Hypogonadismus beim Mann - oft nicht beachtet?

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1 Hypogonadismus beim Mann - oft nicht beachtet? SVEN DIEDERICH Hausvogteiplatz Berlin sven.diederich@medicover.de Erklärung: Kein Interessenskonflikt!

2 Hypogonadismus: Epidemiologie, Differenzialdiagnose Fertilitätsstörungen: 5-8% aller Männer Klassischer, organischer Hypogonadismus: < 0.5% aller Männer Altersassoziierter, funktioneller Hypogonadismus (Klimakterium virile; Testosteronmangel-Syndrom): 5-30% bei Männern über 50 Jahre Bhasin S et al: Testosterone therapy in men with hypogonadism: An endocrine society clinical practical guideline. JCEM 2018; 103:

3 Primärer, Hypergonadotroper Hypogonadismus FSH Hypophyse LH ( > 10 U/l) Inhibin Testosteron Testis

4 Hypergonadotroper Hypogonadismus: Klinefelter-Syndrom Eunochoider Hochwuchs Armspannweite (181 cm) um mehr als 5 cm größer als Rumpflänge (174 cm) Kleine Testes Wilkström AM, Dunkel L: Klinefelter Syndrome. Best Pract Res Clin Endo Metab 2011; 25:

5 Hypergonadotroper Hypogonadismus: Klinefelter-Syndrom LH (IU/L) Testosterone (nmol/l) Klinefelter Wilkström AM, Dunkel L: Klinefelter Syndrome. Best Pract Res Clin Endo Metab 2011; 25:

6 Primärer, Hypergonadotroper Hypogonadismus: Ursachen - Klinefelter-Syndrom (Häufigkeit: 1: 500) - Trauma, Torsion - Tumoren (Bestrahlung, Operation) - Infektionen (z.b. Mumpsorchitis) - Z. n. Chemotherapie - Verspäteter descensus testi - Angeborene Anorchie

7 Sekundärer, Hypogonadotroper Hypogonadismus FSH Hypophyse LH ( ca. < 2,5 U/l ) Inhibin Testosteron Testis

8 Sekundärer, Hypogonadotroper Hypogonadismus: Diagnose Meist zusätzliche Klinik: Panhypopituitarismus! an zusätzliche Hormon- Bestimmungen denken. IGF-I Cortisol ft3,ft4

9 Sekundärer, Hypogonadotroper Hypogonadismus: Ursachen - Tumoren (durch verdrängendes Wachstum oder Operations- bzw. Bestrahlungsfolgen): Hypophysen-Makroadenome (endokrin aktiv oder inaktiv), Kraniopharyngeom, Meningeom - Infiltration: Metastasen, Sarkoidose, Histiozytose, Amyloidose, Infektionen (z.b. Tuberkulose, Actinomykose) - Lymphozytäre Hypophysitis - Empty sella Syndrom - Genetisch bedingte Hypophysenausfälle (PROP-1-Mutation etc.) - Kallmann-Syndrom

10 Hypogonadismus: Therapie-Indikation mit Testosteron Fertilitätsstörungen: 5-8% aller Männer Klassischer, organischer Hypogonadismus: < 0.5% aller Männer Evidenzgrad A Altersassoziierter, funktioneller Hypogonadismus (Klimakterium virile; Testosteronmangel-Syndrom): 5-30% bei Männern über 50 Jahre Bhasin S et al: Testosterone therapy in men with hypogonadism: An endocrine society clinical practical guideline. JCEM 2018; 103: Cunningham GR, Toma S: Why is androgen replacement in males controversial? JCEM 2011; 96:

11 Hypogonadismus: Therapie-Indikation mit Testosteron Fertilitätsstörungen: 5-8% aller Männer Klassischer, organischer Hypogonadismus: < 0.5% aller Männer Altersassoziierter, funktioneller Hypogonadismus (Klimakterium virile; Testosteronmangel-Syndrom): 5-30% bei Männern über 50 Jahre Evidenzgrad C Bhasin S et al: Testosterone therapy in men with hypogonadism: An endocrine society clinical practical guideline. JCEM 2018; 103: Cunningham GR, Toma S: Why is androgen replacement in males controversial? JCEM 2011; 96:

12 Altersassoziierter Hypogonadismus: Relevanz Gan et al: A UK epidemic of testosterone prescribing Clin Endocrinol 2013, 79:

13 Altersassoziierter, normogonadotroper Hypogonadismus FSH Hypophyse LH (2,5-10 U/l) Inhibin Testosteron Testis Tajar et al. : Characteristics of secondary, primary and compensated hypogonadism in aging men: evidence from the european male ageing study. J Clin Endocrinol Metab 2010, 95:

14 Altersassoziierter Hypogonadismus: Leitlinie* *Wang et al. 2008: Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males. ISA (International Society of Andrology), ISSAM (International Society for the Study of the Aging Male), EAU (European Association of Urology), EAA (European Academy of Andrology), ASA (American Society of Andrology) recommendations. International Journal of Andrology, 32: 1-10.

