(Inflammatory Bowel Disease = chronisch entzündliche. Prof. Dr. med. Bernhard Sauter. GastroZentrum Hirslanden Zürich.

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1 Therapie bei IBD (Inflammatory Bowel Disease = chronisch entzündliche ndliche Darmerkrankungen) Prof. Dr. med. Bernhard Sauter GastroZentrum Hirslanden Zürich GastroZentrum Adjunct Assistant Professor Gastroenterology and Liver Diseases The Mount Sinai Medical Center New York

2 Inflammatory Bowel Disease (IBD) Morbus Crohn Colitis ulcerosa

3 Ursachen der entzündlichen ndlichen Darmerkrankungen Genetische Prädisposition IBD Defekt der Abwehr im Darm (Immunoregulation) Umwelteinflüsse (Darmbakterien, Infektionen)

4 Induction of remission IBD Maintenance of remission off steroids Maintenance of remission

5 Komplementär r und Alternativmedizin (CAM) bei chronisch entzündlichen ndlichen Darmkrankheiten

6 Versuch einer Definition: CAM Medizinische Richtung, die bestimmte diagnostische und therapeutische Verfahren außerhalb der klassischen Schulmedizin ergänzend zur Schulmedizin (und nicht anstatt dieser) einsetzt. Versucht, eine vorwiegend pathogenetisch orientierte Sichtweise durch eine auf Autoregulation und Selbstheilung zielende Sichtweise zu ergänzen nzen. CAM ist eine Gruppe von diversen medizinischen Systemen, Praktiken und Produkten, die aktuell nicht als Teil der herkömmlichen wissenschaftlich fundierten Schulmedizin gesehen werden. National Center for Complementary and Alternative Medicine

7 Einteilung der CAM nach theoretischen Wirkprinzipien Biochemisch: Phytotherapie, Probiotika Biomechanisch: Physikalische Verfahren, Massage, Bewegung Bioenergetisch: Akupunktur, Homöopathie, opathie, Kinesiologie. Lebensstilbezogen: Ordungstherapie,, Entspannungsverfahren

8 Komplementär r und alternativ Medizin (CAM) bei IBD-Patienten 39% in Östereich 47% in der Schweiz 47% in Canada 51% bis 52% in Deutschland Mehr Steroide, schlechtere Lebensqualität: t: mehr CAM! Joos et al. BMC Complementary and Alternative Medicine 2006 Langmead et al. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2006

9 Warum CAM bei IBD-Patienten Patienten? Teilweise relevante Nebenwirkungen der herkömmlichen Medikamente Herkömmliche Therapie bringt nicht den gewünschten Erfolg Selbstkontrolle, etwas in der Hand haben gegen die eigene Krankheit Teilweise schwierige Symptome Bedürfnis nach Entspannung und Angstabbau Sharple et al, 2004

10 Komplementäre und alternative Therapie bei IBD Komplette Systeme Homöopathie opathie Naturmedizin Traditionelle chinesische Medizin inkl. Akupunktur Ayurveda Geist-Körper Interventionen Meditation Hypnose Mal-,, Musik- und Tanztherapie Biologisch begründet Kräutermedizin Diät t / Zusätze Vitamine Manipulativ / körperlichk Chiropraktik Osteopathie Reflexzonentherapie Massage Energetische Therapien Reiki Biomagnetik Feld Therapie

11 Phytotherapie Probleme Meist Extrakte, keine Reinstoffe Patentschutz kaum möglich, m wenig Interesse der Pharmaindustrie: wenige/keine richtigen Studien Meist kleine bis mittelständische Firmen beschränkte Ressourcen für f r Forschung starke Abhängigkeit vom Produkt, damit von Studienergebnissen Natürlich heisst nicht automatisch sicher und ohne Nebenwirkungen!!! (Internet Steroide etc.)

