Aktuelle Strategien bei der komplexen, incl. biologischen Therapie chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen, speziell des M. Crohn Carsten Schmidt Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II Friedrich-Schiller-Universität Jena 4. Vogtländischer Endoskopie-Workshop 14. Juli 2007
Akuter Schub Ileocoecaler Befall leichter Schub mäßiger Schub schwerer Schub Budesonid (9 mg/d) Budesonid (9 mg/d) oder systemische Steroide (60 mg o. 1 mg/kg) systemische Steroide (60 mg o. 1 mg/kg) + Azathioprin (2-2,5 mg/kg) o. 6-MP (1-1,5 mg/kg) anti-tnf-α-antikörper Infliximab Adalimumab (Certolizumab) Operation?
Akuter Schub Colon-Befall leichter Schub mäßiger Schub schwerer Schub Azulfidine (3 g/d) oder systemische Steroide (60 mg o. 1 mg/kg) systemische Steroide (60 mg o. 1 mg/kg) + Azathioprin (2-2,5 mg/kg) o. 6-MP (1-1,5 mg/kg) 2. Wahl: Methotrexat (25mg / Woche) + Azathioprin (2-2,5 mg/kg) o. 6-MP (1-1,5 mg/kg) anti-tnf-α-antikörper Infliximab Adalimumab (Certolizumab) Operation?
begleitend: Akuter Schub Distaler Befall - Suppositorien - Klysmen -Schäume 5-ASA Steroide Ausgedehnter Dünndarmbefall systemische Steroide (60 mg o. 1 mg/kg) bei mäßig-schwerem Schub + Azathioprin (2-2,5 mg/kg) o. 6-MP (1-1,5 mg/kg) anti-tnf-α-antikörper Infliximab, Adalimumab, (Certolizumab) Operation?
Akuter Schub steroidabhängiger Verlauf Azathioprin (2-2,5 mg/kg) o. 6-MP (1-1,5 mg/kg) 2. Wahl: Methotrexat (25mg / Woche) bei erneutem Schub: abwägen: Steroide, anti-tnf-α-ak, Operation steroidrefraktärer Verlauf Azathioprin (2-2,5 mg/kg) o. 6-MP (1-1,5 mg/kg) 2. Wahl: Methotrexat (25mg / Woche) fehlendes Ansprechen, KI, schnelles Ansprechen: anti-tnf-α-antikörper, (Operation?)
Remissionserhaltung Angesichts des Verhältnisses von Nutzen, Risiken und Kosten gibt es derzeit keine ausreichende Basis eine remissionserhaltende Therapie generell bei allen Patienten durchzuführen. Die Indikation zur remissionserhaltenden Therapie, die Wahl des anzuwendenden Medikamentes und die Dauer der Therapie werden unter Berücksichtigung des individuellen Krankheitsverlaufs, des spezifischen Risikoprofils und der Patientenpräferenz festgelegt.
Remissionserhaltung Medikamentöse Remission Operative Remission Komplexer Verlauf: 1. Azathioprin / 6-MP 2. Methotrexat oder Anti-TNF-α-Ak Remission durch Anti-TNF-α-Ak : Azathioprin / 6-MP Methotrexat Anti-TNF-α-Ak (Operation?) Keine generelle Indikation Individuelle Wahl des Präparates und Dauer der Therapie 5-ASA: geringe Wirkung Imidazole: nach ICK effektiv, hohe NW-Rate AZA/6-MP: bei komplexem Verlauf erwägen
Natural history of IBD after steroid therapy Gesamtkollektiv n=171 Steroidgabe n=74 Remission n=43 n=24 32% Part. Ansprechen/ Steroidabhängigkeit Fehlendes Ansprechen/ Operation n=19 n=12 n=21 n=28 Kurzzeitergebnisse 1-Jahres- Ergebnisse Faubion et al., Gastroenterology 2001; 121: 255
Azathioprin bei M. Crohn eine Metaanalyse Therapie des aktiven M. Crohn zur Remissionserhaltung Pearson, Ann Intern Med 1995;123:132-142
Monoklonale Antikörper 75% 100% 0% 90-95% Baumgart DC & Sandborn WJ, Lancet 2007;369:1641
ACCENT I - Design (Placebo) (5 mg/kg) (10 mg/kg) Hanauer S., et al. Lancet 2002; 359: 1541-49
Infliximab - Ansprechraten Hanauer S. et al., Lancet 2002; 359: 1541-49
