MHK-BESTIMMUNG UND WIRKSTOFFDOSIERUNG. zur optimierten Verordnung von Antibiotika

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1 MHK-BESTIMMUNG UND WIRKSTOFFDOSIERUNG zur optimierten Verordnung von Antibiotika

2 VORWORT Professor Jason A. Roberts Diese Broschüre soll Beschäftigten des Gesundheitswesens praktische Empfehlungen zur optimierten Verordnung von Antibiotika geben und zum besseren Therapieerfolg bei Patienten beitragen. Es soll aufgezeigt werden, wie wichtig die Empfindlichkeit eines Erregers (dargestellt durch die minimale Hemmkonzentration, MHK) und mögliche Änderungen der Pharmakokinetik für die Auswahl und Dosierung des Antibiotikums sein können. In der gegenwärtigen Praxis wird unser Wissen über die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik nicht vollständig genutzt. Ein erhöhtes Bewusstsein für die Bedeutung von PK/PD und MHK-Werten von Erregern kann die Optimierung der Patiententherapie unterstützen. Die meisten Empfehlungen in dieser Broschüre wurden aus veröffentlichter Literatur entnommen und entsprechend zitiert. Die genannten Empfehlungen setzen die Verfügbarkeit verschiedener Ressourcen voraus, die in einigen Ländern oder in kleineren oder regionalen Gesundheitseinrichtungen möglicherweise nicht vorhanden sind. Ich hoffe, diese Broschüre informiert, ermutigt und unterstützt medizinische Fachkräfte bei der Verbesserung der Dosierung von Antibiotika, deren Ziel es ist, eine schnellere Genesung von Patienten zu bewirken und ein mögliches Auftreten resistenter Erreger zu begrenzen. Jason A. Roberts PhD, B Pharm (Hons), B App Sc, FSHP Professor der Medizin und Pharmazie, University of Queensland Centre for Clinical Research and Centre for Translational Anti-infective Pharmacodynamics, School of Pharmacy, The University of Queensland, Brisbane, Australien

3 EINLEITUNG Die breite Anwendung sowie der weltweit häufige Missbrauch von Antibiotika haben zu einer Resistenzentwicklung geführt, die entstehenden "Superbugs" sind gegen die meisten oder sogar alle Antibiotika resistent geworden. Neben einem begrenzten Arsenal an wirksamen und verfügbaren Antibiotika gibt es nur wenige neue Wirkstoffe in der Entwicklung. Daher ist es wichtig, den Einsatz von noch wirksamen Antibiotika zu optimieren. Dieses gilt insbesondere bei kritisch kranken Patienten und Infektionen mit multiresistenten Erregern, welche schwierig zu therapieren sind. Daraus resultiert, dass die Prävention und Therapie von Infektionen durch folgende Maßnahmen verbessert werden: Anwendung von Antibiotika nur bei Vorliegen einer evidenzbasierten Indikation; Dosis-Optimierung (Verabreichung des wirksamen Antibiotikums), die eine schnellere Genesung des Patienten sicherstellt und das Entstehen von Resistenzen verlangsamt; Kontinuierliche Überwachung der Empfindlichkeit gegen Antibiotika anhand der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) durch das mikrobiologische Labor als zuverlässige Orientierungshilfe bei der Wahl der empirischen Therapie. SCHWERPUNKTE DIESER BROSCHÜRE: Richtlinien zur Optimierung der Verschreibung und Dosierung von Antibiotika zur Behandlung bakterieller Infektionen (nicht-mykobakteriell), obwohl das Prinzip gleichermaßen für Substanzen gegen Mykobakterien, Viren und Pilze gilt. Nutzen der Bestimmung der MHK bei der Anpassung einer Therapie, insbesondere bei der Behandlung von kritisch erkrankten Patienten und multiresistenten Bakterien. Diese Broschüre soll Beschäftigten im Gesundheitswesen umfassende Informationen liefern, die sie bei den Überlegungen zur Dosisoptimierung beim Patienten unterstützen. Die farblich hinterlegten Kästen, in denen die wichtigsten Punkte jedes Kapitels hervorgehoben werden, dienen dem schnellen Überblick. Auf den Seiten sind die zehn wichtigsten Kernpunkte zusammengefasst. 3

4 INHALT WELCHE RELEVANZ HAT DIE DOSISOPTIMIERUNG? Grundsätze zur Verordnung von Antibiotika...6 Zielsetzung der Antibiotikatherapie...6 Grundsätze zur Dosierung eines Antibiotikums...7 Definition von Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD)...9 Pharmakokinetische Charakteristika (PK) von Antibiotika...10 Pharmakodynmische (PD) Klassifizierung von Antibiotika..11 Was versteht man unter Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM)?...12 Patientengruppen mit wahrscheinlich veränderter Pharmakokinetik und schlechter Therapie-Response Auswirkung veränderter PK auf die erforderliche Dosierung WAS IST DER NUTZEN EINES MHK-WERTES? Was ist eine MHK?...16 Methoden zur MHK- und Empfindlichkeitsprüfung von Antibiotika (AST) Was sind klinische MHK-Grenzwerte? Bedeutung des MHK-Wertes für die Wahl des Antibiotikums...22 Bedeutung der MHK für ein optimiertes Dosierungsschema i. Unterdosierung vermeiden ii. Dosisreduzierung zur Kosteneinsparung

5 IMPLEMENTIERUNG DES TDM IN DIE TÄGLICHE PRAXIS Bedeutung der richtigen Probennahme und korrekten Testung Entscheidung welche Dosierung zu welcher Zeit zielführend ist Optimierung der Dosierung der wichtigsten Antibiotikaklassen in der täglichen Routine Bei welchen Patienten/Antibiotika sollte ein TDM erfolgen?...30 Das Entscheidungsteam zur Dosisoptimierung...31 SCHLUSSFOLGERUNG 32 GLOSSAR 33 LITERATURVERZEICHNIS KERNPUNKTE ZUR 36 Optimierung der Verordnung von Antibiotika durch MHK-Bestimmung und Wirkstoffdosierung 5

6 WELCHE RELEVANZ HAT DIE DOSISOPTIMIERUNG? Grundsätze zur Verordnung von Antibiotika Antibiotika sollten immer unter Berücksichtigung der Best Practices des Antimicrobial Stewardship verordnet werden. Eine Reihe einfacher Merksätze gibt die als MINDME bekannte Regel (Abb. 1) wieder, die von David Looke und John Ferguson 2005 entwickelt wurde. [Therapeutic Guidelines: Antibiotic, 2014] Abbildung 1: Goldene Regeln für die Verordnung von Antibiotika: MINDME Übernommen aus den Therapeutic Guidelines: Antibiotic. Version 15, 2014 M I N D M E Microbiology guides therapy wherever possible Indications should be evidence based Narrowest spectrum required Dosage appropriate to the site and type of infection Minimize duration of therapy Ensure monotherapy in most cases Die Therapie basiert auf der Wahl des am besten geeigneten Antibiotikums kombiniert mit einer effektiven Dosis und Therapiedauer. Zielsetzung der Antibiotikatherapie Bei der Behandlung eines Patienten sollten die Grundsätze der Dosierung eines Antibiotikums (MINDME) angewendet werden, um den oder die Erreger am Infektionsort zu eradizieren. Die Eradikation der Erreger bedeutet jedoch nicht unbedingt, dass der Patient geheilt wird. Beispielsweise kann bei einer Sepsis oder einem septischen Schock die Entzündungsreaktion des Patienten eine wichtige Bedeutung für den Krankheitsverlauf haben. Im Falle einer schweren Infektion führen die Entzündungsprozesse zu Organfunktionsstörungen und möglicherweise zum Tod des Patienten. Aus diesem Grund ist die frühe Einleitung einer geeigneten Behandlung mit Antibiotika essentiell, um die Bakterienlast, die für die Entzündungsreaktion verantwortlich ist, zu verringern (Abb. 2). 6

