43. Fortbildungswoche PHARMACON der Bundesapothekerkammer 3. Februar 2013 Strategien für die Behandlung pathogener Keime im Gastrointestinaltrakt Priv. Doz. Dr. med. H.-J. Epple Charité Universitätsmedizin Berlin Campus Benjamin Franklin Med. Klinik für Gastroenterologie, Infektiologie, Rheumatologie
KHK Schlaganfall Atemwegsinfektionen COPD Infektiöse Diarrhoe GI Erkrankungen HIV Tuberkulose Bronchial-Ca Todesfälle / Jahr (Mio) 8 WHO Todesursachenstatistik, 2008 7 6 5 4 3 2 1 0
Risikofaktoren für infektiöse Diarrhoe... Quellen: Ärzteblatt, UNICEF, news experten.de
Quelle: Stern.de Quelle: Hannoversche Allgemeine Zeitung
Ein Noro-Ausbruch in einem Hotel Marks et al. Epidemiol Infect 2000
Ein Noro-Ausbruch in einem Hotel
Quelle: cruiselawnews.com
Quelle RKI Akute D.: Enteritiserreger in Deutschland
Therapeutische Strategien 1. Prophylaxe Expositionsprophylaxe Impfprophylaxe Medikamentöse Prophylaxe 2. Supportive Therapie 3. Spezifische (= Erreger-gerichtete) Therapie
Prophylaxe der infektiösen Gastroenteritis cdc.gov pediatrics.about.com healthtap.com graceland.edu
Expositionsprophylaxe Fäkal-orale T.: peel it, boil it, cook it... or forget it Hygienische Speisezubereitung: Kühlkette ( 4 C) Waschen von Früchten und Gemüse Hände waschen Kreuz-Kontamination vermeiden (Messer, Brettchen etc.) Fleisch durchgaren (Kerntemperatur > 70-80 C) Hygienemaßnahmen i. e. S.
Expositions-P: Handhygiene Sandora et al. Pediatrics 2005
Impfprophylaxe: Rotavirus Meist Kinder betroffen (6 Mo bis 2 Jahre) > 5 Jahre: Rotaviruskontakt fast 100% Erwachsene meist oligo-/asymptomatisch Quelle: RKI Vakzination: orale Lebendvakzine (Rotarix, RotaTeq ) Impfung zwischen 6. und 24./26. Lebenswoche Effektivität 80-90% (schwere Infektion) Kosten Grundimmunisierung 130-140 Keine STIKO-Empfehlung
Impfprophylaxe: Norovirus??? Atmar et al. NEJM 2011 Eine effektive Norovirusvakzine ist nicht in Sicht! Zheng et al. J Virol 2006 Siebenga et al. J Virol 2007
Impfprophylaxe: Cholera
Choleravakzine (Dukoral ) Impfantigene: Abgetötete V. cholerae und rekombinante Choleratoxin B Untereinheit Impfschema: 2 Impfdosen (oral) 7 Tage getrennt, Auffrischung nach 2 Jahren, Kosten ca. 60 Effektivität: ca. 80% in ersten 6 Monaten nach Vakzinierung Sanchez JL et al. Lancet, 1994, 344:1273 1276. Lucas ME et al. New England Journal of Medicine, 2005, 352:757 767. Schutz gegen ETEC: inkonsistent, kurze Dauer Indikationen: Arbeit in Flüchtlingslagern o. ä. Reise in Epidemiegebiet Immunsuppression, Komorbidität Hill et al. Lancet Infect Dis 2006 Weinke et al. Travel Med Inf Dis 2008
Medikamentöse Prophylaxe der Reisediarrhoe?? Ausnahme(!)-Indikationen für Hochrisikogruppen: Schwere Grunderkrankung Immunsuppression Nicht-antibiotische Ansätze: Bismuth, Probiotika??? Antibiotika: Ciprofloxazin, Rifaximin (off label) DuPont et al. Clin Inf Dis 2005
Rifaximin (Xifaxan ) ein GI-selektives Antibiotikum Pharmokokinetik Wirkspektrum Verträglichkeit Indikationen - keine intestinale Resorption - hohe Stuhlkonzentration nach oraler Gabe - gram+ (u.a. Staphylo-, Strepto-, Enterokokken) - gram- (u.a. Salmonella, Campylobacter, Shigella, E. coli) - Anaerobier (u.a. C. diff., Bacteroides) - UEW auf Placebo-Niveau - zugelassen für Therapie der Reisediarrhoe durch nichtinvasive Errreger - andere Indikationen (keine Zulassung): Intestinale Fehlbesiedelung, Hepatische Enzephalopathie, Rezidivierende C. difficile-infektion, Präoperative Darmdekontamination Preis - 200 mg Tbl, 12 Stck: 39,63