12 Curcumin = Gelbwurz Kurkuma: heiliges Gewürz, bewährte Heilpflanze in Indien Kurkuma Hauptbestanteil im Currypulver Die Gattung Curcuma umfasst ca. 50 Arten (Curcuma domestica, Curcuma longa) schilfähnliche, hnliche, mehrjährige hrige Pflanze mit knolligen Rhizom mit fingerartigen Verzweigungen

13 89 Patienten mit Colitis ulcerosa in Remission erhielten entweder Curcumin 2x1 g plus Sulfasalazine (SZ) oder Mesalamine oder Placebo plus SZ oder Mesalamine für r 6 Monate Klinische Aktivität t (CAI) und endoskopische Aktivität t (EI) im Verlauf gemessen 2/43 (4.65 %) der Patienten mit Curcumin hatten einen Relaps gegenüber 8/39 (20.51 %) in der Placebo-Gruppe (P =. 040) Curcumin verbesserte beide CAI (P =. 038) und EI (P =. 0001) Schlussfolgerung: Curcumin scheint eine viel versprechende und sichere Therapie zur Remissionserhaltung bei UC zu sein. Weitere Studien sind nötign Hanai et al 2006 Clin Gastroenterol Hepatol Dec; 4(12):

14 Die Echte Aloe (Aloe vera), auch Curacao-Aloe oder Wüstenlilie genannt ist eine Pflanzenart aus der Gattung der Aloen. Kultiviert wird sie in allen subtropischen und tropischen Regionen der Welt aber auch im Mittelmeergebiet

15 Randomized, double-blind, blind, placebo-controlled controlled trial of oral Aloe vera gel for active ulcerative colitis 44 Patienten mit milder bis moderater Colitis ulcerosa. 2x100ml Aloe vera Gel oder Placebo für f r 4 Wochen Aloe vera: : Klinische Remission 9/30 (30%), Verbesserung 11/30 (37%), Therapieantwort 14/30 (47%) Placebo: Klinische Remission 1/14 (7%), Verbesserung 1/14 (7%), Therapieantwort 2/14 (14%) Konklusion: Aloe vera führte häufiger h zu einer klinischen Therapieantwort als Placebo und verbesserte die histologischen Veränderungen. Weitere Studien nötign Langmead et al 2004 Aliment Pharmacol Ther 19;

16 Placebo lat. placebo: : ich werde gefallen Scheinmedikament; pharmakologisch unwirksame, indifferente Substanz Verwendung um einen Bedürfnis nach medikamentöser Therapie zu entsprechen im Rahmen der klinischen Erprobung von Medikamenten (Doppelblindversuch) Im weitern Sinn jede Maßnahme ohne naturwissenschaftlichen Wirkungsnachweis, die ein besseres Befinden des Patienten bewirkt

17 Placebo: Wirkungsweisen Positive Erwartung eines Nutzens (Glaube, Hoffnung, Einbildung )) bewirkt: biochemische Vorgänge im Gehirn reale, messbare Veränderungen der Hirnaktivität t in bestimmten Arealen mit bestimmten Funktionen Aktivierung von Mechanismen, die denen von Medikamenten ähnlich sind Placebo-Effekt: ca % einer Maßnahme

18 Nebenwirkungen von Placebo N = Personen Symptome n % Trockener Mund Nausea Schweregefühl hl Kopfschmerz Konzentrations-Schw Schwächeche Müdigkeit Schläfrigkeit Schlaf Wärmegefühl Relaxation Nach Beecher H.K., J. Amer, med. Ass. 159:1602 (1955)

19 Therapeutic Pyramid Induction of Remisson Maintenance of Remission (No Steroids!) Experimental Therapies Infliximab/Adalimumab/ Certolizumab 6-MP/AZA/MTX 5-ASA Steroids Antibiotics (Tacrolimus) Cyclosporine? Experimental Therapies Infliximab/Adalimumab/ Certolizumab 6-MP/AZA/MTX Antibiotics/ Probiotics/ TSO? 5-ASA

