstieg der Serumkreatininkonzentration auf > 5 mg/dl Anstieg der Serumharnstoffkonzentration > 80 mg/dl Hyperkaliämie > 5 mmol/l Überwässerung aufgrund unzureichender Urinausscheidung trotz angemessener Gabe von Diuretika und ausreichendem Blutdruck Die verwendete Definition des akuten Nierenversagens folgt den Kriterien des Multiorganversagens, die von Gori et al. (55) aufgestellt wurden. Entsprechend verfuhren wir bei der Unterscheidung von septischem und nicht-septischem Verlauf und gingen bei dem klinischen Befund einer Infektion in Kombination mit Tachypnoe, Tachykardie und Hyper- oder Hypothermie von einem septischen Verlauf aus. Da diese Studie nicht zum Ziel hatte, die Mediatorelimination oder die Entstehung einer Sepsis näher zu untersuchen, verzichteten wir auf die Differenzierung zwischen Sepsis und SIRS, die sich inzwischen in der Intensivmedizin durchsetzt (56). Diese Unterscheidung wurde von Bone et al. (57) anlässlich der Konsensuskonferenz zum Thema -10-
Sepsis und Organversagen veröffentlicht. Danach wird eine Sepsis als systemische Entzündungsreaktion aufgrund mikrobieller Infektion angesehen, während man bei einer nicht mikrobiellen Auslösung der Entzündungsreaktion von einem SIRS spricht. 2.1.2. Ausschlusskriterien Aus der Studie ausgeschlossen wurden Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz, die vor Aufnahme auf die Intensivstation bereits einer Nierenersatztherapie zugeführt worden waren, sowie Patienten, die keine CVVH-Behandlungsdauer von 48 h erreichten. 2.2. Methode 2.2.1. Studientyp Die Studie wurde als prospektive Studie durchgeführt. Über einen Zeitraum von 16 Monaten wurde bei allen Patienten mit akutem Nierenversagen auf den internistischen Intensivstationen MI-01 und MI-02 der Heinrich-Heine-Universität (Direktor: Universitätsprofessor Dr. med. B. E. Strauer) die CVVH mit Hilfe der bikarbonatgepufferten Substitutionslösung durchgeführt. 2.2.2. Klassifizierung des akuten Nierenversagens Zum Zeitpunkt der Diagnose wurde zwischen einem toxischen Nierenversagen aufgrund eines septischen Geschehens beziehungsweise eines septischen Schocks oder einem ischämischen Nierenversagen bei Vorliegen einer massiven Blutung o- der eines persistierenden kardiogenen Schocks differenziert. 2.2.3. Beschreibung der Organversagen Eine respiratorische Insuffizienz wurde definiert als Beatmungspflichtigkeit über einen Zeitraum von mindestens 48 Stunden. -11-
Bei einem Serumbilirubin von mehr als 34,2 mmol/l ohne Zeichen einer posthepatischen Obstruktion wurde ein Leberversagen angenommen. Ein Herzkreislaufversagen wurde bei vorliegender Notwendigkeit der Verabfolgung von positiv inotropen Substanzen oder von Vasopressoren, um einen systolischen arteriellen Blutdruck über 100 mmhg zu erreichen, angenommen. Ein kardiogener Schock oder ein Lungenödem wurden definiert durch einen Pulmonalkapillardruck > 20 mmhg. Zur genaueren Beurteilung der Organversagen der Patienten wurde der APACHE-II- Score (acute physiology and chronic health evaluation, Anhang), ein in der Intensivmedizin etabliertes prognostischen Score-System (58,59), verwendet. Hierbei fand die GCS (Glasgow Coma Scale) keine Verwendung, da sie bei den durchweg beatmungspflichtigen Patienten in der Studie, die einer Sedierung bedurften und somit keiner neurologischen Diagnostik zugänglich waren, mit 15 Punkten (Normalwert) angenommen werden musste. 2.2.4. Methode der Behandlung Methode der allgemeinen Behandlung Alle Patienten mit akutem Nierenversagen wurden auf den internistischen Intensivstationen einer adäquaten Intensivtherapie zugeführt. Diese umfasste im Einzelnen bei vorliegender Notwendigkeit: Aufrechterhaltung einer ausreichenden Oxygenierung durch maschinelle Beatmung Verabreichung von positiv inotropen Substanzen oder von Vasopressoren, um eine ausreichende Herz-Kreislauffunktion zu erreichen parenterale Verabreichung von Antibiotika nach Antibiogramm Durchführung einer parenteralen Ernährung mit 25-30 kcal/kgkg pro Tag mittels Glukose, Fetten (Intralipid ) und Aminosäuren (Nephrosteril ) Substitution von Elektrolyten -12-