7 WELCHE RELEVANZ HAT DIE DOSISOPTIMIERUNG? Abbildung 2: Schnelle und wirksame Therapie erhöht die Überlebensrate. Übernommen aus: Kumar A et al. Crit Care Med. 2006;34(6): MORTALITY INCREASES 7% FOR EVERY HOUR DELAY IN INITIATION OF ANTIBIOTICS Total patients in septic shock (%) Patient survival rate (%) Patients with effective antibiotic therapy Time from hypotension onset (h) Grundsätze zur Dosierung eines Antibiotikums Die Dosierung des Antibiotikums erfordert die Berücksichtigung der Interaktionen zwischen dem Stoffwechsel (bzw. der Physiologie) des Patienten (WIRT), der Empfindlichkeit bzw. der MHK* des Erregers (BUG), dem mikrobiologischen Wirkungsspektrum und den chemischen Eigenschaften des Antibiotikums (DRUG) (Abb. 3). Abbildung 3: Interaktionen zwischen Patient, Erreger und Antibiotikum WIRT Pharmakokinetik (Wirkstoffkonzentration) Infektion und Entzündung (Wirkung) Dosis DRUG BUG MHK Pharmakodynamik Die Dosierungsempfehlungen für ein Antibiotikum sind für leichte bis mittelschwere Infektionen defi niert. Die pharmakokinetischen Eigenschaften (PK ) von Antibiotika können jedoch bei schweren Infektionen sehr unterschiedlich sein. *Die MHK ist die niedrigste Konzentration eines Antibiotikums, die das Wachstum eines Erregers hemmt und gilt als Maß für die Empfi ndlichkeit eines Erregers gegenüber einem Antibiotikum. Die Pharmakokinetik (PK) beschreibt den Zusammenhang zwischen der eingenommenen Dosis eines Wirkstoffes und der daraus resultierenden Konzentration im Körper. 7

8 WELCHE RELEVANZ HAT DIE DOSISOPTIMIERUNG? Zum Beispiel gibt es bei kritisch kranken Patienten eine signifikante Variabilität der Konzentration des Antibiotikums im Serum (Organversagen beeinflusst die PK stark), wie die Abbildung 4 unten für Beta-Lactam-Antibiotika bei Intensivpatienten zeigt [Roberts, 2014]. Die höchste Variabilität wird bei Piperacillin beobachtet. Abbildung 4: Bestimmung der Beta-Lactam-Antibiotika-Konzentration bei Intensivpatienten (DALI) Übernommen aus: Roberts JA et al. Clin Infect Dis; 2014; 58: Concentration (μg/ml) ANTIBIOTIC CONCENTRATIONS OBSERVED AT 50% OF THE DOSING INTERVAL Concentration (μg/ml) 0, Amoxicillin Ampicillin Cefazolin Cefepime Ceftriaxone Doripenem Meropenem ANTIBIOTIC CONCENTRATIONS OBSERVED AT 100% OF THE DOSING INTERVAL Piperacillin 0,25 Amoxicillin Ampicillin Cefazolin Cefepime Ceftriaxone Doripenem Meropenem Piperacillin Dosierungsschemata werden definiert, wenn ein Antibiotikum in der klinischen Praxis relativ neu ist und die Erreger noch keine Resistenzmechanismen besitzen. Im Laufe der Zeit kann die Empfindlichkeit jedoch abnehmen (höhere MHK-Werte), wodurch sich die Wahrscheinlichkeit eines klinischen Erfolges mit den empfohlenen Dosierungsschemata verringert. Die Kenntnis der lokalen Resistenzsituation (MHK-Werte) ist für Kliniker von Bedeutung, um die empirische Therapie (Auswahl und Dosierung von Antibiotika ) sowohl bei schwer und leichter erkrankten Patienten zu steuern. 8

9 WELCHE RELEVANZ HAT DIE DOSISOPTIMIERUNG? Definition von Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) Die Pharmakokinetik (PK) beschreibt den Zusammenhang zwischen der eingenommenen Dosis des Wirkstoffes und der resultierenden Konzentration im Körper. Die PK umfasst die physiologischen Prozesse der Absorption, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung. Die Pharmakodynamik (PD) beschreibt die Interaktionen zwischen der Wirkstoffkonzentration und dem pharmakologischen Effekt. Die PD beschreibt die Beziehung zwischen Dosierung des Wirkstoffes und dessen Fähigkeit, den Erreger abzutöten oder dessen Wachstum zu hemmen und wird meist durch MHK-Werte beschrieben. PK: was der Körper mit dem Wirkstoff macht PD: was der Wirkstoff mit dem Körper macht PK/PD bewertet die Beziehung zwischen Dosis, Konzentration und Wirkung und schätzt den zeitlichen Verlauf der Wirkung, der sich aus der Verabreichung einer Medikamentendosis ergibt. PK PK-PD Relationship dose concentration PD effect Anpassung des Applikationsweges (Dosierung, Verlauf, Frequenz und Geschwindigkeit der Verabreichung) gewährleistet die maximale antibiotische Wirkung und minimiert den toxischen Effekt unter Berücksichtigung der Elimination des Antibiotikums. Ausreichende Dosierung kann die Entstehung von Resistenzen verringern. 9

10 WELCHE RELEVANZ HAT DIE DOSISOPTIMIERUNG? Pharmakokinetische Charakteristika (PK) von Antibiotika PK-Veränderungen können durch die hydrophilen bzw. lipophilen Eigenschaften eines Antibiotikums, als auch durch Organversagen bei schweren Infektionen (Intensivpatienten) induziert werden (Pea, 2005) (Abbildung 5). Deutlich veränderte PK-Werte treten von allem bei hydrophilen Antibiotika mit renaler Clearance auf. Das Verteilungsvolumen (Vd) stellt beispielsweise das theoretische Flüssigkeitsvolumen für die Konzentration, welche als Plasmakonzentration gemessen wird, dar und erhöht sich durch Niereninsuffizienz und Leberversagen erheblich. Bei hydrophilen Antibiotika ist Vd üblicherweise erhöht. Daher bedarf es einer höheren Anfangsdosierung des Antibiotikums, um therapeutische Konzentrationen im Infektionsbereich sicherzustellen. Sowohl bei hydrophilen als auch bei lipophilen Antibiotika können Veränderungen der Nieren- und/oder Leberfunktion die Clearance des Wirkstoffes beeinflussen. Die Effekte scheinen jedoch bei renal ausgeschiedenen Arzneimitteln größer zu sein. Abbildung 5: Auswirkungen schwerer Infektionen und Entzündungen auf die Pharmakokinetik, je nach physikalisch-chemischen Eigenschaften von Antibiotika Übernommen aus: Roberts and Lipman, Crit Care Med 2009; 37(3): General PK Altered ICU PK Examples Antimicrobial adaptation HYDROPHILIC ANTIBIOTICS Low Vd Predominant renal CL Low intracellular penetration $Vd CL$or #dependent on renal function Beta-lactams Aminoglycosides Glycopeptides Linezolid Colistin INCREASE INITIAL ANTIMICROBIAL DOSE LIPOPHILIC ANTIBIOTICS High Vd Predominant hepatic CL Good intracellular penetration Vd largely unchanged CL$or #dependent on hepatic function Fluoroquinolones Macrolides Lincosamides Tigecycline INITIAL ANTIMICROBIAL DOSE UNCHANGED Vd - Verteilungsvolumen; CL - Clearance 10