Therapie der infektiösen Diarrhoe Die wichtigste therapeutische Maßnahme ist... Quelle: Ärztezeitung
Therapie der infektiösen Diarrhoe Die wichtigste therapeutische Maßnahme ist...... die Substitution von Wasser und Elektrolyten! Quelle: UNICEF
Orale Rehydrierung WHO-Lösung (Angaben für 1 l Wasser) 3.5 g Natriumchlorid 2.9 g Natriumcitrat 1.5 g Kaliumchlorid 20 g Glucose Rezeptur zur Selbstherstellung (für 1 l Wasser) 1/4 Teelöffel Salz (NaCl) 2 Esslöffel Zucker oder Honig (Glukose) 1/4 Teelöffel Backpulver (NaHCO 3 ) 1/2 Tasse Orangensaft oder 1 2 zerdrückte Bananen (K + )
Fertigmischungen zur oralen Rehydrierung
Wann Therapie-Eskalation? Schwerer Verlauf Hypovolämie > 6 ungeformte Stühle / 24 h Fieber Blutige Stühle abdominelle Schmerzen Keine orale Flüssigkeitszufuhr möglich Risikopatienten Kinder, alte Patienten schwere Komorbiditäten Immunsuppression i.v. Volumen- und Elektrolytsubstitution diagnostische Abklärung? spezifische Therapie?
Akute D.: Enteritiserreger in Deutschland 2/3 d. F. virale Genese! Quelle RKI
Nichtentzündliche versus entzündliche Diarrhoe Entzündliche Diarrhoe: Zerstörung der Integrität des Darmepithels Experimentelle Shigellose Marteyn Nature 2010, 465: 355 Bakterieller Erreger wahrscheinlich bei entzündlicher Diarrhoe (Fieber, Dysenterie, Blut, Schleim) Epple Internist 2011
Antibiotikatherapie der Campylobacter-Enteritis Ternhag et al. CID 2007
Campylobacter und Antibiotikaresistenz Antibiotic treatment shortened the duration of intestinal symptoms by 1.32 days. [...] Because of problems with drug resistance, a restrictive attitude towards the administration of antibiotics in uncomplicated cases is advised. Ternhag et al. CID 2007 Indikation zur Antibiotikatherapie: schwerer / prolongierter Verlauf Mittel der Wahl: Azithromycin (o.a. Makrolidantibiotikum)
Antibiotikatherapie der Salmonellose I Outcome: Dauer der Diarrhoe Onwuezobe et al. Cochrane Library 2012, 11
Antibiotikatherapie der Salmonellose II Outcome: Salmonellennachweis 1 Monat nach Therapie Indikation zur Antibiotikatherapie: schwerer / prolongierter Verlauf Immunsuppression Mittel der Wahl: Ciprofloxazin Onwuezobe et al. Cochrane Library 2012, 11
EHEC-Epidemie 2011 Größter EHEC-Ausbruch der Geschichte mit 3816 Fällen Mortalität 1.4 % (4,1% mit HUS) Hämolytisch-Urämisches Syndrom in 22% (gewohnt 6%) Definition: Thrombozytopenie, Hämolytische Anämie, Nierenversagen 88% Erwachsene (mittleres Alter 42 J), v.a. Frauen (68%) Kardinalsymptome Blutige Diarrhoe, Bauchschmerzen Kein Fieber, keine Leukozytose Frank et al 2011 NEJM
Quelle: Ärztezeitung EHEC-Epidemie 2011
Pathomechanismen der EHEC Infektion Croxen & Finlay Nature Reviews Microbiology 2010;8, 26-38
Antibiotika und Stx-Freisetzung Ciprofloxazin induziert Stx-Prophagen und stimuliert Stx-Produktion in O157/H7 Ciprofloxazin erhöht Stx-Stuhlkonzentration in der experimenteller EHEC-Infektion Zhang et al. JID 2000, 181
Erhöhen Antibiotika das HUS-Risiko? Kohortendaten 259 Kinder mit O157:H7 25 Antibiotika, 34 HUS (Cotrim, Cefotaxim, Ampi, Mtn) Wong et al. CID 2012, 55 Kohortendaten 18 Erwachsene, 6 Kinder mit O104:H4 7 Pat. Antibiotika, 21 Pat. HUS Cipro: HUS bei 2/5; kein Cipro 17/19 Geerdes-Fenge et al. Infection 2012, 181
Ciprofloxazin und Stx-Produktion bei 0104:H4 Nutzen / Risiko einer Antibiotikatherapie bei EHEC-Infektion derzeit unklar EHEC-Stamm? Kinder versus Erwachsene? Antibiotikaklasse? Bielaszewska et al. Antimicrob Agent Chemoth 2012, 56
Therapie der infektiösen Diarrhoe: bei leichtem Verlauf keine Antibiotika 1. (Orale) Rehydrierung 2. Motilitätshemmer in Ausnahmefällen bei nichtentzündlicher Diarrhoe 3. keine Antibiotikatherapie bei leichtem Verlauf Ihre Effektivität ist fraglich Sie können die Situation (vielleicht) verschlimmern (EHEC) Dauerausscheidung fördern (Salmonellen) Erkrankung erst ermöglichen (Clostridium difficile)
AB-Therapie der Infektiösen Diarrhoe (Empirische) Therapie erwägen bei: Schwerem / prolongiertem Verlauf Schwerer Grunderkrankung Immunsuppression Mittel der Wahl: Ciprofloxazin, Azithromycin (Campylobacter!) Gesicherte Indikationen: Shigellenruhr (Ciprofloxazin) Giarda lamblia (Nitroimidazol) Entamoeba histolytica (Metronidazol, dann Paromomycin)
Antibiotika-assoziierte Diarrhoe, Pathogenese 1. Toxische / allergische Mukosaschädigung (z. B. Penicillin) 2. Störung des intestinalen Kohlenhydrat- und Gallensäuremetabolismus 3. Sekundärinfektion nach Antibiotika-induzierter Störung der Kolonisationsresistenz Clostridium difficile Clostridium perfringens Klebsiella oxytoca Staphylococcus aureus
Häufigkeit von C. difficile bei AAD Nachweis von C. difficile Antibiotika-assoziierte Diarrhoe Antibiotika-assoziierte Kolitis Pseudomembranöse Kolitis 20 25% 50 70% > 90% CDI-Letalität 1-2% Letalität 6-30%
Epidemiologie der C. difficile Infektion (CDI) Lessa F C et al. Clin Infect Dis. 2012 Epidemiol. Bulletin 2008, 15
verminderter ph-schutz durch Protonenpumpenhemmer Gestörte Kolonisationsresistenz durch Antibiotika Quelle: www.cdiff-support.co.uk Aktories Nat Rev Microbiol 2005
CDI: Endoskopie Sigma Normalbefund Pseudomembranöse Kolitis
Histologie der Pseudomembranösen Kolitis Normale Dickdarmschleimhaut mit regelhafter Kryptenarchitektur (H&E) Pseudomembranöse Kolitis mit Erosion und Granulozyten- Fibrinexsudat, volcano lesions (H&E)
CDI: Bildgebung Darmwandverdickung bei Kolitis Toxisches Megakolon
Therapie der CDI Nachweis / Verdacht CDI milder/moderater Verlauf AB absetzen? Keine Motilitätshemmer Supportive Therapie schwerer Verlauf Therapie-Indikation? Metronidazol 3 x 400 mg (10 d) (Vancomycin 4x125-250 mg/d bei KI) Vancomycin (evtl. über Sonde) ± Metronidazol (i.v.) Tägliche Einschätzung Klinik, Labor, ggfs. Röntgen Chirurgische Intervention?
Problem: Rezidive Ansprechrate Rezidivrate Pepin et al. Clin Inf Dis 2005;40 1991 2002 90% 15% 2003 2004 74% 34% Musher et al. Clin Inf Dis 2005;40 2003 2004 78% 29% Rezidiv-Risiko bei > 2 Episoden 50-65%!
Therapie der rezidivierenden Infektion Erstes Rezidiv: Re-Therapie mit Erstlinientherapie in Standarddosierung für 10-14 Tage Bei mehreren Rezidiven (3-5% > 6 Rezidive) Vancomycin 4 x 125-250 mg po für 28 d Vancomycin-Dosisreduktionsschema 500 250 125 mg/d für je 7d dann jeden 3.Tag 125 mg für 14-21
Neue Therapieansätze Neue Antibiotika Rifaximin Tigecyclin Fidaxomicin andere: Nitaxozanid, Ramoplanin,... Nicht-antibiotische Ansätze Probiotika, Präbiotika Intestinal Microbiota Transplant Vakzination (passiv / aktiv) andere: Toxinbinder, Toxin-neg. Stämme,...
Neue Antibiotika: Rifaximin (RXM) Sequenztherapie nach Vanco bei rez. CDI (im Mittel 6) 2 x 400 mg/d für 14 d 11/14 ohne weitere Rezidive aber RXM-Resistenz in 2/3 Therapieversager Johnson Clin Infect Dis 2007;44 Johnson et al. Anaerobe 2009;15 Prolongiertes Rifaximinschema bei rez. CDI ( 1) Rifaximin 3 x 400 mg, dann 3 x 200 mg/d für je 14 d 5/6 ohne weitere Rezidive 1/6 kein Ansprechen, bereits RXM-Vortherapie Garey Journal of Clinical Gastroenterology 2009;43
Neue Antibiotika: Fidaxomicin (FDX) RDB-Studie Nicht-Unterlegenheit 97,5% KI Vanco n=309 FDX n=287 Louie et al. N Engl J Med 2011;364;5
Fidaxomicin (Dificlir ), das erste Makrozyklin neuer Goldstandard in der Therapie der CDI? Pharmokokinetik - sehr geringe intestinale Resorption Wirkspektrum - sehr schmal, gegen Clostridien bakterizid, Hemmung von Toxin- und Sporenbildung - minimale Wirkung auf Darmflora, keine Reduktion von Bacteroides Verträglichkeit - UEW gering: Übelkeit (2,7%), Erbrechen (1,2%), Obstipation (1,2%) Indikationen - C. difficile-infektion von Erwachsenen Dosis - 2 x 20m mg/d für 10 Tage
Fidaxomicin (Dificlir ), das erste Makrozyklin neuer Goldstandard in der Therapie der CDI? Pharmokokinetik - sehr geringe intestinale Resorption Wirkspektrum - sehr schmal, gegen Clostridien bakterizid, Hemmung von Toxin- und Sporenbildung - minimale Wirkung auf Darmflora, keine Reduktion von Bacteroides Verträglichkeit - UEW gering: Übelkeit (2,7%), Erbrechen (1,2%), Obstipation (1,2%) Indikationen - C. difficile-infektion von Erwachsenen Dosis - 2 x 20m mg/d für 10 Tage Preis - 20 Tbl.: ca. 2200 (Metronidazol 400, 30 Tbl., 20-30, Vancomycin-enterocaps 250, 30 Kps 570,59 )
Nicht-antibiotische Ansätze: Probiotika aus: Parkes et al. Lancet Infect Dis 2009
Hsu et al. Am J Gastroenterol 2010
Probiotika und CDAD-Sekundärprävention Nutzen prophylaktischen Probiotikagabe zur Prävention der CDI derzeit nicht sicher belegt. McFarland Am J Gastroenterol 2006
Intestinal Microbiota Transplantation
Intestinal Microbiota Transplantation = Fecal Biotherapy Fecal Bacteriotherapy Human Probiotic Infusion = Stuhltransplantation
Fäkotherapie Humane Mikrobiotatransplantation N=12, Refraktäre CDAD (79 1532) Tage Keine Unerwünschten Wirkungen 12/12 Toxin-negativ 12/12 Sofortige und anhaltende Symptomfreiheit (FU 3 Wochen - 8 Jahre) Yoon et al. J Clin Gastroenterol 2010;44
van Nood NEJM 2013
van Nood et al. NEJM 2013 A therapy whose time has come?
Stool substitute transplant: RePOOPulating study 61 Isolate aus Stuhl gesunder Spenderin Davon 33 Kommensale ohne AB-Resistenzen synthetische Stuhlmixtur über Koloskop Petrof et al. Microbiom 2013
Modulation der Darmflora Probiotika Intestinale Mikrobiota Transplantation Pro: Ästhetisch ansprechend Contra: unwirksam Pro: Effektiv Contra: Ästhetisch fragwürdig, Sicherheit Lancet Infect Dis 2009 Der Spiegel 10/2011
Zusammenfassung Infektiöse Gastroenteritis Prophylaxe: Nahrungsmittelhygiene, (Rota-Vakzinierung) Supportive Therapie: Rehydrierung Spezifische Therapie: nur in Ausnahmefällen, Resistenzen beachten Clostridium difficile Infektion (CDI) Antibiotika-assoziierte Diarrhoe CDI Therapie: Metronidazol / Vancomycin oral / Chirurgie Rezidive: Vanco-Taper, Rifaximin?, Microbiotatherapie Neues Antibiotikum: Fidaxomicin (Dificlir )
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! PD Dr. med. H.-J. Epple Charité Universitätsmedizin Berlin Campus Benjamin Franklin Med. Klinik I, Gastroenterologie, Infektiologie, Rheumatologie