ACCENT I - Ergebnisse Patienten [%] 70 60 50 40 30 20 10 Plazebo 5 mg/kgkg 10 mg/kgkg 0 Ansprechen Remission Ansprechen Remission Woche 30 Woche 54 Hanauer S., et al. Lancet 2002; 359: 1541-49
Infliximab plus Azathioprin für steroidabhängige Patienten mit Morbus Crohn 115 Patienten mit Steroidabhängigkeit ->10 mg Prednison für 6 Monate -> 2 Schübe mit Notwendigkeit Steroide zu erhöhen - Steroidauslassversuch innerhalb von 6 Monaten 59 Patienten Azathioprin naiv 56 Patienten Azathioprin-Vorbehandlung Azathioprin/ Infliximab n = 31 Azathioprin/ Plazebo n = 28 Azathioprin/ Infliximab n = 26 Azathioprin/ Plazebo n = 30 Lemann et al., Gastroenterology 2006;130:1054-61
Infliximab plus Azathioprin für steroidabhängige Patienten mit Morbus Crohn steroidfreie Remission[%] Lemann et al., Gastroenterology 2006;130:1054-61
CLASSIC I - Design Screening period Double-blind, placebo-controlled period Up to 14 days n=74 4 weeks Placebo 299 subjects n=74 40 mg 20 mg wk 2 n=75 80 mg 40 mg wk 2 n=76 160 mg 80 mg wk 2 0 Week 4 Hanauer S., Gastroenterology 2006;130:323 33
CLASSIC I: Ergebnisse zu Woche 4 Placebo/placebo Adalimumab 40/20 Patienten (%) 70 60 50 40 30 20 10 12% Adalimumab 80/40 Adalimumab 160/80 * 36% 53% 55% 37% 34% 32% 24% 24% 18% * * 58% 49% 0 Klinische Remission * p<0.05; p=0.003; p=0.002 Clinical remission=cdai<150 Clinical response Δ70 or Δ100=CDAI decrease from baseline 70 or 100 Ansprechen, Δ70 Ansprechen, Δ100 Hanauer, S., Gastroenterol. 2006;130:323 33
CLASSIC II: Einfluß begleitender Immunsuppressiva auf die Remission in Woche 56 Patienten [%] 100% 75% 50% 44% * * 79% 83% 33% 100% 80% 47% 73% 85% Placebo (n=18) 40 mg eow (n=19) 40 mg wkly (n=18) 25% 0% 8/18 15/19 15/18 1/3 4/4 4/5 7/15 11/15 11/13 gesamt mit IS ohne IS LOCF; ITT population, n=55 *p<0.05 versus placebo; no statistics conducted on IMM subgroups Sandborn, Gut 2007, epub ahead of print
Adalimumab bei M. Crohn - CHARM Open Label Randomized Week 0 N=854 Week 4 N=778 40 mg eow 40 mg eow 40 mg weekly 40 mg weekly Placebo Week 26 Placebo Week 56 Week 0: 80 mg adalimumab Week 2: 40 mg adalimumab Week 4: Stratification by response status (CDAI decrease 70 points) Week 12 Flare/nonresponse Colombel JF, Gastroenterology 2007, 132, 52-65
Adalimumab bei M. Crohn - CHARM Patients in Remission (%) 50 40 30 20 10 0 17 29/170 Placebo 40 mg EOW 40 mg Weekly *p< 0.001 47* 40* 41* 36* 12 68/172 73/157 20/170 62/172 65/157 Week 26 Week 56 No statistically significant difference between 40 mg EOW and 40 mg weekly dose groups Colombel JF, Gastroenterology 2007, 132, 52-65
Adalimumab bei M. Crohn - CHARM Plazebo 40 mg jede 2. W 40 mg wöchentlich Patienten in Remission (%) 50 40 30 20 10 0 16 33 (+) früher Anti-TNF 26 Wochen 42 18 47 50 (-) früher Anti-TNF 50 40 30 20 10 0 10 31 56 Wochen 34 (+) früher Anti-TNF 14 42 48 (-) früher Anti-TNF Colombel JF, Gastroenterology 2007, 132, 52-65
Adalimumab-Induktionstherapie für Patienten mit M. Crohn, die mit Infliximab vorbehandelt wurden - GAIN 60 50 40 30 20 Plazebo Adalimumab 10 0 >70 Punkte >100 Punkte Remission Sandborn et al., Ann Int Med, 2007