Verabreichung von Erythrozytenkonzentraten, Frischplasmen, Thrombozytenkonzentraten und sonstigen Blutprodukten Substitution des Ultrafiltrats je nach angestrebter Flüssigkeitsbilanz alle im Einzelfall sonstigen erforderlichen Maßnahmen Methode der CVVH Zur Durchführung der CVVH wurde die Vena jugularis interna (häufigster Zugang), die Vena subclavia oder - bei Punktionshindernissen an einem der anderen beiden Orte - die Vena femoralis mit einem doppellumigen Shaldon-Katheter der Firma Quinton (Quinton Instrumente, Seattle, WA) mit einer Länge im Gefäßsystem zwischen 12 cm und 19,5 cm katheterisiert. Der Katheter wurde in Seldinger- Punktionstechnik eingebracht. Im klinischen Verdachtsfalle einer Kathetersepsis wurde der Shaldon-Katheter erneuert. Als Hämofiltrationsgerät wurde für die CVVH ein Gerät der Firma Hospal (BSM 22 Hospal DASCO S.p.A., Medolla, Italien) verwendet. Als Filter fand der Ultraflux AV - 600 Filter aus Polysulfan mit 1,35 m 2 O- berfläche der Firma Fresenius (Fresenius Medical Care Deutschland GmbH, 61343 Bad Homburg) Verwendung. Die Abscheidungsgrenze des Filters liegt bei einer Molekülgröße von 40.000 Dalton. Das Blutschlauchsystem bestand aus arteriellem Zufuhr- und venösem Rückfuhrschlauch der Firma Hospal (Hospal BSM20-CA02S arterielles Schlauchsystem, Hospal BSM V015 venöses Schlauchsystem, Hospal SP 134 Infusionsschlauchsystem). Zur Entlüftung und Entfernung von Membranbeschichtungen aus der Kapillare wurde das Hämofiltrationssystem vor der Verwendung mit einem Liter isotonischer Kochsalzlösung gespült. Danach wurden dem Patienten 5000 I.E. Heparin intravenös verabreicht. Im weiteren Behandlungsverlauf wurde der Heparinbedarf mit Hilfe der ACT (activated clotting time) bestimmt, die mit einem ACT-Messgerät der Firma Boehringer gemessen wurde. Der Zielbereich für die ACT lag hierbei zwischen 120 und 140 Sekunden. Die Kapillare wurde bei Auftreten eines Verschlusses, spätestens jedoch nach 48 Stunden gewechselt. Als Substitutionslösung wurde eine bikarbonatgepufferte Lösung (HF-BIC, Firma Fresenius Medical Care Deutschland GmbH, 61343 Bad Homburg) mit einem Umsatz von 24 l/24h verwendet. Hierzu wurden ein Beutel der Basislösung HF-BIC 35 und ein Beu- -13-
tel der Elektrolytlösung HF-EL 010 unmittelbar vor der Verwendung zusammengemischt. Tabelle 1 zeigt die Zusammensetzung der Substitutionslösung. Gebrauchsfertige Lösung HF-BIC 35-010 4500 ml Na + 140,0 mmol / l Ca ++ 1,5 mmol / l Mg ++ 0,5 mmol / l Cl - HCO 3 -- 109,0 mmol / l 35,0 mmol / l Glukose 1,0 g / l Osmolarität 292,0 mosmol / l Tabelle 1: Zusammensetzung der gebrauchsfertigen Lösung HF-BIC 35-010 bestehend aus der Basislösung HF-BIC 35 und der Elektrolytlösung HF- EL 010 Zugeführt wurde die Lösung im Postdillutionsverfahren über einen zentralvenösen Katheter (ZVK), nachdem sie mit Hilfe eines Infusionswärmers ASTOTERM der Firma Stikler Electronic GmbH auf 38,5 C erwärmt wurde. Bei einem Blutfluss zwischen 180 und 200 ml/min und einem Transmembrandruck von 250 mmhg betrug die Filtrationsleistung zwischen 14 und 20 ml/min. Das Ultrafiltrat wurde in einem Sammelbehälter aufgefangen, alle vier Stunden wurde eine Flüssigkeitsbilanz durchgeführt. Nach klinischen Erfordernissen wurde unter Berücksichtigung von Herzfrequenz, arteriellem Blutdruck und zentralvenösem Druck eine positive oder negative Flüssigkeitsbilanz angestrebt. Bei Verschluss des Hämofiltrationsystems durch Koagulation wurde das System erneuert, spätestens jedoch nach 48 h. 2.2.5. Bestimmung der Laborparameter Natrium, Kalium, Calcium, Chlorid, Phosphat, Magnesium, Kreatinin, Harnstoff-N, Laktat, arterielle Blutgasanalyse, Blutbild, Leberwerte und Gerinnungsstatus wurden im 4- bis 24-stündigem Rhythmus bestimmt. Darüber hinaus wurden Beatmungsparameter, Urinausscheidung und Blutdruck erfasst. Die Blutentnahmen wurden mor- -14-
gens um 6 Uhr durchgeführt und nach den Standardverfahren im Zentrallabor der MNR-Klinik der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (Direktor: Universitätsprofessor Dr. med. Reinauer) analysiert. 2.2.6. Dauer der Behandlung Die Behandlung wurde durchgeführt, bis sie zu einer Besserung des Krankheitsbildes mit Wegfall der oben genannten Indikationen für die CVVH führte oder eine gleichzeitige lebenserhaltende Therapie nicht mehr möglich oder nicht mehr sinnvoll war. 2.2.7. Untersuchungskriterien Während der kontinuierlichen Hämofiltrationsbehandlung wurde die Entwicklung der folgenden Parameter beobachtet: Säure-Basen-Haushalt, Kreatinin, Harnstoff-N, Na, K, Ca, Cl, Phosphat, Mg, HCO - 3, Laktat, arterieller ph, Leukozytenzahl, Thrombozytenzahl, Fibrinogen, Thromboplastinzeit nach Quick, Urinausscheidung. 2.2.8. Statistik Die Daten wurden mit dem Programm SPSS für Windows erfasst und analysiert. Mit Hilfe des Testes auf Normalverteilung nach Lilliersfors wurden sie auf Normalverteilung geprüft. Bei einer Signifikanz von p < 0,05 wurden sie als normalverteilt angenommen. Für Mittelwertvergleiche normalverteilter Variablen fand der t-test nach Student für unabhängige Stichproben, als nichtparametrischer Test der Mann- Whitney-U-Test Verwendung. Ein Unterschied wurde bei einem p < 0,05 als signifikant definiert. Ergebnisse wurden als Mittelwerte mit Standardabweichung (X ± SD) angegeben. -15-