11 WELCHE RELEVANZ HAT DIE DOSISOPTIMIERUNG? Pharmakodynamische (PD) Klassifizierung von Antibiotika Unterschiedliche Profile von Antibiotika über ein bestimmtes Dosierungsintervall (oder über 24 Std.) sind mit maximalen pharmakodynamischen Effekten assoziiert. Abbildung 6: Beschreibung der drei unterschiedlichen pharmakodynamischen Klassifizierungen von Antibiotika; zeitabhängige, konzentrationsabhängige und kombiniert zeit- und konzentrationsabhängige Effekte. Übernommen aus: Roberts and Lipman, Crit Care Med 2009; 37(3): Concentration (μg/ml) C max /MIC T > MIC Concentration-dependent e.g., aminoglycosides AUC/MIC e.g., fluoroquinolones Time-dependent e.g., beta-lactams MIC C min Time (hours) Zeitabhängig wirksame Antibiotika haben maximale Wirkung auf Mikroorganismen, wenn deren Konzentration während des Dosierungsintervalls so lange wie möglich über dem MHK-Wert gehalten werden kann. Konzentrationsabhängig wirksame Antibiotika haben maximale Wirkung durch den Maximalwert des Peaks über der MHK des Erregers. Andere Antibiotika besitzen sowohl zeit- als auch konzentrationsabhängige Eigenschaften. Abbildung 7: Kategorisierung von Antibiotika nach pharmakodynamischen Eigenschaften Übernommen aus: Roberts and Lipman, Crit Care Med 2009; 37(3): Antibiotics PD kill characteristics Beta-lactams Carbapenems Linezolid Erythromycin Clarithromycin Lincosamides Time-dependent Aminoglycosides Metronidazole Fluoroquinolones Telithromycin Quinupristin/ dalfopristin Concentrationdependent Fluoroquinolones Aminoglycosides Azithromycin Tetracyclines Glycopeptides Tigecycline Quinupristin/ dalfopristin Linezolid Concentrationdependent with time- dependence Optimal PD index T > MIC C max / MIC AUC 0-24 / MIC 11

12 WELCHE RELEVANZ HAT DIE DOSISOPTIMIERUNG? Im Falle eines hohen MHK-Wertes (oberhalb des Bereiches S) muss die Dosierung angepasst oder das gewählte Antibiotikum geändert werden. Wenn die MHK leicht erhöht ist, kann eine Dosisanpassung einen erfolgreichen Therapieverlauf ermöglichen. Wenn zum Beispiel ein Antibiotikum eine etwas höhere MHK hat (eine Konzentrationsstufe über dem definierten Bereich für Sensibel), kann bei einem Aminoglykosid der beste Effekt durch die Erhöhung der einmalig gegebenen Tagesdosis erzielt werden, dadurch erhöht sich der Maximalwert des Peaks über der MHK. Ein Beta-Lactam-Antibiotikum sollte jedoch in häufigeren Dosierungen oder einer verlängerten Infusionsdauer verabreicht werden, um eine Konzentration über der leicht erhöhten MHK zu erhalten und aufrecht zu halten. Was versteht man unter Therapeutisches Drug-Monitoring? Das therapeutische Drug-Monitoring (TDM) bezieht sich auf die Messung von Arzneimitteln in biologischen Flüssigkeiten (z. B. Blut oder Plasma). TDM wird zur individuellen Dosisanpassung (Dosis, Applikation, Frequenz und Geschwindigkeit der Verabreichung) verwendet und erhöht die Wahrscheinlichkeit des Therapieerfolges bei geringer Toxizität. Obwohl das TDM am häufigsten bei Antibiotika mit einer begrenzten therapeutischen Bandbreite (z. B. Aminoglykoside, Glykopeptide) eingesetzt wird, nimmt die Anwendung aufgrund folgender Faktoren zu: der zunehmenden Anzahl von Patienten, für die die PK schwierig einzuschätzen ist (z. B. kritisch Kranke, Patienten mit erheblichen Begleiterkrankungen, Ältere und extrem Übergewichtige), der abnehmenden Empfindlichkeit der Erreger, welche höhere Dosierungen der Antibiotika erforderlich macht, um therapeutische Antibiotikaspiegel zu erreichen, die zu einem maximalen Behandlungserfolg führen. Abbildung 8: Kriterien für das TDM Übernommen aus: Roberts JA et al, Br J Clin Pharmacol 2012; 73(1): Wirkstofffaktoren (alle genannten): Patientenfaktoren (einer der genannten): Erregerfaktoren 12 Große Variabilität zwischen Probanden Niedriger therapeutischer Index a Nachgewiesene Konzentrations-Wirkungs- (oder Toxizitäts-) Beziehung (oder beides) Keine eindeutige therapeutische Antwort Verdacht auf Wirkstoff-Interaktionen Verdacht auf Nebenwirkungen/Toxizität Verdacht auf Medikamentenmissbrauch Ungeklärtes Therapieversagen Verdacht auf Non-Compliance Multiresistente Erreger (oder erhöhte MHK für mehrere Antibiotika) [Magiorakos, 2012] *a Therapeutischer Index: Das Verhältnis zwischen der toxischen Dosis und der therapeutischen Dosis eines Arzneimittels, das als Maß für die relative Sicherheit des Arzneimittels für eine bestimmte Behandlung verwendet wird.

13 WELCHE RELEVANZ HAT DIE DOSISOPTIMIERUNG? Patientengruppen mit wahrscheinlich veränderter Pharmakokinetik und schlechter Therapie-Response Manche Patientengruppen mit pathophysiologische Veränderungen, die zu sehr niedrigen und sub-therapeutischen Wirkstoffkonzentrationen führen können, sind viel schwieriger zu behandeln. Dies sind typischerweise kritisch kranke Patienten mit Sepsis oder septischem Schock, Organdysfunktion, Immunsuppression oder geschwächte Patienten. Patienten, die große Volumina an Infusionen erhalten haben, Nieren- oder Leberschädigungen (veränderter Arzneimittelmetabolismus) aufweisen oder multiple Therapien (Wechselwirkungen von Arzneimittel) erhalten haben, könnten ebenfalls veränderte Antibiotikakonzentrationen aufweisen. Abbildung 9: Wichtigste Patientengruppen mit veränderter Pharmakokinetik Ursache einer veränderten Pharmakokinetik Patientengruppen Akute Erkrankungen (Pathophysiologie) Sepsis und septischer Schock (Organversagen). Hierzu zählen Patienten mit: Erhöhter renaler Clearance (ARC), erhöhte Kreatinin-Clearance (>130 ml/ min) verbunden mit erhöhter renaler Clearance des Antibiotikums und niedrigen Wirkstoffkonzentrationen [Udy, 2012) Hämodialyse (Renal replacement Therapy, RRT) mit stark schwankenden Wirkstoffkonzentrationen, sowohl sub- und supratherapeutisch [Jamal, 2015] Extrakorporaler Membranoxygenierung (ECMO), die unterschiedliche Wirkung auf die Konzentration verschiedener Medikamente hat, sowohl sub- als auch supratherapeutisch [Shekar, 2014] Immunsuppression: Febrile Neutropenie nach Transplantation. Patienten mit möglicherweise veränderter Pharmakokinetik und Infektionen mit Erregern mit erhöhten MHK-Werten. Trauma Neurochirurgische Eingriffe Verbrennungen Akutes Nieren- oder Leberversagen Endokarditis Knochen- und Gelenkinfektionen: Penetration der Antibiotika kann gering sein Grunderkrankungen Fettleibigkeit Ältere Patienten Zystische Fibrose: Patienten mit möglicherweise veränderter Pharmakokinetik und Infektionen mit Erregern mit erhöhten MHK-Werten. Kinder Bestehende Organdysfunktion (z. B. Patienten mit chronischer Nierenerkrankung) Begrenzte Durchblutung peripherer Gewebe 13