Certolizumab bei M. Crohn PRECiSE 2 Placebo CZP 400 mg E4W 100 % patients 100 90 80 70 60 50 40 RESPONSE (CDAI 70) 47% 62% 66% Patients (%) 80 60 44 40 26 20 0 Prior TNFα 58% 58% 69 40 TNFα naïve 30 20 10 n=668 n=668 n=668 n=573 n=854 0 Week 2 Week 4 Week 6 Week 2 Week 4 certolizumab pegol PRECISE 2 3,4 infliximab ACCENT I 1 adalimumab CHARM 2 Schreiber et al. Gut 2006;55(Suppl V):A131
Certolizumab bei M. Crohn PRECiSE 2 Patienten nach 26 Wochen [%] 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 alle Patienten 62,8 47,9 36,2 28,6 Placebo Certolizumab Placebo Certolizumab Ansprechen Remission Sandborn et al., DDW 2006
Certolizumab bei M. Crohn PRECiSE 2 alle Patienten Patienten mit CRP > 10 mg/l Patienten nach 26 Wochen [%] 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 62,8 47,9 36,2 28,6 Placebo Certolizumab Placebo Certolizumab Ansprechen Remission 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 61,6 42 33,7 25,7 Placebo Certolizumab Placebo Certolizumab Ansprechen Remission Sandborn et al., DDW 2006
0 Ansprechraten nach 6 bzw. 12 Monaten ACCENT I 1 CDAI 70 (Week 54) CHARM 2 CDAI 70 (Week 56) PRECiSE 2 3 CDAI 100 & HBI* (Week 80) 100% 100% 100% 52% 38% 54% 43% 63% 54%* 44%* 0% 0 0 0% 0% 6 12 18 6 12 18 6 12 18 Months Months Months IFX Placebo ADA Placebo certolizumab pegol certolizumab pegol open label Placebo 1. Hanauer et al. Lancet 2002;359:1541-49 2. Colombel et al. Gastroenterology 2007;132:52-65 3. Schreiber et al. Gut 2006;55(Suppl V):A131
Gegenüberstellung: Infliximab, Adalimumab, Certolizumab PRECiSE 2 (Certolizumab) 80% 60% 40% 20% 0% 58,5% Ansprechen Woche 2 ACCENT I (Infliximab) 39,0% Remission Woche 30 22,8% absolute Remission Woche 30 80% 60% 40% 20% 0% 80% 60% 40% 20% 64,1% Ansprechen Woche 6 58,0% 47,9% Remission Woche 26 CHARM (Adalimumab) * * 40 mg eow 40,0% 30,7% absolute Remission Woche 26 23,2% 0% Ansprechen Woche 4 Remission Woche 26 absolute Remission Woche 26
Zusammenfassung I Die TNF-α-Blockade ist eine effektive Option für viele Patienten, deren Erkrankung durch konventionelle Behandlungen unzureichnd kontrolliert werden kann. Induktion und Erhaltungstherapie mit Infliximab, Adalimumab und Certolizumab pegol scheinen weitgehend ähnlich wirksam, wenn es auch keine direkten Vergleichsstudien gibt. Patienten mit früherer Exposition ggü. Infliximab haben offenbar eine reduzierte Effektivität bei der Therapie mit Adalimumab und Certolizumab pegol. Die TNF-α-Inhibitoren zeigen eine vergleichbare Sicherheit in klinischen Studien und ggü. der Kontrollpopulation im TREAT Register. Das Sicherheitsprofil der TNF-α-Inhibitoren erscheint günstig, aber eine langfristige Evaluation und die Beobachtung seltener NW muß fortgesetzt werden.
Zusammenfassung II Hinsichtlich der klinischen Symtome erscheinen episodische und regelmäßige Erhaltungstherapie-Strategien ähnlich; jedoch ist die regelmäßige Therapie überlegen hnsichtlich: - mukosaler Heilung - Prävention von Immunogenität - Prävention von Hospitalisationen und Operationen Eine früh einsetzende Therapie könnte effektiver sein. Die Effekte auf die Modifikation des Erkrankungsverlaufes sind nicht geklärt. Eine begleitende immunsuppressive Therapie scheint keine zusätzlichen Vorteile zu bringen (für Adalimumab und Certolizumab). Zukünftig scheint die Identifikation der Patienten, die auf die anti-tnfα-therapie ansprechen werden, besonders wichtig, um die Effektivität der Therapie insgesamt zu erhöhen.
Prätherapeutische TNF-α-Transkripte TNF-α-Transkripte pro Biopsie TNF- transcripts per biopsy 10 8 10 7 10 6 10 5 10 4 Patienten mit langfristiger Remission Patienten ohne langfristige Remission Sensitivität 100 % Spezifität 87,5 % PPV 91,7 % NPV 87,5 % Schmidt et al., Inflamm Bowel Dis 2007;13: 65-70
Cyclophosphamid bei M. Crohn 600 500 400 CDAI 300 200 100 0 0 12 24 83 12 4 16 5 20 6 7 Zeit time [Wochen] [weeks] Schmidt et al., Aliment Pharmacol Ther 2006; 24: 343-50
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Vortragsinhalte Standardtherapie anti-tnf-α-antikörper - Unterschiedliche Präparate - Wirkungen - Nebenwirkungen alternative Therapien
Anti-IL-12-Antikörper bei M. Crohn Mannon et al., NEJM 2004; 351: 2069-79
Natalizumab bei M. Crohn Sandborn et al., NEJM 2005; 353: 1912-25
ACT 1 Infliximab bei C. ulcerosa Patienten [%] 80 60 40 20 37 69 62 30 52 51 39 32 15 16 34 37 0 Woche 8 Woche 30 Woche 8 Woche 30 Ansprechen Remission Placebo Infliximab 5 mg/kg KG Infliximab 10 mg/kg KG Rutgeerts, NEJM 2005; 353: 2462-76
ACT 1 Infliximab bei C. ulcerosa Remission [%] 100 80 60 40 20 Placebo Infliximab 5 mg/kg (n=121) Infliximab 10 mg/kg (n=122) 39* 32 34 37* 35 34 0 Week 8 Week 30 Week 54 *P < 0.001; P = 0.002; P < 0.001 vs placebo
Infliximab bei Colitis ulcerosa II - steroidrefraktäre CU - schwer oder fulminant - 24 Pat. Infliximab - 21 Pat. Placebo IFX: 7 Pat. kolektomiert Plac: 14 Pat. kolektomiert Patienten ohne Kolektomie Zeit [d] Jarnerot et al., Gastroenterology 2005; 128: 2161-4
Ernährungstherapie bei M. Crohn zugunsten Steroidtherapie zugunsten Ernährungstherapie Heuschkel RB et al., J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 31: 8-15
Ernährungstherapie bei M. Crohn 50 Patienten, Therapiedauer 6 Wochen TEN (100% Formuladiät) vs. PEN (50% Formuladiät) Remission: PEN 15% TEN 42% (p=0,035) Johnson et al., Gut 2006; 55: 356-61
Step up vs. Top down beim Morbus Crohn: Inflixmab + Aza vs. Steroide +/- spät Aza Step up Top down 100 80 % 60 40 20 0 Steroidfree remission on steroids CDAI>150 on immunsuppr Hommes et al. AGA 2005
Remissionsraten nach 6 bzw. 12 Monaten 60% % Patients in Clinical Remission 50% 40% 30% 20% 10% 0% 39% 48% 40% 36% 28% 6 Monate 1 Jahr 42% Remicade Humira Cimzia
CLASSIC I: Zusammenfassung AE Placebo 40/20 mg EOW 80/40 mg EOW 160/80 mg EOW n=74 n=74 n=75 n=76 Any AE, n (%) 55 (74) 50 (68) 51 (68) 57 (75) Select AEs Infections 12 (16) 8 (10) 13 (17) 16 (21) Any inj site reaction 12 (16) 19 (26) 18 (24) 29 (38) Burning 6 (8) 9 (12) 8 (11) 11 (15) Pain 6 (8) 6 (8) 4 (5) 6 (8) NOS 0 (0) 3 (4) 5 (7) 6 (8) Erythema 0 (0) 1 (1) 0 (0) 3 (4) Pruritus 0 (0) 0 (0) 1 (1) 2 (3) Bruising 0 (0) 0 (0) 0 (0) 2 (3) Hanauer, S. et al. Gastroenterol. 2006;130:323 33