3. Ergebnisse 3.1. Patienten In der Zeit vom 17.8.1995 bis zum 5.11.1996 wurden 89 beatmungspflichtige Patienten, 57 Männer und 32 Frauen, mit akutem Nierenversagen auf den internistischen Intensivstationen MI-01 und MI-02 der medizinischen Einrichtungen der Heinrich- Heine-Universität Düsseldorf (Direktor: Universitätsprofessor Dr. med. B. E. Strauer) mit Hilfe der bikarbonatgepufferten CVVH behandelt. Das durchschnittliche Alter lag bei 57,8 ± 16,0 (15-87) Jahren, die durchschnittliche Behandlungsdauer bei 6,0 ± 9,5 (0-68) Tagen (Tabelle 2). Bikarbonatgepufferte CVVH Studienbeginn 17.8.1995 Studienende 5.11.1996 Anzahl: (n) 89 Männer (n) 57 Frauen (n) 32 Alter (Jahre) 57,8 ± 16,0 (15-87) Behandlungsdauer (Tage) 6,0 ± 9,5 (0-68) Tabelle 2: Allgemeine Daten aller Patienten, die im betrachteten Zeitraum mit der bikarbonatgepufferten Hämofiltration behandelt wurden 3.1.1. Genese des akuten Nierenversagens Bei den Patienten fanden sich die für eine internistische Intensivstation eines Zentrums der Maximalversorgung typischen Krankheitsbilder. In den meisten Fällen trat das akute Nierenversagen im Rahmen eines Multiorganversagens auf. Ätiologisch zugrundeliegend war fast immer ein kardiogener oder septischer Schock. Im Einzelnen wurde bei 14 Patienten eine dekompensierte Herzinsuffizienz beobachtet und bei 11 ein akuter Myokardinfarkt. Vier dieser Patienten mussten kardiopulmonal re- -16-
animiert werden. Fünf Patienten gelangten nach einer Reanimation auf die Intensivstation, 3 Patienten wurden nach einem thorakalen Eingriff mit extrakorporaler Zirkulation therapiert. Bei weiteren 3 Patienten machte eine terminale Niereninsuffizienz die CVVH erforderlich. Jeweils ein Patient hatte einen anaphylaktischen Schock, eine Digitoxin- oder Vancomycinintoxikation, eine exsudative Pankreatitis, eine ödematöse Pankreatitis, eine Hypopharynxblutung, eine Lungenarterienembolie, eine Metasysintoxikation, Polyintoxikation in suizidaler Absicht, ein Moschkowitzsyndrom, eine Stoffwechselentgleisung und eine zerebrale Blutung erlitten. Ein weiterer Patient hatte sich einer Lungenresektion unterzogen. Bei 20 Patienten lag eine Sepsis im engeren Sinne vor, bei 13 eine Pneumonie, wobei 3 dieser Patienten kardiopulmonal reanimiert werden mussten. Zwei Patienten litten an einer Endokarditis, 2 an einem OPSI-Syndrom (overwhelming postsplenectomy infection). Ein Patient war an einer Malaria tropica erkrankt, einer an einer Menigoenzephalitis und ein weiterer an einer Tuberkulose. Zusammenfassend ist festzustellen, dass die behandelten Patienten ein breites Spektrum internistischer Erkrankungen aufwiesen, 40 Patienten zeigten einen septischen Verlauf, bei den anderen 49 lagen die Ursachen des akuten Nierenversagens im kardiovaskulären Bereich. 3.1.2. Ätiologie des akuten Nierenversagens Bei allen 48 Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, trat das akute Nierenversagen im Rahmen eines Multiorganversagens auf. Zwanzig Patienten zeigten einen septischen Verlauf, bei 9 Patienten durch eine Pneumonie bedingt, bei den übrigen 11 durch eine Sepsis im engeren Sinne. Die restlichen 28 Patienten zeigten einen nicht-septischen Verlauf. Hierbei war das akute Nierenversagen bei 9 Patienten durch eine Herzinsuffizienz bedingt, 5 hatten einen Myokardinfarkt erlitten, ein Patient hatte sich einer Herzoperation unterziehen müssen und 7 Patienten waren kardiopulmonal reanimiert worden (Tabelle 3). -17-
nicht-septischer Verlauf n = 28 Herzinsuffizienz n = 9 Myokardinfarkt n = 5 Herzoperation n = 1 Kardiopulmonale Reanimation n = 7 Sonstiges * n = 6 Septischer Verlauf n = 20 Pneumonie n = 9 Sepsis n = 11 * akutes Leberversagen bei Heroinintoxikation, Metasysintoxikation, Moschkowitzsyndrom, Medikamentenintoxikation bei Suizidversuch, exsudative Pankreatitis, Lungenödem bei Vancomycin- oder Digitoxinintoxikation Tabelle 3: Genese des akuten Nierenversagens von allen Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden Somit waren die Patienten, die Eingang in die Studie fanden, repräsentativ für die Gesamtheit der behandelten Patienten und entsprachen dem Querschnitt an Diagnosen, die man typischerweise bei Patienten mit Multiorganversagen auf einer internistischen Intensivstation antrifft. 3.1.3. Aufnahme in die Studie Von den 89 Patienten, die mit Hilfe der bikarbonatgepufferten CVVH behandelt wurden, erfüllten 48 die oben beschriebenen Eingangskriterien der Studie. Einundvierzig konnten nicht aufgenommen werden, da sie die Kriterien der Studie nicht erfüllten. Achtzehn Patienten verstarben innerhalb der ersten 48 Behandlungsstunden, bei 6 Patienten konnte die Behandlung vor dem Ablauf von 48 Stunden beendet werden, da ihr Zustand sich soweit stabilisiert hatte, dass man davon ausgehen konnte, dass kein akutes Nierenversagen mehr vorliegt. Weitere 11 Patienten litten bereits vor Behandlungsbeginn an einer terminalen Niereninsuffizienz und wurden schon vor -18-