20 5-ASA (5-aminosalicylate) Colitis ulcerosa (nicht M. Crohn) Systemische Therapie: Pentasa (Mesalazine) Salofalk (Mesalazine) Colazal (Basalazide) Salazosulfapyridine (Salazopyrin) (Osalazide, Balsalazide) Lokale Therapie (Suspensionen/Suppositorien)

21 Remission and Improvement (%) * Mild to Moderate UC: Treatment With Oral Mesalamine *P<.05 Mesalamine 49* Placebo 74* g 2.4 g 4.8 g Daily Dose 1. Sninsky CA, et al. Ann Intern Med. 1991;115: ; 2. Schroeder KW, et al. N Engl J Med. 1987;317:

22 Oral vs. Topical Mesalamine for Maintenance of Distal UC g QOD enema % Remission g/day oral Months D Albasio. Am J Gastroenterol 1997

23 Oral (2.4 g) vs. Rectal (4 g) Mesalamine for Distal UC % Response Oral Rectal Combined 1 week 2 weeks 3 weeks 6 weeks Safdi. Am J Gastroenterol 1997

24 Take home messages 5-ASA Präparate sind wirksam bei Colitis ulcerosa (nicht bei M. Crohn) und haben generell wenig Nebenwirkungen Wichtig: Genügend hoch dosieren, Dauertherapie!! Nicht vergessen: Rectale Präparate parate!

25 Immunomodulatoren Azathioprine (Imurek, Azarek) 6-Mercaptopurin (Puri( Puri-Nethol) Methotrexat

26 Percent of Patients Not Failing Trial AZA: Corticosteroid withdrawal and maintenance of remission Duration of Trial (months) Remission induced by prednisolone 1mg/kg tapered over 12 wk Permitted CDAI <175 as definition of remission at month 15 Placebo (n=30) AZA 2.5 mg/kg per day (n=33) 42% 7% P=.001 Candy S et al. Gut. 1995;37:674.

27 Methotrexate for Maintenance of Remission 100 Maintenance MTX dose = 15 mg IM/week or placebo % Remission % P= Methotrexate Placebo 39% Weeks Since Randomization Feagan et al, N Engl J Med 2000

28 Azathioprine for maintenance of steroid- induced remission in ulcerative colitis % of patients in remission/ off steroids P=0.006 NNT= 3 Steroid-dependent: dependent: > 10 mg/day prednisone x 6 months Success: induction of clinical and endoscopic remission and steroid discontinuation at 6 months Ardizzone S. et al, Gut, 2006 Jan;55(1):

29 Take home messages Immunomodulatoren wirken bei der Erhaltungstherapie bei M. Crohn und Colitis ulcerosa Früher Einsatz, bevor Steroidabhängigkeit oder Nebenwirkungen auftreten

30 Entzündungsreaktion ndungsreaktion (Botenstoffe) bei IBD: Schlüsselrolle von TNFalpha

31 Gesunde Person TNFα IL-1β IL-8 IL-12 IFNγ IL-4/13 IL-1Ra TGFβ IL-10 Zytokine entzündlich ndlich anti-entz entzündlichndlich Feldmann M et al. Cell. 1996;85:

32 Chronische Entzündung ndung TNFα IL-1β IL-8 IL-12 IFNγ IL-4/13 IL-1Ra TGFβ IL-10 Zytokine entzündlich ndlich anti-entz entzündlichndlich

33 TNFα Blocker Chimeric monoclonal antibody Humanized monoclonal antibody Human recombinant antibody Humanized Fab fragment Human recombinant receptor/fc fusion protein CDR VL VH Receptor CH1 Constant 2 IFX ADA CZP Fc Constant 3 75 % Human 95 % Human 100 %Human PEG PEG 100 % Human Mouse CDR = Complementarity-determining region Human PEG = Polyethylene glycol Hanauer, Rev Gastroenterol Disord 2004; 4 (supp 3): S18-24

34 atnf Wirkungsweise (z.b.: Infliximab) Rezeptor-gebundenes TNFα wird neutralisiert Zelltod Gelöstes TNFα wird neutralisiert Membrangebundenes TNFα wird neutralisiert Van Deventer SJH. Gut. 1997;40:443-8

35 Welches ist der beste TNF alpha Blocker?

36 Current treatment algorithm Mild to Severe UC Mild Severe 5-ASA Oral Steroids dependent refractory AZA Neu: TNFa Blocker Colectomy Remission

37 ACT 1&2 Clinical response and remission Response Remission ACT 1 ACT 2 Proportion of Patients (%) 100 *p<0.001 **p=0.001 # p= * * * * * * * # ** * ** ** Week 8 Week 30 Week *p<0.001 **p= * * * * Week 8 Week 30 * ** * * Placebo 5 mg/kg Infliximab 10 mg/kg Infliximab Rutgeerts et al. NEJM 2005; 353 (23):

38 Maintenance of remission in CD Week Percent of Patients Infliximab 5 mg/kg (ACCENT I) Adalimumab 40 mg EOW (CHARM) Certolizumab 400 mg 4-weekly 4 (PRECISE 2) Placebo N = N = N = N = 113 N = 172 N = 215 Reduction ( 70 pts and 25% in CDAI) Response (Δ100) Remission (CDAI<150)

39 So is one anti-tnf more efficacious than an other.probably not

40 Morbus Crohn: : Behandlung mit Infliximab Vor Behandlung Courtesy of P. Rutgeerts, 2002 Nach 2 Infusionen

41 Welches ist der richtige Patient? Wann beginnen?

42 Disease behaviour Over time (Trials conducted at different times in different populations) Cumulative probability disease behavior (%) Inflammatory Stricturing Penetrating Years Patients at risk Cosnes et al. Inflamm Bowel Dis 2002;8:244

43 Predictors of response with Certolizumab (PRECiSE 2) % response to CZP p=0.027 p= p= p= Interaction term positive Interaction term negative N = 64 N = 151 Prior resection N = 52 N = 163 Infliximab use N = 39 N = 176 Crohn's disease < 2 years Interaction term N = 23 N = 192 Aged < 36 and Crohn's disease < 2 years Hanauer et al. ECCO 2008

44 Früher Beginn von TNFa Blockern Schwere Erkrankung Steroide beim 1. Schub Fisteln (v.a.. anal) Befall des terminalen Ileum Junge Patienten mit stark entzündlicher ndlicher Aktivität

45 Wie behandeln?

46 TREATMENT EPISODIC SCHEDULED Responding patients Responding patients Induction Episodic treatment on disease flare Time Induction Continued scheduled therapy for responders Time 1. Adapted from Rutgeerts et al. Gastroenterology 2004;126:

47 Wirkverlust was tun?

48 Long-Term Benefit of Infliximab Therapy: Median Follow-up of 41 months IFX discontinued 585 CD patients 37/585 primary non-responders (6.3%) 252/548 CD patients still on IFX with sustained benefit at the end of follow-up (46.0%) 60/548 patients side effects (11.0%) 96/548 patients loss of response (17.5%) 43/548 patients other reasons (7.8%) 97/548 CD patients stopped IFX due to remission (17.7%), 85 of them (87.6%) still in remission at the end of follow-up Schnitzler F et al. DDW #962 Sustained clinical benefit of IFX in 349/548 patients Primary Endpoint (64.3%)

49 Risks of Anti-TNF Treatment Infections (e.g. tuberculosis) Cancer? (especially lymphoma) Congestive heart failure Neurological diseases, etc. There are risks - but: With increased knowledge complications have decreased in experienced hands ( centers of excellence ) Long-term observation needed (Swiss IBD Cohort Study)

50 Safety of Infliximab Therapy: TREAT Registry 6253 patients: with Infliximab other therapies Average follow-up: 2.7years Infections 1.7% severe infections (annual incidence) associated with steroids and use of narcotics; NOT with Infliximab G. Lichtenstein, CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006;4:621 :

