U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N Autoimmunhämolytische Anämien Prof. Dr. A. Salama Charité Universitätsmedizin Berlin Institut für Transfusionsmedizin Campus Virchow-Klinikum Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Email: abdulgabar.salama@charite.de Tel.: +49 30 450 553 012 Immunhämolyse (IH) Medikamentös-induzierte IH Autoimmunhämolyse Alloimmunhämolyse Autoimmuntyp medikamentenabhängig Mischform vom Wärmetyp vom Kältetyp Mischform Paroxysmale Kältehämoglobinurie (Donath Landsteiner) akute hämolytische Transfusionsreaktion verzögerte hämolytische Transfusionsreaktion neonatale (IH) 1
Autoimmunhämolyse (AIHA) vom Wärmetyp idiopathische Form (50%) sekundäre / symptomatische Form (50%): Infektionen, Autoimmunerkrankungen, lymphoproliferative Erkrankungen, Immundefekte, selten Thymome,solide Tumore und Leukämien AIHA vom Wärmetyp Inzidenz 1 : 70.000 alle Alterstufen Ältere Menschen > Kinder AIHA vom Wärmetyp Klinisches Bild (meistens und vorwiegend extravasale IH) variabel: Symptome: milde, starke, massive Hämolyse bzw. Anämie abhängig von der Hämolyse bzw. Anämiestärke Blässe, Ikterus, Abgeschlagenheit, Angina, Tachykardie, Dyspnoe, Palpitation, Ohrensausen und selten Bauchund Flankenschmerzen, bei massiver Hämolyse dunkler Urin und selten Spleno- und/oder Hepatomegalie 2
AIHA Klassische Laborbefunde Hb vermindert Retis erhöht LDH * leicht / mäßig erhöht Bilirubin** leicht / mäßig erhöht * LDH > 1.000 U/l spricht für eine massive oder intravasale IH ** Bilirubin > 10 mg/dl spricht in der Regel gegen eine IH AIHA vom Wärmetyp Serologie (Coombstest) IgG 30% IgG + C 3 d 60% IgG + C 3 d IgA IgM 10% IgM ± C 3 d selten IgA allein sehr selten Positiver indirekter Coombstest 40% - 60% (freie Autoantikörper) Negativer Coombstest und positives Eluat 2-3 % AIHA vom Wärmetyp DD Hämolytische Transfusionsreaktionen Medikamentös induzierte IH Mechanische Hämolyse AIHA vom Kältetyp Aplastische Anämie PNH Tumor assoziierte Anämie Toxische Hämolyse HUS TTP Porphyrie 3
I. 53 Jahre - massive Hämolyse - DAT: IgG 1 +, C3d 1+ - Eluat Anti-C + Anti-e - Blutgruppe: ccdee täglich 2 3 RBC Einheiten II. 53 Jahre (4 Wochen später)* - massive Hämolyse - DAT: IgG 4 +, C3d 1+ - Eluat Anti-E + Anti-e *nach Behandlung Therapie Die Autoimmunhämolyse ist in der Regel eine benigne Erkrankung und sollte dementsprechend behandelt werden. 4
AIHA Therapie* Die schnellwirksamste Therapie im Notfall (anämische Hypoxie) ist die Bluttransfusion, auch wenn die Kreuzprobe positiv ist. * Therapiebeginn mit 1 2 mg/kg/kg Pred. vor der Transfusion Therapeutisch wichtige Aspekte Alter Geschlecht Begleiterkrankungen Akuität Ursache der Autoimmunisierung, z.b. Medikamente AIHA vom Wärmetyp Wenn keine Kontraindikationen bestehen Prednisolon 1 2 mg/kg < 3 Wochen Es gibt keine EBS / Richtlinien 5
vor und 4 Monate nach der Behandlung mit Prednisolon Therapie Dosis Effekt initial Effekt % dauerhaft Prednisolon / Prednison 1 1,5 mg/kg 1 3 Wochen 60 80 < 20 Dexamethason 40 mg/d für 4 Tage 1 3 Tage 1 4 Zyklen alle 2 4 Wochen 80? Nebenwirkungen: Mondgesicht, Gewichtszunahme, Magenulcera, Diabetes, Hypokalämie, aseptische Nekrosen, Osteoporose, Myopathie, Psychosen, Katarakt, fragile Haut, Infektionen, Alopezie, Hypertonie, Nebenniereninsuffizienz, Cushing Syndrom Therapie Dosis Effekt initial Effekt % dauerhaft Azathioprin 2 4 mg/kg 1 3 Monate > 80 > 80 (Pred.) Mycophenolat mofetil* (Pred.) 1 2 g 4 6 Wochen > 80 > 80 Cyclophosphamid 1 2 mg/kg 2-4 Wochen > 90 > 90 (Pred.) Haarausfall, Zytopenien, gastrointestinale Symptome, lymphoproliferative Erkrankungen, Infektionen, Abgeschlagenheit, Hepatotoxizität, Myalgie, Arthralgie, * weitere Nebenwirkungen: Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hyperglykämie, Hypophosphatämie, Hyperurikämie, Hypertonie 6
Rituximab 375 mg/m 2 /Woche 4 x Therapieerfolg nicht vorhersehbar (40-50%) sofort (20%) oder verzögert (20-30%) 80% kein Soforteffekt Nebenwirkungen - B-Zell Ablation > 1 Jahr - sofort akute Reaktionen - Infektionen - Vaskulitis - Leukoenzephalopathie - Lymphoproliferation? - langfristig? Weitere therapeutische Maßnahmen Splenektomie Plasmapherese Immunadsorption Ciclosphorin Danazol Stammzelltransplant. selten effektiv Effekt ist nicht gesichert selten effektiv selten effektiv selten effektiv experimentelle Therapie Refraktäre intravasale AIHA vom Wärmetyp Ausnahmen < 10.000 Anti C5 (Eculizumab) 600 mg / Woche 900 mg / alle zwei Wochen 7
Praktisches Vorgehen bei chronischer AIHA vom Wärmetyp < 40 50 Jahre, Hb 6 g/dl, keine Kontraindikation: Pred* < 40-50 Jahre, Hb < 6 g/dl, keine Kontraindikation: Dexa* Nach Stabilisierung Pred (< 7,5 mg/d) als Dauertherapie Keine Stabilisierung Aza + Pred (niedrige Dosis) Keine Stabilisierung Cyclo + Pred (niedrige Dosis) Keine Stabilisierung Rituximab Intravasale IH und keine Stabilisierung Eculizumab** (IgM Autoantikörper + Komplement) * Magenschutz und bei älteren Patienten (40-50 Jahre) sofort mit Azathioprin starten ** Impfung gegen Meningokokken AIHA vom Kältetyp Chronische idiopathische Form sekundäre Form (Lymphome) Akute Form infekt-assoziiert Monoklonale IgM Kälteautoantikörper Polyklonale IgM Kälteautoantikörper 8
AIHA vom Kältetyp charakteristisch Erythrozytenagglutinabilität Hämoglobinämie Hämoglobinurie Anämie Ikterus LDH > 800 U/l Erythrozytenagglutination C 3 d-positiver Coombstest AIHA vom Kältetyp Therapie Wärme b.b. Bluttransfusion (37 o C) b.b. Rituximab Eculizumab bei lebensbedrohlicher Hämolyse durch AK mit hoher Temperaturamplitude (> 34 o C) AIHA vom Mischtyp sehr selten Wärme- und Kälteautoantikörper Wärme und Behandlung wie bei der AIHA vom Wärmetyp 9
I. 20 Jahre - massive AIHA vom Wärmetyp Hb < 3 g / dl - Positiver IgG und C 3 d DAT - hochdosierte Kortikoide und Bluttransfusion ohne Effekt Untersucher Serologie 1. Screening positiv DAT IgG 1+, C 3 d +++ 2. Screening schwach positiv DAT IgG negativ, C 3 d +++ (warm gewaschene RBC) Diagnose? Paroxysmale Kältehämoglobinurie (Donath-Landsteiner Hämolyse) kongenitale Form (selten) syphilis assoziierte Form (selten) idiopathische Form (Rarität) akute virus-assoziierte Form (häufigste Immunhämolyse im Kindesalter, < 10 Jahre) 10
I. 48 Jahre - 0 CCD.ee - Abst, IAT, DAT negativ - 23.5., 16.00 3 EK s - 23.5., 17.00 Fieber und Fatale Hämolyse, Pred. - Anti-C, pos. IgG and C3d DAT! Alle serologischen Befunde waren korrekt! II. 48 Jahre - Tbc - 22.5. Blt (3 EKs) - Roter Urin vor der Blt am 23.5. Tbc Therapie u.a. mit Rifampicin III. 48 Jahre - Serum: Anti-C - Dialysiertes Serum: negativ - Serum + Rifamp.: Anti-C - Eluat: ddab + aab 11
Medikamentös induzierte Immunhämolyse (IH) AIHA wie vom Wärmetyp (IgG Autoantikörper) akute intravasale IH (Komplement-aktivierende Antikörper) Mischform Neoantigenität und Immunisierung durch Medikamente medikamenten-abhängiger Antikörper Autoantikörper Metabolit (Medikament) Autoantikörper Zellmembran Intravasale Form abrupte intravasale Form Bauchschmerzen Hämoglobinurie Schüttelfrost Fieber Übelkeit Erbrechen Dyspnoe Schock Nierenversagen 12
Medikamenten - abhängig Medikament 1. Administration intermittierend Re - Exposition nicht vor 5 Tagen zu jeder Zeit Diagnose Serum + Medikament / Metabolit (ex vivo antigen) + Erythrozyten Medikamente Cephalosporine 3. Generation Diclofenac Piparacillin Oxaliplatin Rifampicin Fludarabin Penicillin (dosis abhängig) - Methyldopa (dosis abhängig) 13
I. 72 Jahre - Diarrhoe, Erbrechen, dunkler Urin und Bauchschmerzen (zwei Tage) - Chronische Arthritis II. Klinische Befunde - Gelbsucht - Blässe - RR 105/70, F 112/min. III. Laborbefunde - Hb 4,6 g/dl - Gesamtbili 11,2 mg/dl - LDH 7080 U/l - ALAT > 10.000 U/l - Stark positiver DAT 14
V. Diagnose - Akute Hepatitis? - AIHA? - Therapie mit Steroiden? VI. 72 Jahre Diagnose - Diclofenac-induzierte AIHA (ddab + aab) - Ischämische Hepatitis / Schockleber I. 80 Jahre - Akute Bauchschmerzen, Fieber, Roter Urin - Akute Infektion der Harnwege! - Cephalosporin - Akutes Nierenversagen, Schock - Massive Hämolyse und positive Kreuzproben mit allen getesteten EKs* - IgG-, IgM-, IgA- und C3d-positiver DAT * Patient wurde nicht transfundiert und starb 15
II. Diagnose - Septischer Schock? - Akute AIHA? - Cephalosporin-induzierte IH? 16
Kind 3 Jahre - Mittelohrentzündung - Erythromycin - Am dritten Tag massive Hämolyse - C3d-positiver DAT Klassische Befunde! 63 Jahre - Z.n. Herzklappenersatz - Tachykardie, Ohrensausen - Dyspnoe - Blässe 17
Labor Hb LDH Bili DAT PNH 8,8 g/dl 800 U/l 1,8 mg/dl negativ negativ 18