Aufnahme auf die Intensivstation mit Hilfe eines Nierenersatzverfahrens therapiert (Tabelle 4). Behandelte Patienten n = 89 In Studie aufgenommen n = 48 Dropout n=41 Verstorben < 48 h; n = 18 CVVH Ende < 48; h n = 6 Terminale Niereninsuffizienz; n = 11 Sonstiges; n = 6 Tabelle 4: Anzahl der Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, beziehungsweise die die Aufnahmekriterien nicht erfüllten 3.1.4. Patienten zu Beginn der Therapie Der Einsatz der bikarbonatgepufferten Substitutionslösung verlief unproblematisch. Die Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung aus den beiden Komponenten machte keine Probleme, die Substitutionslösung erwies sich über die gesamte Behandlungsdauer als stabil. Während der Behandlung kam es zu keinen Zwischenfällen beziehungsweise Komplikationen bei der Handhabung der Beutel. Bei den Patienten konnten keine unerwünschten Wirkungen beobachtet werden, die sich auf die Verwendung von bikarbonatgepufferter Substitutionslösung zurückführen ließen. In keinem der Fälle war ein Abbruch der Behandlung erforderlich. Zu Beginn der bikarbonatgepufferten CVVH wurden bei den in die Studie aufgenommenen Patienten die allgemeinen klinischen Parameter erfasst. Das durchschnittliche Alter der 30 Männer und 18 Frauen lag bei 57,5 ± 14,4 (20-76) Jahren. Mit 20,0 ± 5,5 lag der bei den Patienten erfasste APACHE-II-Score in einem Bereich, wie man ihn üblicherweise bei Patienten mit Multiorganversagen antrifft, wobei beachtet werden muss, das die GCS keine Berücksichtigung fand. Mit 56,9 ± 20,1 % benötigten die Patienten eine hohe F i O 2 (inspiratorische Sauerstofffraktion), um eine -19-
ausreichende Oxygenierung zu gewährleisten. Es fand sich ein Serumkreatinin von 2,6 ± 1,2 mg/dl und ein Serumharnstoff-N von 62,5 ± 36,9 mg/dl bei einer Urinausscheidung von 1524 ± 1327 ml in den ersten 24 Stunden. Diese Werte deuten daraufhin, dass bei der Therapie des akuten Nierenversagens nicht die volle klinische Manifestation mit exzessiv erhöhten Retentionswerten abgewartet wurde, sondern die Patienten aufgrund des ernsten Allgemeinzustandes frühzeitig der CVVH zugeführt wurden. Patienten, die zu Beginn der Nierenersatztherapie Serumharnstoffkonzentrationen in diesem Bereich aufwiesen, hatten in einer retrospektiven Studie von Gettings et al. (17) eine signifikant günstigere Prognose im Vergleich mit Patienten mit höheren Serumharnstoffkonzentrationen. Der festgestellte arterielle ph-wert von 7,33 ± 0,11 und das HCO - 3 von 21,4 ± 5,4 mmol/l zeigten das Vorliegen einer azidotischen Stoffwechsellage an. Es fanden sich mit 3,8 ± 2,8 mmol/l erhöhte Serumlaktatwerte. Mit 59,9 ± 22,7 % war die durchschnittlich gemessen Thromboplastinzeit nach Quick deutlich vermindert, was sowohl durch eine Synthesestörung der Leber bedingt sein kann, als auch im Sinne einer Verbrauchskoagulopathie gedeutet werden kann. Es wurde eine Leukozytenzahl von 15,2 ± 8,6 *1000/ml gemessen, die somit deutlich erhöht ist. Vergleicht man diese Werte mit denen, die nach 48 Stunden gemessen wurden, so zeigt sich eine allgemeine Stabilisierung, die durch den signifikant niedrigeren APACHE-II-Score nach 48 Stunden repräsentiert wird. Es kam zu einem ebenfalls signifikanten Abfall von Serumkreatinin und Harnstoff-N. Dieser Abfall zeigt die Wirksamkeit der Nierenersatztherapie. Der Abfall fiel moderat aus, was im Zusammenhang mit den für ein akutes Nierenversagen niedrigen Ausgangswerten zu sehen ist. Konkret zeigte sich die Stabilisierung der Patienten unter der Hämofiltrationstherapie vor allem im signifikanten Anstieg von Serumbikarbonat und arteriellem ph. Es fand sich jedoch keine Überkorrektur der azidotischen Stoffwechsellage. So war es in keinem Fall erforderlich, die bikarbonatgepufferte CVVH abzubrechen. Insbesondere fand sich keine schwerwiegende metabolische Alkalose, die man aufgrund der kontinuierlichen Bikarbonatzufuhr zumindest in die Erwägungen einbeziehen musste. In der folgenden Tabelle (Tabelle 5) ist den genannten Werten der entsprechende Wert nach einer Behandlungsdauer von 48 Stunden gegenübergestellt. -20-
0 h 48 h p Alter (Jahre) 57,5 ± 14,4 Männer / Frauen 30 / 18 CVVH - Dauer (Tage) 7,4 ± 5,6 APACHE-II-Score (ohne GCS) 20,0 ± 5,5 17,4 ± 5,0 ** Temperatur ( C) 37,7 ± 2,0 37,1 ± 1,1 ns F i O 2 (%) 56,9 ± 20,1 40,6 ± 14,6 ** Kreatinin (mg/dl) 2,6 ± 1,2 2,3 ± 1,0 * Harnstoff-N (mg/dl) 62,5 ± 36,9 56,6 ± 27,2 * Urinausscheidung (ml/24h) 1524 ± 1327 693 ± 3415 * HCO - 3 (mmol/l) 21,4 ± 5,4 23,3 ± 3,9 * ph arteriell 7,33 ± 0,11 7,38 ± 0,08 * Serumlaktat (mmol/l) 3,8 ± 2,8 2,6 ± 2,2 * Hb (mg/dl) 10,8 ± 2,0 9,7 ± 1,6 ** Leukozyten (*1000/ml) 15,2 ± 8,6 15,8 ± 10,0 ns Thrombozyten (*1000/ml) 168,6 ± 97,8 119,7 ± 78,8 ** Quick (%) 59,9 ± 22,7 62,5 ± 28,0 ns Fibrinogen (mg/dl) 498,8 ± 264,8 578,0 ± 177,8 ns Tabelle 5: Allgemeine Parameter der Patienten in der Studie: Gegenüberstellung der zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns und nach der nach einer Behandlungsdauer von 48 Stunden erfassten Werte (ns: nicht signifikant; *: p < 0,05; **: p < 0,001) Zu den weiteren Parametern, die es zu überwachen galt, gehörten die Serumelektrolyte. Angesichts der mit 24 Litern pro 24 Stunden großen Menge an Substitutionslösung, die den Patienten infundiert wurde, stellte sich die Frage, ob es hier zu gravierenden Schwankungen eventuell sogar zu bedrohlichen Elektrolytentgleisungen, kommen würde. Die erfassten Messdaten zeigten jedoch weder zu Behandlungsbeginn noch im weiteren Verlauf gravierende Auffälligkeiten, abgesehen von einem erniedrigtem Serumkalzium und einem erhöhten anorganischem Phosphat, das sich innerhalb von 72 Stunden normalisierte. Insgesamt wurde ein stabiler Verlauf der E- -21-
lektrolytkonzentrationen beobachtet, der in keinem Fall den Abbruch der Hämofiltrationsbehandlung erforderte (Tabelle 6). 0 h 48 h p Na + (mmol/l) 141,1 ± 8,4 139,4 ± 3,9 ns K + (mmol/l) 4,70 ± 0,79 4,73 ± 0,57 ns Ca ++ (mmol/l) 2,07 ± 0,22 2,02 ± 0,17 ns Cl - (mmol/l) 106,0 ± 9,3 103,3 ± 6,2 ns - PO 4 (mmol/l) 1,65 ± 1,01 1,24 ± 0,81 ns Mg ++ (mmol/l) 0,96 ±,28 0,87 ± 0,16 ns Tabelle 6: Serumelektrolyte der Patienten in der Studie: Gegenüberstellung der zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns und nach der nach einer Behandlungsdauer von 48 Stunden erfassten Werte. (ns: nicht signifikant) 3.1.5. Prognose Auch in dieser Studie zeigte es sich, dass das akute Nierenversagen mit lebensbedrohlichen Krankheitsbildern assoziiert war, die nach wie vor eine schlechte Prognose aufweisen. In der Studie lag die Mortalität auf der Intensivstation bei 70 % (n=34), nur 30 % (n=14) der Patienten verließen die Intensivstation lebend. Von diesen 30 % Überlebenden verließen 24 % (n=11) die Intensivstationen mit Nierenfunktion, 6 % (n=3) mit einer hämodialysepflichtigen Niereninsuffizienz (Tabelle 7). -22-
Patienten in der Studie (n=48) Auf der Intensivstation verstorben (n=34) Die Intensivstation lebend verlassen (n=14) Ausreichende Nierenfunktion (n=11) dialysepflichtig (n=3) Tabelle 7: Prognose der Patienten in der Studie, deren akutes Nierenversagen mit Hilfe der bikarbonatgepufferten Hämofiltration behandelt wurde Zusammenfassend ergab sich: Das akute Nierenversagen hatte in 42,3 % der Fälle eine septische Ursache, in 57,7 % der Fälle eine nicht-septische Ursache. Die Letalitätsrate der Patienten in der Studie lag bei 70,8 %. Verfahrensbedingte Komplikationen traten nicht auf. -23-
3.2 Säure-Basen-Haushalt und Laktat Zu Beginn der Nierenersatztherapie zeigten die Patienten mit 21,4 ± 5,4 mmol/l deutlich erniedrigte HCO - 3 -Konzentrationen. Innerhalb von 24 Stunden kam es zu einem deutlichen Anstieg auf 23,1 ± 3,1 mmol/l (p < 0,05), innerhalb von 48 Stunden sogar auf 23,3 ± 3,9 mmol/l (p < 0,05). Am dritten Behandlungstag fiel der Wert wieder leicht auf 22,6 ± 4,2 mmol/l (ns) ab (Abbildung 1). [mmol/l] HCO 3-27 25 23 21 19 17 15 HCO 3 - * * ns 0 1 2 3 Behandlungstag HCO3- Abbildung 1: Arterielle Konzentration von HCO - 3 (x ± SD) im Verlauf der ersten drei Behandlungstage bei allen in die Studie aufgenommenen Patienten (Signifikanz in Bezug auf Tag 0: ns: nicht signifikant; *: p < 0,05) -24-
Der arterielle ph-wert zeigte eine parallele Entwicklung: Von 7,33 ± 0,11 bei Behandlungsbeginn stieg er innerhalb von 24 Stunden auf 7,38 ± 0,08, blieb die nächsten 24 Stunden konstant, um dann am dritten Behandlungstag wieder auf 7,37 ± 0,09 anzufallen (Abbildung 2). Hierbei war der Unterschied zum Behandlungsbeginn durchweg signifikant. Es zeigte sich also, dass die bei den Patienten bei Behandlungsbeginn bestehende Azidose innerhalb von 24 Stunden in zufriedenstellender Weise korrigiert wurde. 7,45 7,40 7,35 7,30 7,25 arterieller ph arterieller ph ** ** * 7,20 0 1 2 3 Behandlungstag arterieller ph-wert Abbildung 2: Arterieller ph-wert (x ± SD) im Verlauf der ersten drei Behandlungstage bei allen in die Studie aufgenommenen Patienten (Signifikanz in Bezug auf Tag 0: ns: nicht signifikant; *: p < 0,05; **: p < 0,01) Aus der Betrachtung dieser Werte ergab sich, dass während der Hämofiltration mit bikarbonatgepufferter Substitutionslösung die Störungen des Säure-Basen- Haushaltes zuverlässig korrigiert wurden. Insbesondere trat in keinem Fall eine durch Überpufferung mit Bikarbonat bedingte Alkalose auf, die zum Abbruch der Hämofiltrationsbehandlung zwang. -25-