51 TREAT Registry Mortality and Malignancy Infliximab Standard Therapy Relative Risk (RR) Mortality 0,47 per 100 py 0,47 per 100 py 1,0 Malignancies 0,58 per 100 py 0,53 per 100 py 1,1 Lymphomas 0,06 per 100 py 0,05 per 100 py 1,3

52 Lymphoma The risk for lymphoma on anti-tnf therapy is higher than in the normal population (RR 2.88) but similar to patients with Crohn s s disease and immunosuppressants

53 Anti-TNF Treatment Improve clinical remission and allow mucosal healing (ACCENT I) Reduce the rate of hospitalisations and surgeries (ACCENT I)

54 Take home messages TNFa Blocker individuell einsetzen, ev. Frühzeitig Dauertherapie; nicht bei Bedarf; wann absetzen nicht klar, individuell entscheiden Risiken vorhanden, unter guter Kontrolle vertretbar

55 Many more to come.. Biologics: Natalizumab Anti IL-12 Anti IFN-gamma (Fontolizumab( Fontolizumab) Anti IL-12/IL 12/IL-2323 (Ustekinumab( Ustekinumab) Filgrastatim (GMCSF) Anti-Adhesion Adhesion Molecules (α4β7)( Others: Stem cell transplantation Influence of host flora Diet?

56 Herzlichen Dank! Prof. Dr. med. B. Sauter

57 Immunomodulators: Yes or No? PRECiSE 2 1 (wk 26) CHARM 2 (wk 26) n=87 n=128 n=136 n=36 ACCENT I 3 (wk 30) 1.UCB Data on File 2. Colombel et al. Gastroenterology 2007;132: Lichtenstein et al. Gastroenterology 2007;132(Suppl 2):A146

58 SONIC Concomitant Use of Infliximab and Azathioprine Improves Clinical Outcome Steroid-free remission in week 26 and 50 Proportion of Patients (%) AZA + Placebo Ifx + Placebo IFX + AZA Week 26 Week 50

59 Key Adhesion Molecule Interactions Glycoproteins and Glycolipids Leukocyte L-Selectin α 4 β 7 α 4 β 1 α 4 -Integrins: required for firm adhesion to and migration across endothelium E-Selectin Upregulated by cytokines P-Selectin MAdCAM-1 VCAM-1 Endothelial Cell

60 Natalizumab in Anti-TNF Failure Patients Including 1 Non-Responders Induction Weeks Patients with CRP>normal (ENCORE) RESPONSE REMISSION Percent P<0.001 P=0.034 P=0.012 P=NS Targan SR, et al. Gastroenterology 2007;132: Sandborn WJ, et al. N Engl J Med 2005;353:

61 AZA in Steroid-Dependent CD: Remission Off Steroids Steroid dependence > 6 months Stratum 2: AZA/6-MP naïve AZA (2-3 3 mg/kg/day) or 6-6 MP ( mg/kg/day) Week 24 and 54 endpoints= off steroids + CDAI <150 % Patients off steroids/remission Lémann M et al. Gastroenterology 2006;130:

62 Dealing with Loss of Response to Infliximab: Real-Life Experience Episodic and Episodic/Scheduled (n=129) Scheduled (n=123) n=14 n=6 n=5 n=18 n=32 n=65 n=25 n=87 P= intervention 1 intervention 2 interventions 3 or more interventions Schnitzler F et al. DDW #962

63 Risks for Opportunistic Infections Multiple Immunosuppressants One medication (CS, AZA, IFX): OR 2.9 Two or three medications: OR 14.5 Age Age > 50 y (RR 3.0 vs. age 24 y)

64 Hepato-Splenic T-Cell-Lymphoma (HSTL) Young males age Most (but not all) with chronic immunosuppression Clinical presentation: Hepatosplenomegaly; cytopenia; B - symptoms, no lymphadenopathy. Diagnosis: Biopsy (liver, spleen, bone marrow) Median survival 16 months 13 cases (Infliximab plus Azathioprine in Crohn s s disease) 2 cases Azathioprine only Mackey et al, J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007; 44: 265