14 WELCHE RELEVANZ HAT DIE DOSISOPTIMIERUNG? Auswirkung veränderter PK auf die erforderliche Dosierung Die Auswirkungen einer veränderten Pathophysiologie auf die Pharmakokinetik sind in der Abbildung 10 zusammengefasst. Sie zeigt, dass Auswirkungen auf die Antibiotika-Clearance und das Verteilungsvolumen(Vd) zu veränderten Konzentration und therapeutischen Effekten führen können. Abbildung 10: Pathophysiologische Wirkungen auf die Pharmakokinetik bei kritisch kranken Patienten Übernommen aus: Roberts JA et al. Lancet Inf Dis 2014; 14: PATHOPHYSIOLOGICAL HYPERDYNAMIC,Cardiac output ALTERED FLUID BALANCE Third spacing and/or altered protein binding NO ORGAN DYSFUNCTION,CL,Vd Unchanged Vd and CL +Plasma concentrations +Plasma concentrations Normal plasma concentrations 14

15 WELCHE RELEVANZ HAT DIE DOSISOPTIMIERUNG? EFFECTS ON PK RENAL and/or HEPATIC DYSFUNCTION ORGAN SUPPORT RRT and/or ECMO,Vd & +CL,Vd and?cl,plasma concentrations +Or, Plasma concentrations CL Keatinin-Clearance; Vd Verteilungsvolumen; RRT Hämodialyse; ECMO Extrakorporale Membranoxygenierung;?CL mögliche erhöhte Clearance 15

16 WAS IST DER NUTZEN EINES MHK-WERTES? Was ist eine MHK? Die MHK ist eine Schlüsselkomponente in der Beziehung Antibiotikum/ Erreger. Sie ist definiert als die niedrigste Konzentration eines Chemotherapeutikums, die das Wachstum von Bakterien/Pilzen hemmt und ist ein Maß für die Empfindlichkeit eines Erregers gegenüber einem Chemotherapeutikum. Die Messung der MHK dient der In-vitroEmpfindlichkeitsprüfung eines Erregers für eine mögliche Therapie. Eine niedrige MHK zeigt eine höhere Empfindlichkeit gegenüber dem Antibiotikum an. Eine hohe MHK zeigt eine geringere Empfindlichkeit und mögliche Resistenz gegenüber dem Antibiotikum an. Die Interpretation des MHK-Wertes ist stark abhängig vom Antibiotikum und Erreger (Beispielsweise muss bei der Behandlung einer Meningitis eine niedrige MHK von Ceftriaxon bei Streptococcus pneumoniae wegen der wahrscheinlich reduzierten Penetration der Hirnschranke als resistent angesehen werden). Ziel der Empfindlichkeitsprüfung und MHK-Bestimmung ist, den wahrscheinlichen Behandlungserfolg oder das Versagen der gewählten Therapie abzuschätzen. Der MHK-Wert ermöglicht dem behandelnden Arzt: die Wahl des am besten geeigneten Antibiotikums. In zahlreichen Studien wurde ein direkter Zusammenhang zwischen dem MHK-Wert und dem Therapierfolg nachgewiesen. Siehe Abbildungen 11 und 12. die individuelle Dosierung des Antibiotikums unter Berücksichtigung der Empfindlichkeit des Erregers (MHK) in Verbindung mit dem Patientenprofil und PK-Parametern des Wirkstoffes mittels therapeutischem Drug-Monitoring. Die MHK unterstützt die Festlegung des therapeutischen Zielkorridors einer optimierten Therapie. 16

17 WAS IST DER NUTZEN EINES MHK-WERTES? Abbildung 11 zeigt die 30-Tage-Mortalitätsrate für Patienten mit Bakteriämie in Abhängigkeit der MHK von Piperacillin/Tazobactam. Patienten mit Pseudomonas aeruginosa Infektionen und hoher Piperacillin/Tazobactam MHK zeigen eine höhere 30 Tage Mortalität. Abbildung 11: Zusammenhang zwischen minimaler Hemmkonzentration und Therapieerfolg Übernommen aus: Tam V et al. Clin Infect Dis, 2008; 46: day mortality rate, % P =.004 }100 Piperacillin-tazobactam Control P =.673 } 20 0 MIC, 32 or 64 μg/ml MIC, 16 μg/ml Abbildung 12 zeigt den direkten Zusammenhang zwischen der Vancomycin MHK und der Rate an Therapieversagern bei Patienten mit Methicillinresistenter Staphylococcus aureus (MRSA)-Infektion. Abbildung 12: Zusammenhang der Vancomycin MHK und dem Therapieversagen bei Patienten mit MRSA-Infektion. Übernommen aus: Stevens DL. Clin Infect Dis 2006; 42:S51 7. Failure rate, % MIC, µg/ ml 17

18 WAS IST DER NUTZEN EINES MHK-WERTES? Methoden zur MHK- und Empfindlichkeitsprüfung von Antibiotika (AST) Die Wirksamkeit von Antibiotika kann mit zahlreichen In-vitro-Methoden gemessen werden. Abhängig von der angewandten Methode, werden die Ergebnisse wie folgt ausgedrückt: über die Einteilung in Kategorien (sensibel [S], intermediär [I] oder resistent [R]) Die Interpretation der dosisabhängigen Empfindlichkeit (Susceptible Dose Dependent (SDD)) ist eine neue Kategorie der CLSI für die Empfindlichkeitsprüfung. Sie gibt an, dass die Empfindlichkeit eines Erregers von der verwendeten Dosis abhängig ist. Um klinisch wirksame Konzentrationen zu erreichen, bedarf es einer höheren Antibiotikaexposition (d. h. höhere, häufigere Dosierung oder beides), damit der therapeutische Erfolg sichergestellt ist (CLSI M100-S27, 2017). Die Kategorie "Nonsusceptible" (NS) gilt für Stämme, für die nur ein sensibler Grenzwert festgelegt ist, da resistente Stämme nicht oder nur selten vorkommen. und/oder über die quantitative Beurteilung MHK. Die Maßeinheit zur Bestimmung der MHK ist Mikrogramm pro Milliliter (µg/ml). Die MHK- Werte stellen das derzeit beste Verfahren zur Bestimmung der In-vitro- Wirksamkeit dar. MHK-Werte sind abhängig von der verwendeten Methode, dem Antibiotikum, der Spezies und dem Isolat. Bouillon Makro/Mikro Dilution und Agar Dilution Die Bouillon Makro/Mikro Dilution und die Agar Dilution sind die Referenzmethoden zur Messung der minimalen Hemmkonzentration. Die Verfahren setzen die Herstellung einer geometrischen Verdünnungsreihe des zu testenden Antibiotikums in flüssigem oder festem Wachstumsmedium voraus. Das Medium, das abnehmende Konzentrationen des Antibiotikums enthält, wird mit einer standardisierten Bakteriensuspension inokuliert, über Nacht inkubiert und dann auf sichtbares Bakterienwachstum geprüft. Die MHK ist die niedrigste Konzentration, die ein Wachstum von Erregern verhindert. MHK Bestimmung mittels Gradiententest (ETEST ) Die gebrauchsfertigen Teststreifen enthalten einen vordefinierten Gradienten des Antibiotikums, wie die nachstehende Darstellung zeigt: 18