Laktat Mit 3,8 ± 2,8 mmol/l war das Serumlaktat bei Behandlungsbeginn erhöht. Im weiteren Verlauf zeigte es eine zu den bisher betrachteten Parametern parallele Entwicklung: Nach einem signifikanten Abfall über 3,0 ± 1,8 mmol/l nach 24 Stunden auf 2,6 ± 2,2 mmol/l nach 48 Stunden stieg es wieder auf 3,3 ± 4,7 mmol/l an. Diese Entwicklung deutet auf die bei Patienten mit Multiorganversagen typische anaerobe Stoffwechsellage hin (Abbildung 3). Serumlaktat [mmol/l] 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Serumlaktat ns * ns 0 1 2 3 Behandlungstag Serumlaktat Abbildung 3: Serumlaktat (x ± SD) im Verlauf der ersten drei Behandlungstage bei allen in die Studie aufgenommenen Patienten (Signifikanz in Bezug auf Tag 0: ns: nicht signifikant; *: p < 0,05) Zusammenfassend ergab sich: Unter der bikarbonatgepufferten CVVH kam es zu einer Erhöhung von arteriellem HCO - 3 und arteriellem ph sowie zu einem Abfall des Serumlaktats und der Retentionswerte. Interventionsbedürftige Alkalosen fanden sich nicht. -26-
3.3. Überlebende versus nicht-überlebende Patienten 3.3.1. Ätiologie des akuten Nierenversagens Zur genaueren Analyse wurden Patienten, die das akute Nierenversagen soweit überlebten, dass sie auf eine Normalstation verlegt werden konnten (Überlebende) und Patienten, die auf der Intensivstation verstarben (Nicht-Überlebende) getrennt betrachtet. Von den 14 Patienten in der Studie, die die Intensivstation lebend verließen, zeigten 4 einen septischen und 10 einen nicht-septischen Verlauf. 44 Patienten verstarben auf der Intensivstation, darunter 16 mit septischen und 18 mit nichtseptischem Verlauf. Die in beiden Gruppen vorherrschenden Krankheitsbilder waren ähnlich verteilt, jedoch waren in der Gruppe der Nicht-Überlebenden septische Krankheitsbilder zahlenmäßig stärker vertreten (Tabelle 8). -27-
Überlebende n=14 Nicht-septischer Verlauf n=10 Herzinsuffizienz n=2 Myokardinfarkt n=2 Reanimation n=1 Intoxikation n=3 Sonstiges n=2 Septischer Verlauf n=4 Sepsis n=2 Pneumonie n=1 OPSI-Syndrom n=1 Nicht-Überlebende n=34 Nicht-septischer Verlauf n=18 Herzinsuffizienz n=8 Myokardinfarkt n=5 Reanimation n=1 Sonstiges n=4 Septischer Verlauf n=16 Sepsis n=7 Pneumonie n=6 Sonstiges n=3 Tabelle 8: Genese des akuten Nierenversagens aller Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden. Gegenüberstellung überlebende und nichtüberlebende Patienten -28-
3.3.2 Patienten zu Beginn der Therapie Zu Beginn der Therapie, war es abgesehen von einigen geringfügigen Unterschieden nicht möglich, diese beiden Gruppen anhand der erhobenen Daten zu unterscheiden, nur das Serumkreatinin mit 3,4 ± 1,4 mg/dl bei den Überlebenden gegenüber 2,3 ±,9 mg/dl (p < 0,05) bei den Nicht-Überlebenden und die Körpertemperatur mit 36,7 ± 2,8 C gegenüber 38,1 ± 1,5 C (p < 0,01) zeigten einen signifikanten Unterschied (Tabelle 9). Überlebende Nichtüberlebende p N 14 34 ns Alter (Jahre) 56,1 ± 16,0 58,1 ± 14,0 ns CVVH Dauer (Tage) 7,8 ± 6,5 7,3 ± 5,3 ns APACHE-II-Score (ohne GCS) 20,2 ± 7,5 19,9 ± 4,6 ns Temperatur ( C) 36,7 ± 2,8 38,1 ± 1,5 * F i O 2 (%) 50,4 ± 23,6 59,3 ± 18,5 ns Kreatinin (mg/dl) 3,4 ± 1,4 2,3 ±,9 ** Harnstoff-N (mg/dl) 72,2 ± 44,3 58,5 ± 33,4 ns Urinausscheidung (ml/24h) 2042 ± 1774 1311 ± 1053 ns HCO - 3 (mmol/l) 20,01 ± 5,50 21,95 ± 5,39 ns ph arteriell 7,32 ±,12 7,33 ±,11 ns Serumlaktat (mmol/l) 4,0 ± 3,9 3,7 ± 2,2 ns Hb (mg/dl) 10,7 ± 2,1 10,8 ± 1,9 ns Leukozyten (*1000/ml) 16,1 ± 9,7 14,9 ± 8,3 ns Thrombozyten (*1000/ml) 182,9 ± 114,0 163,1 ± 92,2 ns Quick (%) 64,5 ± 14,4 57,9 ± 25,4 ns Fibrinogen (mg/dl) 467,8 ± 197,9 509,1 ± 287,9 ns Tabelle 9: Allgemeine Parameter der Patienten in der Studie zum Zeitpunkt des Therapiebeginns: Gegenüberstellung überlebende und nichtüberlebende Patienten (ns: nicht signifikant; *: p < 0,05; **: p < 0,01) -29-
3.3.3. Entwicklung im weiteren Verlauf Innerhalb von 48 Stunden glichen sich die Nierenretentionswerte beider Gruppen immer mehr an und wiesen keine signifikanten. Unterschiede mehr auf, jedoch hatten die Überlebenden eine höhere Diurese (p < 0,05) und zeigten einen im Vergleich mit dem Behandlungsbeginn signifikanten Abfall des Serumkreatinins (Tabelle 10). In der Gruppe der Nicht-Überlebenden war die Thromboplastinzeit nach Quick mit 55,3 ± 28,3 % gegenüber 78,3 ± 20,3 % bei den Überlebenden deutlich niedriger (p < 0,05). Darüber hinaus zeigten die Überlebenden tendenziell höhere HCO - 3 - und ph-werte sowie ein niedrigeres Serumlaktat. Diese Unterschiede erwiesen sich nicht als signifikant (Tabelle 10). Überlebende Nicht- Überlebende p APACHE-II-Score (ohne GCS) 16,5 ± 5,8 17,7 ± 4,6 ns Temperatur ( C) 36,9 ± 0,9 37,1 ± 1,2 ns F i O 2 (%) 35,8 ± 7,6 42,3 ± 16,1 ns Kreatinin (mg/dl) 2,6 ± 1,1 2,2 ± 1,0 ns Harnstoff-N (mg/dl) 56,1 ± 24,9 56,8 ± 28,4 ns Urinausscheidung (ml/24h) 1755 ± 1777 665 ± 627 * HCO -- 3 (mmol/l) 24,72 ± 5,41 22,78 ± 3,08 ns ph arteriell 7,41 ± 0,06 7,37 ± 0,08 ns Serumlaktat (mmol/l) 1,7 ± 0,9 3,1 ± 2,5 ns Hb (mg/dl) 9,5 ± 1,4 9,8 ± 1,7 ns Leukozyten (*1000/ml) 14,0 ± 8,1 16,5 ± 10,7 ns Thrombozyten (*1000/ml) 137,2 ± 87,6 112,3 ± 75,0 ns Quick (%) 78,3 ± 20,3 55,3 ± 28,3 * Fibrinogen (mg/dl) 612,6 ± 179,0 561,5 ± 179,2 ns Tabelle 10: Allgemeine Parameter der Patienten in der Studie nach 48 Stunden Behandlungsdauer: Gegenüberstellung überlebende und nichtüberlebende Patienten (ns: nicht signifikant; *: p < 0,05) -30-