15 Altersassoziierter Hypogonadismus: Diagnostik Klinische Symptome: zwingend, z.b. AMS Skala. Wang et al : Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males.recommendations. International Journal of Andrology 2008, 32: 1-10.

16 Altersassoziierter Hypogonadismus: Klinik Seuelle Symptome Abnahme: - des seuellen Interesses/der Libido - der Anzahl morgendlicher Erektionen - der Potenz - des Bartwachstums Psychische Symptome Reizbarkeit Nervosität Ängstlichkeit Depressive Verstimmung Gedächtnisschwäche Chronische Müdigkeit Konzentrationsprobleme Körperliche Symptome Übermäßiges Schwitzen Schlaflosigkeit Abnahme der Muskelkraft Hitzewallungen Gewichtszunahme Zunahme des Fettgewebes Insulinresistenz Osteopenie Gelenk- und Muskelbeschwerden Anämie

17 Altersassoziierter Hypogonadismus: Klinik Aging Males Symptom (AMS) Skala (Heinemann et al. 2001) Gute Sensitivität, geringe Spezifität

18 Altersassoziierter Hypogonadismus: Klinik Seuelle Symptome Abnahme: - des seuellen Interesses/der Libido - der Anzahl morgendlicher Erektionen - der Potenz - des Bartwachstums Psychische Symptome Reizbarkeit Nervosität Ängstlichkeit Depressive Verstimmung Gedächtnisschwäche Chronische Müdigkeit Konzentrationsprobleme Körperliche Symptome Übermäßiges Schwitzen Schlaflosigkeit Abnahme der Muskelkraft Hitzewallungen Gewichtszunahme Zunahme des Fettgewebes Insulinresistenz Osteopenie Gelenk- und Muskelbeschwerden Anämie Samaras et al : A view of geriatrics through hormones. What is the relation between andropause and well-known geriatric syndromes? Maturitas 2013; 74: Resnick et al: Testosterone treatment and cognitive function in older men with low testosterone and age associated memory impairment. JAMA 2017; 317:

19 Altersassoziierter Hypogonadismus: Labor Jahre Jahre Diver et al, Clin Endocriol. 2003;58: Blutabnahme Blutabnahme zwischen 7.00 und 11.00

20 Altersassoziierter Hypogonadismus: Diagnostik Klinische Symptome: zwingend, z.b. AMS Skala. + Labor: Fast immer Therapie Evtl. Therapie Fast nie Therapie Wu et al.: Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. NEJM 2010, 336:

21 Altersassoziierter Hypogonadismus: Diagnostik Klinische Symptome: zwingend, z.b. AMS Skala. + Labor: Wenn Testosteron niedrig, Kontrolle Testosteron, LH, Prolaktin. in 30% Normalisierung des Testosterons bei Kontrolle* *Brambilla et al: Intraindividual variation in levels of serum testosterone Clin Endocrinol 2007;

22 Freies Testosteron (fakultative Zusatzdiagnostik) Kalkulation (T/SHBG [RIA,ELISA,CLIA]/Albumin + Dissoziationskonstanten)** freies Testosteron ** Grenzwerte beim Altershypogonadismus: Mangel: Graubereich: Normal: < 180 pmol/l (< 52 pg/ml) pmol/l > 220 pmol/l (> 64 pg/ml) Bhasin S et al: Testosterone therapy in men with hypogonadism: An endocrine society clinical practical guideline. JCEM 2018; 103: Hackett: An update on the role of testosterone replacement therapy in the management of hypogonadism. Ther Adv Urol 2016, 8:

23 Altersassoziierter Hypogonadismus: Diagnostik Klinische Symptome: zwingend, z.b. AMS Skala. + Labor: Freies Testosteron: 180 pmol/l 220 pmol/l Bhasin S et al: Testosterone therapy in men with hypogonadism: An endocrine society clinical practical guideline. JCEM 2018; 103: Hackett: An update on the role of testosterone replacement therapy in the management of hypogonadism. Ther Adv Urol 2016, 8:

24 Altersassoziierter Hypogonadismus: Therapie Klinische Symptome + Niedriges Testosteron + Ausschluß Kontraindikationen Polycythämie (Hämatokrit > 50% bzw. 52 %), Aktiver Kinderwunsch, Schwere Herzinsuffizienz NYHA IV, Brustkrebs, BPH mit Obstruktion, Prostata-Carzinom, PSA > 3 oder Prostatabefund ohne urologische Abklärung Nieschlag et al., European Urology 2005, 48:1-4. Bhasin et al., JCEM 2010, 95: Wang et al., Int J Androl 2008, 32:1-10.

25 Altersassoziierter Hypogonadismus: Therapie Klinische Symptome + Niedriges Testosteron + Ausschluß Kontraindikationen Therapie (Initial) mit kurzwirksamer Testosteronapplikation, z. B. Gel. Nieschlag et al., European Urology 2005, 48:1-4. Bhasin et al., JCEM 2010, 95: Wang et al., Int J Androl 2008, 32:1-10. Layton et al 2015: Comparative safety of testosterone dosage forms. JAMA 175:

26 Hypogonadismus: Therapie Orale Medikation (T-Undecanoat = Andriol ) Intramuskuläre Applikationen Testosteron-Enanthat (T-Depot 250mg) Testosteron-Undecanoat (Nebido ) Transdermale Applikation Testosteron-Gel ( Testim, Testogel,TestotopGel, TostranGel ; AironGel )

27 Hypogonadismus: Therapie Orale Medikation (T-Undecanoat = Andriol ) Intramuskuläre Applikationen Testosteron-Enanthat (T-Depot 250mg) Nieschlag E: Current topics in testosterone replacement of hypogonadal men. Best Pract Res Endocrinol Metab 2015; 29:

28 Hypogonadismus: Therapie Orale Medikation (T-Undecanoat = Andriol ) Intramuskuläre Applikationen Testosteron-Enanthat (T-Depot 250mg) Testosteron-Undecanoat (Nebido )

29 Hypogonadismus: Therapie Orale Medikation (T-Undecanoat = Andriol ) Intramuskuläre Applikationen Testosteron-Enanthat (T-Depot 250mg) Testosteron-Undecanoat (Nebido ) LH Alle 12 Wochen 0 Wochen 6 Wochen 18 Wochen

30 Hypogonadismus: Therapie Orale Medikation (T-Undecanoat = Andriol ) Intramuskuläre Applikationen Testosteron-Enanthat (T-Depot 250mg) Testosteron-Undecanoat (Nebido ) LH Beim normogonadotropen Hypogonadismus nicht gut: Eigenproduktion wird ganz eingestellt.

31 Hypogonadismus: Therapie Orale Medikation (T-Undecanoat = Andriol ) Intramuskuläre Applikationen Testosteron-Enanthat (T-Depot 250mg) Testosteron-Undecanoat (Nebido ) Transdermale Applikation Testosteron-Gel (Testim, Testogel, TestotopGel, TostranGel ; AironGel ) Testosteron-Pflaster (Testopatch ) Buccale Applikation (Striant )

32 Altersassoziierter Hypogonadismus: Therapiekontrolle 1) Effektivität? AMS-Score unter Therapie!!! Probetherapie 6 Monate: z. B. AMS Skala unter Therapie (nach 3 und 6 Monaten)

33 Altersassoziierter Hypogonadismus: Therapieeffektivität? Seuelle Aktivität Gehfähigkeit AMS-Score unter Therapie!!! Vitalität Snyder et al : Effects of testosterone treatment in older men. NEJM 2016; 374:

34 Altersassoziierter Hypogonadismus: Therapie-Effektivität Seuelle Funktion (PDE5-Inhibitoren wesentlich effektiver) Basaria et al 2015: Effects of testosterone administration for 3 years on subclinical atherosclerosis progression in older man with low or low-normal testosterone levels. JAMA Intern Med 177:

35 Altersassoziierter Hypogonadismus: Effekte auf Hämoglobin % Patienten mit HB-Anstieg > 1,0 g/dl HB-Anstieg absolut (g/dl) Roy et al 2017 : Association of testosterone levels with anemia in older men. A controlled clinical trial. JAMA Intern Med 177:

36 Altersassoziierter Hypogonadismus: Therapiekontrolle 1) Effektivität? 2) Nebenwirkungen/Risiken? Rectale Untersuchung, Blutbild, PSA - Urologische Konsultation: PSA > 4 ng/ml; PSA-Anstieg > 1,4 in 1 Jahr; PSA-Anstieg > 0,4 ng/ml/jahr. Auffälliger Tastbefund; signifikante Obstruktion bei BPH. - Therapieabbruch bei Hämatokrit > 54 % Nieschlag et al., European Urology 2005, 48:1-4. Bhasin et al., JCEM 2010, 95: Wang et al., Int J Androl 2008, 32:1-10.

37 Altersassoziierter Hypogonadismus: Therapie-Sicherheit Kardiovaskuläre Sicherheit nicht geklärt! Yeap 2015 : Testosterone and cardiovascular disease risk. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes; 22: Nguyen et al 2015: Testosterone and age-related hypogonadism FDA concerns. N Engl J Med; 373: Dimopoulou et al. 2016: EMAS position statement: Testosterone replacement therapy in the aging male. Maturitas 84:

38 Altersassoziierter Hypogonadismus: Therapie-Sicherheit Nicht-kalzifiertes und gesamtes Plaque-Volumen (koronare CT-Angiographie) Budoff et al 2017: Testosterone treatment and coronary artery plaque volume in older men with low testosterone. JAMA 317:

39 Altersassoziierter Hypogonadismus: Therapie-Sicherheit Intima-media-Dicke (FKDS Carotiden) und Koronarer Calcium-score (CT Herz) Basaria et al 2015: Effects of testosterone administration for 3 years on subclinical atherosclerosis progression in older man with low or low-normal testosterone levels. JAMA Intern Med 177:

40 Altersassoziierter Hypogonadismus: Therapie-Sicherheit Prostate Cancer Incidence Prostate saturation theory: bisher kein Hinweis auf erhöhte Karzinomrate, evtl. protektiv? Wallis et al: Survival and cardiovascular events in men treated with testosterone replacement therapy: an Intention-to-treat observational cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2016, 4:

41 Altersassoziieter Hypogonadismus: Endogene Optimierung?

42 Funktioneller Hypogonadismus: Differenzialdiagnosen Adipositas-assoziierter Hypogonadismus LH ( ) Testosteron Camacho et al: Age-associated changes in hypothalamic-pititary-testicular function in middle-aged and older men are modified by weight change and lifestyle factors: longitudinal results Eur J Endocrinol 2013, 168:

43 Funktioneller Hypogonadismus: Differenzialdiagnosen Depressions-assoziierter Hypogonadismus LH ( ) Testosteron Ebinger et al: Is there a neuroendocrinological rationale for testosterone as a therapeutic option in depression? J Psychopharmacol 2009, 23:

44 Funktioneller Hypogonadismus: Differenzialdiagnosen Übertrainings-Hypogonadismus Wissenschaftliche Studie : Berlin-Marathon gut trainierte Männer (Zeit < 3: 30 h) Fast immer Therapie Evtl. Therapie Fast nie Therapie Tenforde et al.: Parallels with the female athlete triad in male athletes. Sports Medicine 2015, online.

45 Zusammenfassung: Hypogonadismus beim Mann zu oft (nicht) beachtet? empfohlenes (kritisches) Procedere Die Diagnose (zusätzlich LH u.a. bestimmen) und Therapie des klassischen Hypogonadismus hat hochgradige Evidenz (Grad A)

46 Zusammenfassung: Hypogonadismus beim Mann zu oft (nicht) beachtet? empfohlenes (kritisches) Procedere Die Diagnose (zusätzlich LH u.a. bestimmen) und Therapie des klassischen Hypogonadismus hat hochgradige Evidenz (Grad A) Testosteron-Mangel ist häufig kein isoliertes Phänomen, sondern steht oft in Zusammenhang mit Begleiterkrankungen Grossmann, Matsumoto 2017: A perspective on middle-aged and older men with functional hypogonadism: focus on holistic management. J Clin Endocrinol Metab 102:

47 Zusammenfassung: Hypogonadismus beim Mann zu oft (nicht) beachtet? empfohlenes (kritisches) Procedere Die Diagnose (zusätzlich LH u.a. bestimmen) und Therapie des klassischen Hypogonadismus hat hochgradige Evidenz (Grad A) Testosteron-Mangel ist häufig kein isoliertes Phänomen, sondern steht im Zusammenhang mit Begleiterkrankungen. Bei Beseitigung der Begleiterkrankung normalisiert sich oft auch das Testosteron.