19 WAS IST DER NUTZEN EINES MHK-WERTES? Die Oberfläche des Kunststoff- Teststreifens ist mit einer durchgängigen MHK-Skala in µg/ ml vorkalibriert und zeigt die geometrischen Verdünnungsstufen sowie Werte, die zwischen diesen liegen (z. B. 0,75 µg/ml) an. Der MHK-Messbereich der ETEST -Produkte umfasst 15 geometrische Verdünnungsstufen. Teststreifen mit 3 unterschiedlichen Konzentrationsbereichen (0, µg/ml, 0, µg/ml und 0, µg/ml) sind je nach Antibiotikum verfügbar. Diese Messbereiche decken die klinisch signifikanten MHK- Werte der meisten Antibiotika und Keimgruppen ab. Automatisierte Systeme zur Empfindlichkeitsprüfung (AST) Es sind unterschiedliche Systeme kommerziell verfügbar. Die meisten liefern Ergebnisse innerhalb von Stunden. Automatisierte Systeme, die schneller verfügbare Ergebnisse liefern, wie VITEK 2, sind in der Lage für die meisten klinisch relevanten Mikroorganismen Ergebnisse innerhalb des Arbeitstages (8-24 Stunden) zu erstellen. Die Mehrzahl der Systeme ist so konzipiert, dass viele Wirkstoffe auf einem Panel oder einer Karte enthalten sind, welche im Allgemeinen klinisch relevante Konzentrationen abdecken. In einigen Fällen liefern automatisierte Systeme möglicherweise keine ausreichenden Daten für die Dosisempfehlung und weitere MHK-Methoden können erforderlich sein. Bei bestimmten Patienten (z. B. mit Zystischer Fibrose) können sich für einige Spezies automatisierte Ergebnisse (z. B. Pseudomonas, Burkholderia...) als nicht ausreichend erweisen. Agardiffusionstest (Kirby Bauer) Für die Empfindlichkeitsprüfung wird auch der Agardiffusionstest eingesetzt, der aber keine Aussage zum MHK-Wert zulässt. Bei diesem Verfahren werden mit einem Antibiotikum imprägnierte Filterplättchen auf eine mit einer standardisierten Suspension von Mikroorganismen inokulierte Agarplatte gelegt. Die Platte wird über Nacht inkubiert. Das Antibiotikum diffundiert in das Medium und durch Abtötung oder Hemmung des Erregers entsteht um das Plättchen ein Hemmhof, in dem keine Bakterien wachsen. Die Größe dieses Hemmhofes ist proportional zur Wirksamkeit des Antibiotikums und der Hemmhofdurchmesser korreliert mit einer S-, I- oder R-Einteilung. Der Agardiffusionstest kann nur S, I bzw. R- Ergebnisse liefern und keine MHK-Werte generieren. 19

20 WAS IST DER NUTZEN EINES MHK-WERTES? Was sind klinische MHK-Grenzwerte? Ein klinischer Grenzwert entspricht der Konzentration eines Antibiotikums, der definiert, ob ein Isolat gegenüber einem bestimmten Antibiotikum empfindlich oder resistent ist. Klinische Grenzwerte entsprechen der MHK, die Bakterienstämme mit hoher Wahrscheinlichkeit zwischen Behandlungserfolg und Therapieversagen klassifizieren. Der Wildtyp bzw. Phänotyp mit intrinsischer Resistenz (bzw. inhärenter, immanenter oder natürlicher Resistenz) bezieht sich auf die Spezies in der nativen oder Wildtyp-Form. Sie besitzen keine erworbenen oder mutationsbedingten Resistenzmechanismen gegen Antibiotika. Wenn eine intrinsische Resistenz bei allen "Wildtyp"-Stämmen einer Spezies nachgewiesen ist, ist eine Empfindlichkeitsprüfung für diese bestimmte Wirkstoffklasse nicht erforderlich [Turnidge and Paterson, 2007]. Nicht-Wildtyp -Isolate besitzen eine erworbene Resistenz und daher eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Antibiotika. Abbildung 13: Beispiel für einen epidemiologischen Cut-Off für Wild- und Nicht- Wildtypen sowie Grenzwerte für Meningitis und nicht-meningits Infektionen wie von der EUCAST für Benzylpenicillin und S. pneumoniae festgelegt Übernommen aus: EUCAST, MIC distributions and ECOFFs [ distributions_and_ecoffs/] 60 Benzypenicillin / Streptococcus pneumoniae International MIC Distribution - Reference Database ECOFF WILD Type NON-Wild % microorganisms S S R I R Meningitis Non-meningeal infections MIC (μg/ml) Grenzwerte ECOFF Meningitis S < 0,06 und R > 0,06 (mg/l) 0,064 mg/l nicht-meningits S < 0,06 und R > 2 (mg/l) Der epidemiologische Cut-off (ECOFF) ermöglicht die Unterscheidung zweier Populationen nach MHK-Werten in Wildtyp und Nicht-Wildtyp. 20

21 WAS IST DER NUTZEN EINES MHK-WERTES? Abbildung 14: Beispiel für Grenzwerte gemäß EUCAST für Cefotaxim und Escherichia coli Übernommen aus: EUCAST, Development and Validation of EUCAST Disk Diffusion breakpoints. [ validation/#c7263]. Hemmhofverteilung mit MHK-Werten Cefotaxime 5µg vs. MIC E. coli, 288 isolates (319 correlates) (8 data sources) No of observations R I S Inhibition zone diameter (mm) MIC (μg/ml) Breakpoints ECOFF MIC S 1, R>2 μg/ml 0.25 μg/ml Zone diameter S 20, R<17 mm Wenn die MHK niedriger oder gleich dem Grenzwert S ist, gilt das Isolat als empfindlich, bei einem MHK-Wert größer als der Grenzwert gilt das Isolat als intermediär oder resistent gegenüber dem Antibiotikum. Die Klassifizierung intermediär gibt an, dass das Isolat in vitro durch eine normale Dosierung des Antibotikums mit unsicherem therapeutischen Erfolg einhergeht. Deshalb kann eine höhere Dosierung erforderlich sein. Die Kategorie intermediär wird zur Zeit auch wegen der Variabilität bei der MHK- Bestimmung mit (+/-) einer Verdünnungsstufe verwendet. Die Definition der Grenzwerte geht von einem normalen pharmakokinetischen Profil eines Patienten aus, damit finden besondere Patientengruppen keine Berücksichtigung. Wie im obigen Beispiel gezeigt, besteht eine Heterogenität der MHK-Werte innerhalb der Kategorien S, I und R. Daraus ergibt sich, dass Testmethoden, die nur eine Kategorie-basierte Interpretation ermöglichen, nicht immer ausreichen und möglicherweise die tatsächliche MHK bestimmt werden muss. Bei Patienten mit deutlich veränderter PK sind die Grenzwerte S, I, und R für die Wahl der Therapieoption nicht geeignet. Hier benötigt man für die optimale Auswahl und Dosierung des Antibiotikums den MHK-Wert. 21

22 WAS IST DER NUTZEN EINES MHK-WERTES? Bedeutung des MHK-Wertes für die Wahl des Antibiotikums Zusammen mit dem Wissen über die Wirkstoffkonzentrationen mit verschiedenen Antibiotika und Dosierungen unterstützt die MHK die Auswahl des am besten geeigneten Antibiotikums. Eine niedrige MHK (niedriger als der Grenzwert S) besagt, dass ein Antibiotikum sehr wahrscheinlich wirksam ist und daher für eine Behandlung verwendet werden kann. Eine hohe MHK (höher als der Grenzwert S, d. h. intermediär oder resistent) bedeutet, dass ein Antibiotikum für eine Therapie eine begrenzte oder keine Wirksamkeit hat. Die Ergebnisse der Empfindlichkeitsprüfung werden mit Laborstandardmethoden interpretiert, die die Richtlinien empfehlen. Die gebräuchlichsten Richtlinien sind die des European Committee of Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sowie des Committee of Laboratory Standard Institute (CLSI). Diese werden regelmäßig durch neueste Informationen zur Wahl des für das entsprechende Bakterium am besten geeigneten Antibiotikums, der Interpretationsstandards für MHK-Werte und relevanten Kommentaren zu Resistenzmechanismen, der Dosierung bzw. der vorgesehenen Anwendung, der Interpretationsregeln für die Empfindlichkeitsprüfung und Qualitätskontrolle mittels standardisierter Verfahren aktualisiert. Antibiotika mit einer niedrigen MHK im Vergleich zum Grenzwert S sollten bevorzugt werden. Je näher die gemessene MHK am MHK-Bereich der Wildtyp- Population einer Spezies liegt, desto wirksamer wird die Therapie voraussichtlich sein.. FALLBEISPIEL Eine 23 Jahre alte weibliche Person (60 kg; keine signifikante medizinische Vorgeschichte oder Operationen) wird mit einer Urosepsis in die Notaufnahme eingeliefert. Sie erhält eine empirische Therapie mit 1 g Ampicillin intravenös (i.v.) alle 6 Stunden und eine Einmal-Dosis Gentamicin (i.v. 340 mg). Als Erreger wird E. coli identifiziert. Die Therapie mit Ampicillin wird beibehalten, obwohl sich ihre Symptome am Tag 3 der Therapie weiter verschlechtern. Die MHK für Ampicillin ist 8 µg/ml (weitere MHK-Werte: Ciprofloxacin <0,064 µg/ml; Cefotaxim 0,25 µg/ml; Meropenem 0,125 µg/ml; Piperacillin- Tazobactam 8 µg/ml). 22

23 WAS IST DER NUTZEN EINES MHK-WERTES? WAS WÜRDEN SIE TUN? 8 µg/ml ist der höchste MHK-Wert für Ampicillin im empfindlichen Bereich. Sie haben folgende Möglichkeiten: Erhöhung der Dosis auf 2 g i.v. alle 4-6 Stunden (maximale Dosis siehe Packungsbeilage), welche die therapeutischen Konzentrationen erreichen kann, Wahl eines anderen Antibiotikums mit einer niedrigen MHK unterhalb des Grenzwertes S. Die gemessenen MHK-Werte zeigen, dass das Isolat gegen Ciprofloxacin hochempfindlich ist, Ciprofloxacin kann entweder intravenös oder oral (p.o.*) gegeben werden, somit kann nach der Entlassung aus dem Krankenhaus die Beendigung der Therapie mit dem gleichen Antibiotikum beendet werden. Eine Dosierung von 400 mg i.v. alle 12 Stunden oder 500 mg p.o. alle 12 Stunden würde in diesem Fall zu ausreichendem Ciprofloxacin-Spiegel führen. Der hohe c /MHK-Index von Ciprofloxacin (siehe unten) gibt an, dass Ciprofloxacin eine der aktivsten Substanzen und damit das bevorzugte Mittel der Wahl ist und andere Antibiotika mit breiterem Spektrum wie Meropenem vermieden werden können. Das MHK-Ergebnis bedeutet auch, dass die maximale Dosis (400 mg i.v. alle 8 Stunden oder 750 mg p.o. alle 12 Stunden) nicht notwendig ist. Dieses Fallbeispiel zeigt, dass die Kenntnis der MHK die Wahl der Therapie und Dosierung unterstützt. *p.o. = oral c = niedriger oder empfindlicher Grenzwert * Berechnung des c/mhk-index - EUCAST * Berechnung des c/mhk-index - CLSI MHK (µg/ml) Grenzwert S c/mhk-index EUCAST ( ) Ampicillin Ciprofloxacin < Cefotaxim Meropenem Piperacillin-Tazobactam MHK (µg/ml) Grenzwert S c/mhk-index CLSI ( ) Ampicillin Ciprofloxacin < Cefotaxim Meropenem Piperacillin-Tazobactam

24 WAS IST DER NUTZEN EINES MHK-WERTES? Bedeutung der MKH für ein optimiertes Dosierungsschema i. Unterdosierung vermeiden Basierend auf dem MHK-Wert kann die Dosierung angepasst werden: Normale Dosis, wenn die MHK dem Empfindlichkeitsprofil der Wildtyp- Population entspricht. Höhere Dosis, wenn die MHK in den Bereich der Nicht-Wildtyp-Population fällt aber immer noch im Empfindlichkeitsbereich liegt. Maximale Dosis, wenn die MHK im Empfindlichkeitsbereich aber an der Grenze oder im Intermediär-Bereich liegt. In einigen Fällen empfehlen die Richtlinien zur Empfindlichkeitsprüfung, die Dosierung an die MHK anzupassen.. FALLBEISPIEL Sie erwägen die Gabe von CEFEPIM für Enterobacteriaceae gemäß den Empfehlungen des CLSI (CLSI M100-S27, 2017): Cefepim-Grenzwerte: S < 2 µg/ml SDD*: 4-8 µg/ml R > 16 µg/ml Je nach MHK-Wert haben Sie 3 Therapieoptionen: Für empfindliche Stämme: empfohlene Dosierung 1 g alle 12 h Für dosisabhängig empfindliche (SDD) Stämme: Dosierung abhängig von der MHK: bei MHK = 4, empfohlene Dosierung 1 g alle 8 h oder 2 g alle 12 h bei MHK = 8, empfohlene Dosierung 2 g alle 8 h * SDD: dosisabhängig empfindlich Die MHK ist für eine effektive Dosierung vonantibiotika von entscheidender Bedeutung. Sie definiert wie hoch die Antibiotika-Konzentration sein muss, um die PK/PD- Zielvorgabe mit maximaler Wirksamkeit zu erreichen. 24

25 WAS IST DER NUTZEN EINES MHK-WERTES? Bei speziellen Patientengruppen (z. B. Intensivpatienten oder Patienten mit zystischer Fibrose) werden Infektionen häufig durch weniger empfindliche Keime verursacht als bei ambulant oder auf anderen Krankenstationen erworbene Infektionen [Rhomberg, 2006]. In einer deutschen Studie mit überwiegend gramnegativen Erregern (z. B. E. coli, Klebsiella spp.) wird beschrieben, dass die MHK90 für Carbapeneme auf der Intensivstation 4-8 Mal höher ist als auf anderen Stationen [Valenza, 2012]. Die MHK Bestimmung bei speziellen Patientengruppen ist zum Nachweis von Bakterien mit erhöhten MHK-Werten sinnvoll [Huttner, 2015]. Höhere Dosierungen von Antibiotika können erforderlich sein um die PK/PD-Ziele zu erreichen. Für Erreger mit einer Empfindlichkeit nahe am Grenzwert S oder im Bereich I kann eine höhere Dosierung des Antibiotikums erforderlich sein. Angaben zur Dosierung stehen in den Pharmakokinetik Leitlinien zur Verfügung (z. B. Stanford Hospital and Clinics Pharmacy Department Policies and Procedures).. FALLBEISPIEL Bei MEROPENEM erfordern die PK/PD Daten möglicherweise eine höhere Dosierung oder kürzere Intervalle zur Erreichung von Serumspiegeln, welche 4-fach über der MHK des Keimes liegt. Eine 19 Jahre alte weibliche Patientin wurde ursprünglich wegen eines Traumas auf der Intensivstation aufgenommen und entwickelte eine beatmungsassoziierte Pneumonie. Die gemessene Kreatinin-Clearance liegt bei 170 ml/min und lässt auf eine voraussichtlich hohe Meropenem- Clearance schließen, was eine Erhöhung der Dosis notwendig macht. WAS SOLLTEN SIE TUN? Liegt die MHK des Erregers bei 0,25 µg/ml (empfindlich) ist eine mittlere Dosierung von 1 µg/ml erforderlich. Dies kann durch die Gabe von 1 g i. v. alle 8 Stunden erreicht werden. Liegt die MHK bei 4 µg/ml (intermediär Bereich) ist eine mittlere Dosierung von 16 µg/ml erforderlich, welche mit einer Dosierung von 2 g Meropenem i.v. alle 6 Stunden erreicht werden kann. Wenn statt einer Infusion mit 30 Minuten Dauer über 3 Stunden infundiert wird, ist eine Dosierung von 1 g alle 8 Stunden ausreichend, um die notwendigen Spiegel bei dieser Patientin zu erreichen. In diesem Fallbeispiel kann eine Optimierung der Dosierung von Meropenem dazu dienen, den notwendigen Spiegel zu erreichen: der Spiegel zur gemessenen MHK kann durch 3 verschiedene Therapieoptionen erreicht werden, da Meropenem ein zeitabhängiges Antibiotikum ist: Höhere Dosierung (von 1 g erhöht auf 2 g), Häufigere Dosierung (von 8-stündlicher auf 6-stündliche Gabe), Verlängerte Infusionszeit (von 30 Minuten auf 3 Stunden). Siehe Abb. 15 auf Seite

26 WAS IST DER NUTZEN EINES MHK-WERTES? Abbildung 15: Verabreichung von Medikamenten: Erweitertes MeropenemInfusionsprotokoll Probability of Target Attainment Übernommen aus: Stanford Hospital and Clinics Pharmacy Department Policies and Procedures (02/2016) g q8h 0.5 g q6h 0.5 g q8h 0.5 g q8h 1 g q8h hr infusion 0.5-hr infusion 1-hr infusion 3-hr infusion 3-hr infusion MIC (μg/ml) Je niedriger die MHK, umso größer die Wahrscheinlichkeit der Erreichung der PK/PD- Zielvorgabe: Mit einer MHK = 0,25 µg/ml erreichen alle therapeutischen Maßnahmen die angestrebte Konzentration. Die niedrigere Dosis wird bevorzugt. Mit einer MHK = 4 µg/ml erreicht nur 1 g alle 8 Stunden bei 3-stündiger Infusionsdauer die angestrebte Konzentration. ii. Dosisreduzierung zur Kosteneinsparung Bei Infektionen mit empfindlichen Keimen und MHKs im sehr niedrigen Bereich, könnte eine niedrigere Dosierung verwendet und damit Arzneimittelkosten gesenkt werden.. FALLBEISPIEL Bei der Verordnung von Vancomycin bei einer 65-jährigen Patientin mit normaler Nierenfunktion zur Behandlung einer im Krankenhaus erworbenen Pneumonie durch Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) wird für eine klinische Wirksamkeit eine PK/PDZielvorgabe für AUC/MHK von 400 empfohlen [Moise-Broder, 2004]. Wenn der MHK-Wert 1,5 µg/ml beträgt, ist eine VancomycinDosierung von 1,5 g i. v. 12-stündlich erforderlich, um die AUCZielvorgabe von 600 zu erreichen (AUC 600/1,5 µg/ml ergibt ein AUC/MHK-Verhältnis von 400). Wenn jedoch eine MHK von 0,5 µg/ml gemessen wird, ist eine Dosierung von 500 mg i. v. 12-stündlich erforderlich, um die AUCZielvorgabe von 200 zu erreichen (AUC 200/0,5 µg/ml ergibt ein AUC/MHK-Verhältnis von 400). In diesem Fallbeispiel ist ein Drittel der Antibiotikadosis erforderlich, um das gleiche AUC/MHK-Verhältnis zu erreichen. Die Anwendung dieser Dosierung kann die Arzneimittelkosten senken. 26

27 IMPLEMENTIERUNG DES TDM IN DIE TÄGLICHE PRAXIS Das Therapeutische Drug-Monitoring (TDM) ist die Messung von Arzneimitteln in biologischen Flüssigkeiten (z. B. Blut oder Plasma), um das Erreichen des therapeutischen Spiegels während der Behandlung zu kontrollieren. Die Beteiligung eines klinischen Mikrobiologen zur Messung der MHK ist ebenso wichtig wie der Laborarzt zur Messung des Antibiotikaspiegels, da die MHK für die Bestimmung des Zusammenhangs PK/PD wesentlich ist (d. h. die MHK ist der Nenner, mit dessen Hilfe der gewünschte PK-Zielwert festgelegt wird, der notwendig ist, um den PK/PD-Index zu erreichen) PK measurement Biosampling Infected patient Microbiology sampling CLINICAL CHEMISTRY LAB TDM Interpretation PK/PD determination and dosing regimen optimisation MICROBIOLOGY LABORATORY MIC measurement Bedeutung der richtigen Probennahme und korrekten Testung Die Probennahme von Material zur Bestimmung der Antibiotika-Konzentrationen oder des verursachenden Erregers muss zum richtigen Zeitpunkt erfolgen. Wenn Materialien entnommen werden, nachdem bereits eine erste Gabe des Antibiotikums erfolgt ist, kann das Vorhandensein des Antibiotikums das Wachstum des Erregers hemmen und die Identifizierung und MHK-Bestimmung verzögern. Dies kann zu einer unnötig verlängerten Anwendung von empirisch verabreichten Breitspektrum-Antibiotika führen. Wenn die Probennahme für das Therapeutische Drug-Monitoring nicht zum vorgegebenen Zeitpunkt erfolgt, können die Werte falsch interpretiert werden. Wenn zum Beispiel die Probennahme für ein Beta-Lactam-Antibiotikum zum Zeitpunkt des niedrigsten Spiegels erfolgen soll um zu prüfen, ob die Konzentration über dem MHK-Wert liegt und diese direkt nach der Gabe des Antibiotikums erfolgt, kann die Messung einen hohen Spiegel suggerieren, der zur Reduktion der Dosierung führt. Das Drug Monitoring ist für die Dosisanpassung von wesentlicher Bedeutung. Falsche Werte können zu einer Dosisanpassung führen, welche den klinischen Erfolg der Therapie beeinflusst. 27

28 IMPLEMENTIERUNG DES TDM IN DIE TÄGLICHE PRAXIS Entscheidung, welche Dosierung zu welcher Zeit zielführend ist Eine Dosisanpassung sollte auf der Basis folgender Kriterien erfolgen: den PK/PD-Eigenschaften des Antibiotikums, der gewählten PK/PD-Zielvorgabe, den verfügbaren Spiegel- und MHK-Daten.. FALLBEISPIEL Ein 26-jähriger Patient (80 kg; normale Serum-Kreatinin-Werte) mit febriler Neutropenie nach allogener Knochenmarktransplantation bekommt eine empirische Therapie mit Cefepim. Sein klinischer Zustand verschlechtert sich schnell und der Blutdruckabfall erfordert eine moderate Gabe von Noradrenalin, um den angestrebten arteriellen Blutdruck aufrechtzuerhalten. Schnell verfügbare Ergebnisse der Blutkultur zeigen eine Infektion mit Pseudomonas aeruginosa (Cefepim-MHK = 8 µg/ml; Gentamicin-MHK = 2 µg/ml). Das behandelnde Team entscheidet sich für eine 3-tägige dosisoptimierte Gentamicin-Therapie in Kombination mit einer tägigen dosisoptimierten Cefepim-Therapie. GENTAMICIN (erwünschtes PK/PD-Ziel: Maximalspiegel >20 µg/ml und AUC0-24 Target 80 µg.h/ml). Die initiale Dosis von Gentamicin beträgt 7 mg/kg (560 mg) und der Maximalspiegel liegt bei 22 µg/ml aber die AUC0-24 beträgt nur 55 µg.h/ml. WIE IST DIE DOSIS ANZUPASSEN? Antwort: Bei Gentamicin sollte der Patient eine höhere Einmaldosis erhalten, um die konzentrationsabhängige PD einzuhalten. Gentamicin zeigt eine fast lineare PK und deshalb führte in diesem Fall eine Dosis von 10 mg/kg zu einem Maximalspiegel von 31 μg/ml und einer AUC0-24 von 80 μg.h/ml. Log Konzentration Gentamicin (µg/ml) Ziele: Cmax/MIC: > 20 µg/ml und AUC0-24 > 80 µg.h/ml 10 mg/kg 2 Cmax/MIC = 31 µg/ml und AUC0-24 = 80 µg.h/ml 7 mg/kg 2 Cmax / MIC =22 µg/ml and AUC0-24 = 55 MIC =2 µg/ml Zeit (Stunden) FÜR GENTAMICIN: Bei einer Dosierung von 10 mg/kg liegt man über den Zielvorgaben (Cmax/MIC und AUC). 28

29 IMPLEMENTIERUNG DES TDM IN DIE TÄGLICHE PRAXIS Wenn ein Antibiotikum eine konzentrationsabhängige PD hat, ist es angemessen, die Dosis anstelle des Intervalls zu erhöhen (vorausgesetzt das Toxizitätsniveau wird nicht erreicht). Bei einer zeitabhängigen Substanz wird eine Verlängerung der Infusionsdauer oder eine Verkürzung des Intervalls empfohlen. CEFEPIM (erwünschtes PK/PD-Ziel 100% ft>mhk* d. h. Minimalspiegel von 8 µg/ml). Anfängliche Cefepim-Dosierung von 2 g alle 12 Stunden (30-Minuten-Infusion) wobei ein Minimalspiegel von 4 µg/ml gemessen wird. * ft>mhk: Prozentsatz der Zeit, in der die Konzentration des verfügbaren Antibiotikums über der MHK liegt. WIE IST DIE DOSIS ANZUPASSEN? Antwort: Bei Cefepim sollte der Patient das Antibiotikum entweder über eine häufigere Dosierung oder eine verlängerte Infusion erhalten, um die zeitabhängige PD einzuhalten. Obwohl bei verschiedenen Patienten unterschiedliche Spiegel möglich sind, ergeben sich exemplarische Spiegel aus unterschiedlichen Dosierungen wie folgt: eine häufigere Dosis von 1 g alle 6 Stunden (30-Minuten-Infusion) resultiert in einem Minimalspiegel von 9 µg/ml; eine Dosis von 2 g alle 8 Stunden (30-Minuten-Infusion) resultiert in einem Minimalspiegel von 10 µg/ml; und eine Dosis von 2 g alle 12 Stunden (6-Stunden-Infusion) resultiert in einem Minimalspiegel von 12 µg/ml. Log Konzentration Gentamicin (µg/ml) Zeit (Stunden) 2g 12-h (30min infusion) 1g 6-h (30min infusion) 2g 8-h (30min infusion) 2g 12-h (6-h infusion) MIC Suboptimale Dosierung (unterhalb der MHK) 3 mögliche Dosier optionen (da der Spiegel immer über der MHK liegt) In diesem Fallbeispiel sind alle Dosierungsschemata, außer der suboptimalen Dosierung von 2 g über 12 Stunden (zwischen Std. 9 und 12 unterhalb der MHK) möglich: eine niedere häufige Dosierung oder eine höhere Dosierung in längeren Abständen oder durch kontinuierliche oder durch sich wiederholende Infusion). Die Wahl ist abhängig vom Infektionsbereich, dem Erreger und dem Patienten. 29

30 IMPLEMENTIERUNG DES TDM IN DIE TÄGLICHE PRAXIS Optimierung der Dosierung der wichtigsten AB-Klassen in der täglichen Routine Antibiotikaklasse Pharmakodynamische Klassifizierung Optimale pharmakodynamische Parameter und normalerweise erwartete Werte Aminoglykoside Beta-Laktam- Antibiotika konzentrationsabhängig zeitabhängig Cmax/MHK zwischen 8 und 12 Chionolone (z. B. Ciprofloxacin) zeitabhängig Bei leichten Infektionen, T > MHK zwischen 40 und 80%* Blutkonzentration > MHK und vorzugsweise > 4 mal dem MHK-Wert für 100% des Dosierungsintervalls. Chionolone (z. B. Ciprofloxacin) Glykopeptide (z. B. Vancomycin) zeit- und konzentrationsabhängig zeit- und konzentrationsabhängig AUC/MHK > 30 für grampositive Bakterien und > 125 für gramnegative Bakterien. Cmax/MHK > 10. AUC/MHK > 400 *abhängig vom Erreger und Wirkstoff: d. h % bei grampositiven Keimen; 60-80% bei gramnegativen Keimen; 50-70% für Cephalosporine; 50% für Penicilline und 40% für Carbapeneme Bei welchen Patienten/Antibiotika sollte ein TDM erfolgen? Wenn ein Kliniker nicht sicher ist, ob ein Standardschema ein PK/PD-Ziel bei einem bestimmten Patienten erreicht, sollte ein TDM durchgeführt und durch eine MHK-Bestimmung ergänzt werden. Beide Faktoren werden benötigt, da sie den Zähler (Konzentration des Antibiotikums) und den Nenner (MHK) der PK/PD-Ratio beeinflussen. Signifikante Abweichungen in einem oder beiden Faktoren kann zu subtherapeutischen Spiegeln des Antibiotikums führen. Zu den Patientengruppen, für welche die Spiegel des Antibiotikums schwer abzuschätzen ist, gehören Patienten mit folgenden Erkrankungen bzw. Risikofaktoren: Trauma Sepsis und septischer Schock Meningitis Verbrennungen Neurochirurgischer Operation Pankreatitis Fettleibigkeit Zystische Fibrose Nierenversagen mit erforderlicher Hämodialyse Schweres Leberversagen Kinder 30

31 IMPLEMENTIERUNG DES TDM IN DIE TÄGLICHE PRAXIS Zu den wichtigsten Substanzklassen und Wirkstoffen des Therapeutischen Drug-Monitorings gehören: Aminoglykoside Vancomycin Teicoplanin Beta-Lactame Chinolone Linezolid Daptomycin Colistin Diese Liste kann jedoch um jedes Antibiotikum erweitert werden, bei dem eine hohe MHK gemessen wurde und die Wahrscheinlichkeit, die PK/PD- Zielparameter zu erreichen, damit deutlich erhöht wird. Das Entschiedungsteam zur Dosisoptimierung Infektiologe Drug assay laboratory Klinischer Mikrobiologe Apotheker Ein Infektiologe, ein klinischer Mikrobiologe und Apotheker sind die Säulen des TDM-Teams, welches sich um die richtige Therapie (sowohl Start wie auch Ende) kümmert. Der klinische Mikrobiologe ist ein wichtiges Mitglied des Teams, da die MHK ein wichtiger Bestandteil bei der Anpassung der Dosierungsschemata ist. Bei Patienten mit signifikant veränderter Pharmakokinetik ist bei einer niedrigen MHK eine Anpassung der Dosierung möglicherweise nicht erforderlich. Ein enger Kontakt zum klinischen Mikrobiologen erleichtern den Austausch von Informationen und die Interpretation der MHK-Ergebnisse relativ zu den MHK-Grenzwerten. Je nach Organisation des Krankenhauses kann das Team um Mitglieder wie Pflege oder Kliniker, Mitarbeiter des Labors für Klinische Chemie und den Verantwortlichen für Antimicrobial Stewardship erweitert werden. 31