3.3.4 Säure-Basen-Haushalt und Laktat Bei Behandlungsbeginn lag die HCO - 3 -Konzentration der Überlebenden mit 20,0 ± 5,5 mmol/l etwas niedriger als der Wert der Nicht-Überlebenden, der bei 22,0 ± 5,4 mmol/l lag. Im Verlauf von 72 Stunden erreichte das HCO - 3 der Überlebenden jedoch einen Wert von 24,8 ± 3,2 mmol/l, während die Nicht-Überlebenden nur in den ersten 24 Stunden eine parallele Entwicklung zeigten und danach wieder auf das Anfangsniveau abfielen. Ein signifikanter Unterschied bestand jedoch an keinem der betrachteten Tage (Abbildung 4). [mmol/l] HCO 3-30 28 26 24 22 20 18 16 14 HCO 3 - überlebende versus nicht-überlebende Patienten ns ns 0 1 2 3 Behanlungstag ns ns nicht-überlebende Patienten überlebende Patienten - Abbildung 4: Arterielle Konzentration von HCO 3 (x ± SD): Gegenüberstellung ü- berlebende versus nicht-überlebende Patienten im Verlauf der ersten drei Behandlungstage (ns: nicht signifikant) -31-
Betrachtetet man die Veränderungen innerhalb der einzelnen Gruppen nach 48 beziehungsweise 72 Stunden im Vergleich zum Behandlungsbeginn ( HCO - 3 ), ergeben sich signifikante Unterschiede. So stiegen nur die Überlebenden signifikant mit der arteriellen HCO - 3 -Konzentration an, während die Nicht-Überlebenden keinen Anstieg aufwiesen (Abbildung 5). HCO 3 - -Anstieg überlebende versus nicht-überlebende Patienten HCO 3 - -Anstieg [mmol/l] 14 12 10 8 6 4 2 0-2 -4 ** * ns 48 h 72 h ns -6-8 überlebende Patienten nicht-überlebende Patienten Abbildung 5: Anstieg der arteriellen HCO - 3 -Konzentration in Bezug auf den Behandlungsbeginn ( x ± SD): Gegenüberstellung überlebende versus nicht-überlebende Patienten nach 48 und 72 Stunden (ns: nicht signifikant; *: p < 0,05; **: p < 0,01) -32-
Die arteriellen ph-werte der Patienten beider Gruppen zeigten eine parallele Entwicklung: Bei Behandlungsbeginn wiesen beide Gruppen mit 7,33 ± 0,11und 7,32 ± 0,12 nahezu gleiche Werte auf, ab dem zweiten Behandlungstag lagen die Werte der Überlebenden jedoch tendenziell höher, ohne dass sich signifikante Unterschiede nachweisen ließen (Abbildung 6). arterieller ph 7,50 7,45 7,40 7,35 7,30 7,25 7,20 arterieller ph überlebende versus nicht-überlebende Patienten ns ns ns 0 1 2 3 Behandlungstag ns nicht-überlebende Patienten überlebende Patienten Abbildung 6: Arterieller ph-wert (x ± SD): Gegenüberstellung überlebende versus nicht-überlebende Patienten im Verlauf der ersten drei Behandlungstage (ns: nicht signifikant) -33-
Auch beim arteriellen ph zeigen beide Gruppen eine unterschiedliche Entwicklung im Verlauf der ersten drei Behandlungstage: Während die Überlebenden nach 48 und 72 Stunden Behandlungsdauer einen signifikanten Anstieg ( ph) in Bezug auf den Behandlungsbeginn aufweisen, zeigen die Nicht-Überlebenden nur nach 48 Stunden höhere Werte als bei Behandlungsbeginn (Abbildung 7). ph-anstieg überlebende versus nicht-überlebende Patienten arterieller ph 0,25 0,2 0,15 0,1 * * * ns 0,05 0 48 h 72 h überlebende Patienten nicht-überlebende Patienten Abbildung 7: Anstieg des arteriellen ph in Bezug auf den Behandlungsbeginn ( x ± SD): Gegenüberstellung überlebende versus nichtüberlebende Patienten nach 48 und 72 Stunden (ns: nicht signifikant; *: p < 0,05) -34-
Bei der Betrachtung des Säure-Basen-Haushaltes fiel auf, dass die Korrektur der metabolischen Azidose in der Gruppe der Überlebenden besser gelang, obwohl die zusätzlich zur Substitutionslösung verabfolgte Bikarbonatmenge niedriger war, als die der Nicht-Überlebenden (Abbildung 8). Na-Bikarbonat 7,45% [ml] 250 200 150 100 50 0 zusätzliche Natriumbikarbonatgaben überlebende versus nicht-überlebende Patienten ns * ns 0 1 2 3 Behandlungstag * nicht-überlebende Patienten überlebende Patienten Abbildung 8: Natriumbikarbonatsubstitution (x ± SD) Gegenüberstellung überlebende versus nicht-überlebende Patienten im Verlauf der ersten drei Behandlungstage (ns: nicht signifikant; *: p < 0,05) -35-
Laktat Bei Behandlungsbeginn wies sowohl die Gruppe der Überlebenden mit 4,0 ± 3,9 mmol/l als auch die der Nicht-Überlebenden mit 3,7 ± 2,2 mmol/l ein deutlich erhöhtes Serumlaktat als Zeichen eines erhöhten anaeroben Stoffwechsels auf. Die Überlebenden fielen jedoch innerhalb von 72 Stunden mit dem Serumlaktat ab, während die Nicht-Überlebenden sogar noch anstiegen. Signifikant waren diese Unterschiede jedoch nur an Tag 1 (Abbildung 9). Serumlaktat [mmol/l] 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Serumlaktat überlebende versus nicht-überlebende Patienten ns * 0 1 2 3 Behandlungstag ns ns nicht-überlebende Patienten überlebende Patienten Abbildung 9: Serumlaktat (x ± SD): Gegenüberstellung überlebende versus nichtüberlebende Patienten im Verlauf der ersten drei Behandlungstage (ns: nicht signifikant; *: p < 0,05) -36-