48 Zusammenfassung: Hypogonadismus beim Mann zu oft (nicht) beachtet? empfohlenes (kritisches) Procedere Die Diagnose (zusätzlich LH u.a. bestimmen) und Therapie des klassischen Hypogonadismus hat hochgradige Evidenz (Grad A) Testosteron-Mangel ist häufig kein isoliertes Phänomen, sondern steht im Zusammenhang mit Begleiterkrankungen. Bei Beseitigung der Begleiterkrankung normalisiert sich meistens auch das Testosteron. (Alters-)Hypogonadismus: Eine Testosteron-Bestimmung sollte nur bei entsprechenden klinischen Symptomen erwogen werden

49 Zusammenfassung: Hypogonadismus beim Mann zu oft (nicht) beachtet? empfohlenes (kritisches) Procedere Labor: Therapie zu diskutieren* Evtl. Therapie* Fast nie Therapie *cave: Kontraindikationen Alters- und Adipositashypogonadismus: Eine Testosteron-Therapie sollte individuell diskutiert werden und zurückhaltend durchgeführt werden. Benutzung eines eher strengen Testosteron-Cutoff-Wertes: < 2,3 ng/dl (< 8 nmol/l)

50 Zusammenfassung: Hypogonadismus beim Mann zu oft (nicht) beachtet? empfohlenes (kritisches) Procedere LH Altershypogonadismus und andere normogonadotropen Hypogonadismusformen: Wenn Entscheidung zur Therapie, eher Gele benutzen und klare Überprüfung der Symptome nach 6 Monaten. Wenn kein Benefit: Absetzen!!

51 Zusammenfassung: Hypogonadismus beim Mann zu oft (nicht) beachtet? empfohlenes (kritisches) Procedere Die Diagnose (zusätzlich LH u.a. bestimmen) und Therapie des klassischen Hypogonadismus hat hochgradige Evidenz (Grad A) Testosteron-Mangel ist häufig kein isoliertes Phänomen, sondern steht im Zusammenhang mit Begleiterkrankungen. Bei Beseitigung der Begleiterkrankung normalisiert sich meistens auch das Testosteron. Altershypogonadismus: Eine Testosteron-Bestimmung sollte nur bei entsprechenden klinischen Symptomen erwogen werden. Alters- und Adipositashypogonadismus: EineTestosteron-Therapie sollte individuell diskutiert werden und zurückhaltend durchgeführt werden. Altershypogonadismus und andere normogonadotropen Hypogonadismusformen: Gele benutzen; Symptom-Überprüfung. Altershypogonadismus: Langzeitstudien bezüglich Sicherheit und Endpunktstudien fehlen! Unsichere Datenlage. Vorsicht bis 2022?: Ergebnisse Men s Health Initiative (MHI) Study. Nguyen et al: Testosterone and age-related hypogonadism FDA concerns. N Engl J Med 2015; 373:

52 VIELEN DANK! MVZ Hausvogteiplatz Etage Berlin Tel: +49 (0) Fa: +49 (0) Seite 52

53 Freies Testosteron (fakultative Zusatzdiagnostik) Nicht (gut) geeignet: Direkte Methoden (freies Testosteron [RIA,ELISA,CLIA]): methodisch schlecht. Freier Androgen Inde (FAI): bei Männern keine gute Korrelation zu Eqilibrium-Methode. Kalkulation (T/SHBG [RIA,ELISA,CLIA]/Albumin + Dissoziationskonstanten)** freies Testosteron ** Kalkuliertes freies T zeigt gute Korrelation zu Equilibrium-Methode (Gold-Standard) Vermeulen et al.: A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum. JCEM 1999, 84:

54 Altersassoziierter Hypogonadismus: Diagnostik Klinische Symptome: zwingend, z.b. AMS Skala. + Labor: Fast immer Therapie Evtl. Therapie Fast nie Therapie Wu et al.: Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. NEJM 2010, 336: Bhasin S et al: Testosterone therapy in men with hypogonadism: An endocrine society clinical practical guideline. JCEM 2018; 103: