H. pylori, Dyspepsie, Ulkus

H. pylori, Dyspepsie, Ulkus 2015

H. pylori, Dyspepsie, Ulkus 2015 - NUD/Ulkus/obere GI-Blutung - PPI / Reflux - NSAR/COX-2/ASS - Therapie -Varia

Stress und Ulkus Dänemark N=3379, WHO-Befragungsstudie 1982-83, Dänemark u.a. Stress Nachkontr: 1993/94 OR 2,2 (1,2-3,9) (höchste vs tiefste Stress-Tertile) (OR H. pylori=3,6 > Raucher=3,3 > NSAR=2,3) Stress erhöht Risiko für GU und DU Levenstein Clin Gastro & Hepatol 2015;13:498-506

Stammfettsucht und Ulkus Nachauswertung Health Professionals Follow-Up Study N=47 120 272 GU, 320 DU/24 Jahre HR Indikator *GU P DU P BMI>30 vs 23-25 1,8 (1,2-2,8) <0,01 1,0 (0,7-1,6) 0,24 WHR>1 vs 0,85-0,89 1,9 (1,1-3,3) 0,04 1,2 (0,7-2,0) 0,68 *gilt nur bei HP-; Effekt unabhängig von ASS, NSAR, Nikotin, Alkohol Boylan Clin Gastro & Hepatol 2014;12:1688-1694

Stammfettsucht und Ulkus Prospektive Kohortenstudie N=47 120 (Nachauswertung Health Professionals Follow-Up Study) 272 GU, 320 DU/24 Jahre Stammfettsucht = HR unabhängiger Indikator *GU P DU P Risikofaktor für GU BMI>30 vs 23-25 1,8 (1,2-2,8) <0,01 1,0 (0,7-1,6) 0,24 WHR>1 vs 0,85-0,89 1,9 (1,1-3,3) 0,04 1,2 (0,7-2,0) 0,68 *gilt nur bei HP-; Effekt unabhängig von ASS, NSAR, Nikotin, Alkohol Boylan Clin Gastro & Hepatol 2014;12:1688-1694

Upper GI Bleeding Dezember 2014 Editor Ian M. Gralnek Rotondano, pp 643-663 Meltzer et al., pp 665-675 Lu et al., pp 677-705

Obere GI Blutung Risikofaktoren H. pylori NSAR, ASS, andere Kortikosteroide SSRI +? Biphoshonate KCl Antibiotika (Tetrazyklin, Sulfonamide, Nalidixinsäure) Chemotherapeutika Antikoagulantien, Plättchenhemmer

Obere GI-Blutung SSRI SSRI erhöhen Risiko OR 1.4 (1.1-1.9) Targownik, Am J Gastro 2009;104:1475-82

SSRI Oberes GI-Blutungsrisiko Metaanalyse (22 Studien: 6 Kohorten-, 16 Fall-Kontroll-) SSRI OR (95% CI) SSRI OR (95% CI) Allein 1,6 (1,4-1,8) + Srehemmer 0,8 (0,4-1,5) +NSAR 3,7 (3,0-4,7) + Srehemmer 1,0 (0,5-1,9) +Tc-Hemmer 2,5 (1,7-3,6) +Tc-H +NSAR 9,1 (1,1-74,89 Jiang Clin Gastro & Hepatol 2015;13:42-50

Obere GI Blutung Medikamente

Obere GI Blutung Medikamente 114 835 Patienten: obere GI-Blutung (>900 000 Pers. x J) 7 Datenbanken (Italien, Dänemark, Niederlande) Blutungsrisiko: Medikamentenexposition vs Nichtexposition Masclee Gastro 2014;147:784-792

Masclee et al Gastro 2014;147:784-792 Obere GI-Blutung Relatives zusätzliches Risiko: Kombinationen

Obere GI Blutung Medikamente: RR Medikament Kombination mit Monotherapie nsnsar COX-2 low dose ASS nsnsar 4,3 6,8 COX-2 2,9 7,5 Low dose ASS 3,1 6,8 7,5 Kortikosteroide 4,1 12,8 6,0 8,4 SSRIs 2,1 7,0 5,8 4,6 Gastroprotektive 1,6 3,9 2,4 2,5 Aldosteronantagonisten 3,3 11,0 4,0 5,0 Ca Kanalblocker 1,6 4,5 3,1 3,1 Antikoagulantien 3,0 8,7 5,0 6,9 Tc-Hemmer (nicht ASS) 1,7 6,5 1,7 5,5 Nitrate 2,6 5,8 5,1 3,8

Obere GIT Blutung Empfehlungen Gastroprotektion Intervention Blutungsrisiko PPI OR vs. alle PUD+/-Blutung Low dose ASS 2,1 + Clopidogrel 1,7 Keine + Warfarin 1,9 Therapie + Duale Tc-Hemm g 3,9 + Triple 5,0 Duale(!) + NOAK 1,5 Warfarin + Lu,, Barkun: GCNA 2014;43:677-705

Säurehemmung nach endoskop. Blutstillung RCT, Taiwan, N=293 Ulkusblutung (Rockall 6) nach endoskopischer Hämostase ohne Nachblutung 3 d Esomeprazol 80mg + 8mg/h i.v. x 3 d Esomeprazol p.o. 2x vs 1x40mg x 11 d 1x40 mg/d x 14 d Cheng Gut 2014;63:1864-72

Säurehemmung nach endoskop. Blutstillung Taiwan, N=293 Ulkusblutung (Rockall 6) nach endoskopischer Hämostase ohne Nachblutung/3 d Rezidivblutungen 4.-28. d (Rockall<6: 7%) 11% vs 29% (P=0.002) Esomeprazol 80mg + 8mg/h i.v. x 3 d Mortalität RCT: Esomeprazol 1x vs 2x40 mg p.o x 11 d (Rockall<6: 0%) 3% vs 9% (NS) 1x40 mg/d x 14 d Cheng Gut 2014;63:1864-72

H. pylori, Dyspepsie, Ulkus 2015 - NUD/Ulkus - PPI / Reflux - NSAR/COX-2/ASS - Therapie -Varia

PPI - Nebenwirkungen -Säurehemmung 1. Infektionen C. difficile/andere enterische Infekt. FDA Reisediarrhoe, Soor-Oesophagitis DDW 2015 amb erworbene Pneumonie SBP bei dekomp. Leberzirrhose Kamada Abstr. S-319 Dünndarm-Overgrowth/Dysbiose/Enteropathie? PPI und «Multiple White 2. Malabsorption Fe, B12, Ca Mg FDA Fundus (379 Pat!) 3. Atrophie bei H. pylori 4. Rebound-Hyperazidität bei Stopp Elevated Lesions» in gastric -Individ. Unverträglichkeit u.a. Interstitielle Nephritis, Hepatitis/Leberversagen -Interaktionen CYP2C19, 3A4 (Clopidogrel, MTX) FDA -Exzessmortalität(?)

PPI- Drüsenkörperzysten

H. pylori, Dyspepsie, Ulkus 2015 - NUD/Ulkus - PPI / Reflux - NSAR/COX-2/ASS - Therapie -Varia

Reflux - Innovative Diagnostik 111 Refluxpat. und 100 asympt.kontrollen ph-metrie, Pepsin-Speicheltest Positiver Test: 79% Sensitivität, 65% Spezifität für GORD oder hypersensitiven Oesophagus Hayat Gut 2015;64:373-80

Mittagsschlaf

Reflux : Mittagsschlaf vs Nachschlaf 15 Refluxpat. (Sodbrennen und/oder Regurgitation) Kriterium Mittagsschlaf Nachtschlaf P Refluxepisoden/h 40,1±69,9 3,5±4,2 <.05 Mittlere Dauer/Episode 1,9±2,8 min 1,5±2,7 min Zeit % < ph 4 36,2±38,8 8,9±11,6 <.05 Nasrollah Clin Gastro & Hepatol 2015;13:94-9

Reflux : Mittagsschlaf vs Nachschlaf Studie an 15 Refluxpatienten (Sodbrennen und/oder Regurgitation) Kriterium Mittagsschlaf Nachtschlaf P Mittagsschlaf für Refluxepisoden/h 40,1±69,9 3,5±4,2 <.05 Refluxpatienten Mittlere Dauer/Episode 1,9±2,8 min 1,5±2,7 min «ungesund» Zeit % < ph 4 36,2±38,8 8,9±11,6 <.05 Nasrollah Clin Gastro & Hepatol 2015;13:94-9

H. pylori und Barrett-Oesophagus Fallkontrollstudie 218 Barrettpat./439 Kontrollen(Vorsorgekoloskopie) OR Barrett (HP+ vs HP-) = 0,55 (95% CI: 0,35-0,84) OR=0,28(0,15-0,50) b. Korpusatrophie u/od Säurehemmer Fischbach Am J Gastro 2014;109:357-68

H. pylori und Barrett-Oesophagus Fallkontrollstudie 218 Barrettpat./439 Kontrollen(Vorsorgekoloskopie) OR Barrett (HP+ vs HP-)=0,55 (95% CI: 0,35-0,84) H.p. protektiv für OR=0,28 (0,15-0,5) bei Korpusatrophie u/od Säurehemmer Barrett Fischbach Am J Gastro 2014;109:357-68

Säurehemmung und Barrett-Karzinom Metaanalyse 2813 Pat, 317 Barrett-Ca/high grade dysplasia OR Karzinom (PPI +vs-) = 0,29 (0,12-0,79) Effekt v.a. bei Dauer >2-3 Jahre H2RA: kein sign. Effekt Sing Gut 2014;63:1229-37

PPI nach Anti-Reflux Chirurgie Retrospektive Follow-up Studie Dänemark 3465 Pat nach Antireflux-Chirurgie 1996-2010 PPI Bedarf Lodrup Gut 2014;63:1544-49

PPI nach Anti-Reflux Chirurgie % 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 % PPI Konsum nach Fundoplicatio 5 Jahre 10 Jahre 15 Jahre PPI PPI Langzeit

GORD - Literaturhinweis S2k-Leitlinie der DGVS zur Gastroösophagealen Refluxkrankheit Koop Z Gastroenterol 2014;52:1299-1346

H. pylori, Dyspepsie, Ulkus 2015 NSAR/COX-2/ASS

Dänemark NSAR: CV-Kompl. Risiko unter Antithrombotika?

NSAR - Antithrombotische Therapie bei VHFli Dänische Kohortenstudie Alle 1997-2011 hosp. Pat mit VHFli: 150 900 53 732 (36%) davon mit NSAR 17 187 (11%) ernsthafte Blutung 19 561 (13%) thromboembolische Kompl. HR NSAR + vs - Alle Keine Antiplatlet OAK Dual 1,4(1,3-1,5) 1,2(1,1-1,4) 1,3(1,1-1,4) 1,7(1,4-2,0) 1,4(1,1-1,9) Lamberts Ann Intern Med 2014;161:690-98

NSAR - Antithrombotische Therapie bei VHFli Dänische Kohortenstudie Alle 1997-2011 hosp. Pat mit VHFli: 150 900 53 732 (36%) davon mit NSAR 17 187 (11%) ernsthafte Blutung 19 561 (13%) thromboembolische Kompl. NSAR erhöhten das Blutungs- HR und NSAR+vs- Thromboembolierisiko Alle Keine Antiplatlet unabhängig OAK von Dual 1,4(1,3-1,5) 1,2(1,1-1,4) 1,3(1,1-1,4) NSAR/antithromb. 1,7(1,4-2,0) Therapie 1,4(1,1-1,9) (ASS, Clopidogrel, Kumarine) Lamberts Ann Intern Med 2014;161:690-98

NSAR - Antithrombotische Therapie nach Myokardinfarkt Dänische Kohortenstudie 61 971 Pat nach erstem MI (2002-2011), Ueberleben 30+d Endpunkte: Blutung, komb. CV (CV-Tod, Rezidiv-MI, Hirnschlag) HR (NSAR + vs -) 5 288 Blutungen 9% 2,0 (1,8-2,3) 799 (15%) tödlich 2 157 GI 2,7 (2,3-3,1) 18 568 CV-Kompl. 30% 1,4 (1,3-1,5) Schjerning JAMA 2015;313:805-14

NSAR - Antithrombotische Therapie nach Myokardinfarkt Dänische Kohortenstudie Dänemark 61 971 Pat nach erstem MI (2002-2011), Ueberleben 30+d Endpunkte: Blutung, komb. CV (CV-Tod, Rezidiv-MI, Hirnschlag) Therapie/Dauer HR (NSAR NSAR + vs -) 5 288 Blutungen 9% 2,0 (1,8-2,3) 799 (15%) tödlich Effekt war unabhängig vom NSAR- Typ/Antithromb. Einnahme (ab 3d) 2 157 GI 2,7 (2,3-3,1) 18 568 CV-Kompl. 30% 1,4 (1,3-1,5) Schjerning JAMA 2015;313:805-14

F. Chan Abstr S-157, DDW 2015 Hochrisikopatienten N=512 Hochrisikopat, Hongkong Arthritis, St.n. Ulkus-Blutung, St.n. kardiothrombotischer Erkr. Alle: HP-, Esomeprazol 20 mg/d + RCT, doppelblind: Celecoxib 2x100mg vs Naproxen 2x500mg (je 256 Pat, je 72% low dose aspirin) Rezidivulkusblutung 18 Mte Chan Gastro 2015;148; suppl 1

DDW 2015 F. Chan Abstr S-157 N=512 GI+CV-Hochrisikopat Rezidivulkusblutungen Arthritis, St.n. Ulkus-Blutung, St.n. kardiothrombotischer Erkr.) 7,2% Cele vs 15,9% Napro RCT, doppelblind: Celecoxib 2 x 100 mg vs Naproxen 2 x 500 mg (je 256 Pat, je 72% low dose aspirin) HR 0,45 (0,26-0,84) P=0,01 Endpunkt Rezidivulkusblutung 18 Mte Chan Gastro 2015;148; suppl 1

H. pylori, Dyspepsie, Ulkus 2015 - NUD/Ulkus - PPI - NSAR/COX-2/ASS - Therapie -Varia

Maastricht IV Cla R <20% Cla R >20% 1st PCA=PCM or PBMT or PBMT PACM (sequential or concomitant) 2nd PBMT or PLA (10d) PLA (10d) 3rd Therapie gemäss Resistenztestung Helicobacter pylori PA(BT) Rifabutin C,M,L-Resistenz P PPI, A Amoxicillin, B Bismut, C(la) Clarithromycin, L Levofloxacin, M Metronidazol, T Tetrazyklin Malfertheiner Gut 2012,61:646-64

H. pylori AB-Resistenz: Singapore Resistenz % AB 2000-02 2012-14 Mtz 25 48 Cla 8 17 Levo 5 15 Dual 7 9 Triple 0 8 Ang DDW 2015 Abstr. S-148

H. pylori AB-Resistenz: Deutschland 1. Isolate 2006-11 (inkl. Sekundärresistenz) ChinR 29% ChinR MtzR ClaR 19% 2. Isolate 2001-11 (Primär-Resistenz) Kontinuierlicher 2011: MtzR 36% Anstieg seit ClaR11% 2001 ChinR 12% (2008: 17%) Nat. Referenzzentrum für H. pylori Wueppenhorst J Antimicrobial Chemother 2013;68:1562-6 und 2014:69:3127-33

Reservetherapie 10 Tage-Reservetherapie nach erfolgloser Sequenztherapie Taiwan P B M L T Esomeprazol 2 x 40 mg/d Bismut-Citrat 4 x 120 mg/d Levofloxacin 1 x 500 mg/d Tetrazyklin 4 x 500 mg/d ER 96% Hsu Helicobacter 2014;19:74-9

H. pylori - Reservetherapie 14d Rescue-Therapie, Spanien Esomeprazol 2 x 40 mg Amoxicillin 2 x 1 g Levofloxacin 1 x 500 mg Bismut 2 x 240 mg ER ITT= 90% Gisbert DDW 2015 Abstr. S-416

«Bismut-Effekt»- bei AB-Resistenz N=161 LevofloxacinR=30% Shanghai China Lansoprazol 1x30 mg Amoxicillin 2x1g alle 14 d Levofloxacin 1x500mg RCT: +/- Bismut (B-LAL bzw. LAL) Eradikation LevoS LevoR LAL 98% 38% B-LAL 98% 71% Liao Helicobacter 2013;18:373-7

H. pylori: Hochdosis-Dualtherapie RCT, Taiwan, multizentrisch N=450 naive Rabe 20mg SEQ 10d Cla TRIPLE 7d Amox 750mg 4x/d, 14d N=168 Therapieversager dito dito Levo TRIPLE 7d Yang Clin Gastro & Hepatol 2015;13:895-905

H. pylori: Hochdosis-Dualtherapie RCT, Taiwan, multizentrisch N=450 naiv Rabe 20mg SEQ 10d TRIPLE (Cla) 7d ER ITT Amox 750mg 4x/d, 14d Gruppe RA14 d SEQ 10d TRIPLE 7d Naive 95% 85% 81% Cla N=168 Therapieversager Versager 89% 52% 79% Levo dito dito TRIPLE (Levo) 7d Yang Clin Gastro & Hepatol 2015;13:895-905

H. pylori, Dyspepsie, Ulkus 2015 - NUD/Ulkus - PPI - NSAR/COX-2/ASS - Therapie -Varia

Kindliche Hypertrophische Pylorusstenose und Makrolide Kohortenstudie, nationales dänisches Register: 999 387 Lebendgeburten Makrolide während Schwangerschaft 30 091 Makrolide nach Entbindung 21 557 Makrolide bei Neugeborenen 6 591 Mutter Endpunkt: Operation hypertrophische Pylorusstenose (N=880) Lund BMJ 2014;348(7950):14;g1908

Kindliche Hypertrophische Pylorusstenose und Makrolide Risiko Pylorusstenose (Makrolide vs +) Tage nach Geburt RR (95% CI) Kinder d 0-13 29,8 (16,4-54,1) Kinder d14-120 3,2 (1,2-8,7) Mutter d0-13 3,5 (1,9-6,3) Mutter d 14-120 0,7 (0,3-1,9) Schwangerschaft Mutter SSW 0-27 1,0 (0,7-1,6) Mutter SSW 28-Geburt 1,8 (1,0-3,3) Lund BMJ 2014;348(7950):14;g1908

Zusammenfassung (1) --Fettsucht/Stress=Ulkus-Risiko --Obere GI-Blutung: PPI p.o. 2x/d > 1x/d --Medi: Blutungsrisiko --Dual-/Triple-Therapie: PPI --Refluxpat: Mittagsschlaf ungünstig --Hp/PPI: schützt vor Barrett-Oesophagus/-Karzinom --15 J Post-Fundoplicatio >50% Langzeit-PPI --NSAR: CV Risiko auch unter Antithrombotika

Zusammenfassung (2) --Hp: AB-Resistenz (Chinolone Makrolide) --Bismut: besseres Ansprechen bei Resistenz --Hochdosis-Dualtherapie als Reserve --Makrolide: hypertrophe Pylorusstenose

Danke für Ihre Aufmerksamkeit

SSRI Oberes GI-Blutungsrisiko Metaanalyse 15 Fall-Kontroll- und 4 Kohortenstudien OR (95% CI) SSRI 1,7 (1,4-1,9) 1,7 (1,1-2,5) SSRI+NSAR 4,3 (2,8-6,4) Anglin Am J Gastro 2014;109:811-819

F. Chan Clin Gastro & Hepatol 2014;12:904-6 PPI and NSAID-Related Lower GI Adverse Events. Comment from the Editor

PPI - Enteropathie PPI-Einnahme Calprotectin im Stuhl Andreasson J Intern Med 2011;270:50-7 Poullis Eur J Gastroenterol Hepatol 2003;15:573-4

PPI und NSAR- Enteropathie 113 Rheumapatienten, NSAR>3 Mte Kapselendoskopie (Score) 28 % Patienten: «severe damage» Faktor OR (95% CI) Alter > 65 J 4,2 (1,5-11,5) PPI 5,2 (1,4-20,1) H2-Blocker 4,0 (1,3-12,3) Watanabe Dig & Liver Dis 2013;45:390-395

PPI GI-Blutung Fallkontrollstudie, Spanien 563 obere / 415 unter GI-Blutungen (Hospitalisation) NSAR, Tc-Hemmer, OAK PPI: Obere GI-Blutung RR 0,4 (0,3-0,5) Untere GI-Blutung RR 1,5 (1,1-1,9) Lanas Clin Gastro & Hepatol 2015;13:906-12

PPI GI-Blutung Fallkontrollstudie, Spanien 563 obere, «We 415 didunter not interpret GI-Blutungen this(hospitalisation) finding as a direct NSAR, effect Plättchenhemmer, of PPI use but OAK effect of residual «confounding by indication», PPI: Obere GI-Blutung RR 0,4 (0,3-0,5) Untere GI-Blutung RR 1,5 (1,1-1,9) Lanas Clin Gastro & Hepatol 2015;13:906-12

PPI - Nebenwirkungen -Säurehemmung 1. Infektionen C. difficile/andere enterische Infekt. FDA Reisediarrhoe, Soor-Oesophagitis amb erworbene Pneumonie SBP bei dekomp. Leberzirrhose Dünndarm-Overgrowth/Dysbiose/Enteropathie? 2. Malabsorption Fe, B12, Ca Mg DDW 2015 FDA 3. Atrophie bei H. pylori 4. Rebound-Hyperazidität bei Stopp Freedberg Abstr. S-619 PPI und fäkales Mikrobiom: -Individ. Unverträglichkeit u.a. Interstitielle Nephritis, Hepatitis/Leberversagen -Interaktionen CYP2C19, 3A4 (Clopidogrel, MTX) Typ OvergrowthFDA -Exzessmortalität(?) (16S rrns sequencing)

NSAR - Antithrombotische Therapie bei VHFli Gesamt-Mortalität (HR) Antithrombotische Therapie Keine Antiplatlet OAK Dual NSAR- 1 1 1 1 NSAR+ 1,4(1,3-1,5) 1,5(1,4-1,6) 1,7(1,5-1,9) 1,4(1,2-1,6) Lamberts Ann Intern Med 2014;161:690-98

H. pylori: Hochdosis-Dualtherapie RCT, Taiwan, multizentrisch N=450 naiv Rabe 20mg SEQ 10d TRIPLE (Cla) 7d Resistenz % Amox 750mg Gruppe Amox Mtz Cla Cla/Mtz Levo 4x/d, 14d Naive 0,4 35 16 8 16 N=168 Therapieversager Versager 3 52 82 44 21 dito dito TRIPLE (Levo) 7d Yang Clin Gastro & Hepatol 2015;13:895-905