Die Betrachtung des arteriellen pco 2, der in beiden Gruppen nahezu gleich im Normbereich liegt und im Behandlungszeitraum auch nur geringfügig schwankt, verdeutlicht, dass beide Patientengruppen gleich effektiv zu beatmen waren (Abbildung 10). arterieller pco 2 [mmhg] 48 44 40 36 32 28 arterieller pco 2 überlebende versus nicht-überlebende Patienten ns ns 0 1 2 3 Behandlungstag ns ns nicht-überlebende Patienten überlebende Patienten Abbildung 10: Arterieller pco 2 (x ± SD): Gegenüberstellung überlebende versus nicht-überlebende Patienten im Verlauf der ersten drei Behandlungstage (ns: nicht signifikant) Zusammenfassend ergab sich: Überlebende und Nicht-Überlebten zeigten bei Behandlungsbeginn signifikante Unterschiede bei Körpertemperatur und Serumkreatinin und nach 48 Stunden bei Urinausscheidung und Quick-Wert; ansonsten waren in Bezug auf die allgemeinen Parameter und den Säure-Basen-Haushalt im Behandlungszeitraum keine richtungsweisenden signifikanten Unterschiede nachweisbar. Die Gruppe der Überlebenden zeigte einen in Bezug auf den Behandlungsbeginn signifikanten Anstieg des HCO - 3, während die Nicht-Überlebenden keine entsprechende Entwicklung zeigten. -37-
Abgesehen von der höheren Bikarbonatsubstitution in der Gruppe der Nicht- Überlebenden gab es keinen Hinweis auf Unterschiede in der Behandlung. 3.4 Septischer versus nicht-septischer Verlauf 3.4.1 Ätiologie des akuten Nierenversagens Im Weiteren untersuchten wir, ob Patienten mit septischem Verlauf sich in Bezug auf die von uns erfassten klinischen Parameter anders verhalten als Patienten mit nichtseptischem Verlauf. Die Gruppeneinteilung erfolgte anhand der klinischen Diagnosen der behandelnden Ärzte auf der Intensivstation. Bei einem klinischen Befund beziehungsweise der Verdachtsdiagnose einer Infektion in Kombination mit Tachypnoe, Tachykardie und Hyper- oder Hypothermie gingen wir von einem septischen Verlauf aus. Die Ätiologie des akuten Nierenversagens aufgeschlüsselt nach septischem und nicht-septischen Verlauf wurde bereits in Kapitel 3.1.2. dargestellt. 3.4.2 Patienten zu Beginn der Therapie Zu Beginn der Nierenersatztherapie zeigten beide Patientengruppen signifikante Unterschiede bezüglich der Körpertemperatur, die bei den Patienten mit septischem Verlauf mit 38,5 ± 1,4 C gegenüber 37,1 ± 2,2 C bei denen mit nicht-septischen Verlauf höher lag. Signifikante Unterschiede gab es auch bei der benötigten F i O 2 von 65,3 ± 19,2 % in der septischen Gruppe gegenüber 50,8 ± 18,8 % in der nichtseptischen Gruppe. Außerdem hatten die Patienten mit septischem Verlauf mit 623 ± 304 mg/dl gegenüber 410 ± 200 mg/dl ein höheres Fibrinogen (p < 0,05). Die nicht-septischen Patienten hatten jedoch tendenziell mit 59,5 ± 15,6 Jahren ein höheres Alter als die septischen mit 54,8 ± 11,8 Jahren (ns), während letztere mit 21,0 ± 5,1 eine tendenziell höhere APACHE-II-Score aufwiesen als die nichtseptischen mit 19,3 ± 5,8 (ns). Darüber hinaus wiesen die septischen Patienten tendenziell eine stärkere Leukozytose und eine höhere Harnstoff-N-Konzentration auf. Diese Unterschiede waren jedoch nicht signifikant. Die festgestellten Unterschiede zwischen den beiden Patientengruppen waren vereinbar mit der Gruppeneinteilung aufgrund der klinischen Beurteilung der Patienten (Tabelle 11). -38-
nichtseptischer Verlauf septischer Verlauf p N 28 20 Alter (Jahre) 59,5 ± 16,0 54,8 ± 11,8 ns CVVH - Dauer (Tage) 6,9 ± 1,1 8,1 ± 1,1 ns Apache-II-Score (ohne GCS) 19,3 ± 5,8 21,0 ± 5,1 ns Temperatur ( C) 37,1 ± 2,2 38,5 ± 1,4 * F i O 2 (%) 50,8 ± 18,8 65,3 ± 19,2 * Kreatinin (mg/dl) 2,6 ± 1,2 2,7 ± 1,2 ns Harnstoff-N (mg/dl) 55,3 ± 35,6 72,6 ± 37,3 ns Unrinausscheidung (ml/24h) 1680 ± 1640 1470 ± 1350 ns HCO - 3 (mmol/l) 21,3 ± 5,0 21,6 ± 6,1 ns ph arteriell 7,32 ± 0,11 7,33 ± 0,12 ns Serumlaktat (mmol/l) 4,0 ± 3,3 3,5 ± 2,1 ns Leukozyten (*1000/ml) 13,5 ± 6,1 17,6 ± 10,9 ns Thrombozyten (*1000/ml) 177 ± 94,1 158 ± 104,0 ns Quick (%) 57,2 ± 23,2 63,8 ± 21,9 ns Fibrinogen (mg/dl) 410 ± 200 623 ± 304 * Tabelle 11: Allgemeine Parameter der Patienten in der Studie zum Zeitpunkt des Therapiebeginns: Gegenüberstellung Patienten mit septischer und Patienten mit nicht-septischen Verlauf (ns: nicht signifikant; *: p < 0,05) Von den nicht-septischen Patienten verstarben 18 (64,3 %), 10 verließen die Intensivstation lebend. In der Gruppe der septischen Patienten verstarben 16 (80 %), 4 Patienten überlebten (ns). 3.4.3. Entwicklung im weiteren Verlauf Nach einer Behandlungsdauer von 48 Stunden wiesen die Gruppen keine signifikanten Unterschiede mehr auf. Beide Gruppen waren mit der APACHE-II-Score abgefallen und benötigten eine geringere F i O 2 als bei Behandlungsbeginn (p < 0,05). Dar- -39-