Angeborene Missbildungen im Urogenitaltrakt

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1 Angeborene Missbildungen im Urogenitaltrakt Christine Kurschat* und Thomas Benzing Klinik II f ur Innere Medizin, Nephrologie, Rheumatologie, Diabetologie und Allgemeine Innere Medizin, Uniklinik Köln, Deutschland 1 Definition Kongenitale Missbildungen im Urogenitaltrakt, im englischen auch congenital anomalies oft the kidney and urinary tract = CAKUT genannt, stellen % aller Anomalien dar, die in der Pr anatalperiode, meist mittels Ultraschall, festgestellt werden. Sie repr asentieren verschiedene Entwicklungsstörungen, die durch eine Fehlregulation der Nierenentwicklung und der Bildung der ableitenden Harnwege begr undet sind. Dazu z ahlen Malformationen des Nierenparenchyms, die aus einer Fehlentwicklung des Nephrons entstehen, wie z. B. eine renale Dysplasie/Hypoplasie, renale Agenesie, renal-tubul are Dysgenesie und polyzystische Nierenerkrankungen. Anomalien der embryonalen Nierenmigration resultieren in einer renalen Ektopie (z. B. Beckenniere) oder Fusionsanomalien (z. B. Hufeisenniere, Abb. 1). Ebenfalls gibt es Störungen in der Entwicklung des ableitenden Harnsystems (z. B. ein Ureter duplex, Ureter fissus, posteriore Urethralklappen und Obstruktionen des ureteropelvinen Übergangs). Die Defekte können unilateral oder bilateral auftreten. Oft treten auch mehrere Defekte bei einem Patienten auf. Angeborene Missbildungen können in % der F alle zu einer terminalen Niereninsuffizienz f uhren. Daher ist es essentiell, diese Anomalien fr uhzeitig zu entdecken und zu therapieren. In vielen F allen, die fr uher als Refluxnephropathie oder chronische Pyelonephritis gewertet wurden, kann heute durch Fortschritte genetischer und entwicklungsbiologischer Untersuchungen nachgewiesen werden, dass es sich um prim are renale Malformationen handelt und nicht um sekund are Narbenbildungen durch Obstruktion und rezidivierende Infekte. Da viele der Erkrankungen auch mit einer deutlich reduzierten Nephronzahl einhergehen, ist die Entwicklung eines sp ateren Hyperperfusionsschadens und einer sekund aren fokal-segmentalen Glomerulosklerose (FSGS) nicht selten. 2 Pathophysiologie Die Nierenentwicklung vollzieht sich in drei verschiedenen Phasen. Zun achst bildet sich in der 4. Gestationswoche die Vorniere (Pronephros), eine rudiment are Nierenanlage ohne bekannte Funktion, die nach dem Ende der 4. Woche wieder verschwindet. Deren Degeneration ist wichtig f ur die sp atere Entwicklung der normalen Niere. Die Urniere (Mesonephros), die aus dem intermedi aren Mesoderm entsteht, entwickelt sich ab der 5. Woche in 20 paarig angelegte Tubuli, die eine geringe Menge Urin produzieren. Die Urniere fusioniert mit dem Gewebe der Kloake und tr agt zur Bildung der Blase und bei M annern des Genitalsystems bei. Die letzte Phase der Nierenentwicklung stellt die Nachniere (Metanephros) dar, die sich aus dem metanephrischen Mesenchym und der Ureterknospe entwickelt. Die Ureterknospe w achst und verzweigt sich in das metanephrische Mesenchym, welches durch Induktionsvorg ange in Epithel umdifferenziert wird. * christine.kurschat@uk-koeln.de Seite 1 von 7

2 Abb. 1 Hufeisenniere. In der kontrastverst arkten CT (nach i.v. und oraler Kontrastmittelgabe; axiale Schnittebene) Darstellung einer Hufeisenniere in klassischer Lage: Die Nierenunterpole sind miteinander fusioniert, die Nierenbecken sind nach ventral ausgerichtet. (Mit freundlicher Genehmigung von Prof. D. Maintz, Radiologie, Uniklinik Köln) Dabei entstehen aus dem metanephrischen Mesenchym weitestgehend alle Teile des Nephrons bis auf die Sammelrohre, das Nierenbecken und den Ureter, die der Ureterknospe zuzurechnen sind. Aus dem Zusammenspiel beider Komponenten entstehen also Glomerulus, Tubulussystem und das ableitende Harnsystem. W ahrend dieser Zeit werden verschiedene Gene differenziell exprimiert, deren Fehlfunktion in kongenitalen Missbildungen des Urogenitaltraktes resultiert. Auch teratogene Substanzen können in dieser Zeit zu Malformationen f uhren. Die metanephrische Niere beginnt mit der Woche zu funktionieren. Sie ist initial im Becken positioniert und wandert bis zur 8. Woche nach kranial. Die Blase entwickelt sich aus dem Sinus urogenitalis. 2.1 Renale Hypoplasie Es liegt eine verminderte Anzahl von normalen Nephronen vor. Die Nierengröße ist um mehr als zwei Standardabweichungen der altersadaptierten mittleren Größe reduziert. Bei unilateraler Hypoplasie ist die kontralaterale Niere kompensatorisch hypertrophiert. Diese Erkrankung ist nicht selten und wird im Ultraschall zumeist als einseitige Schrumpfniere erkannt. 2.2 Renale Dysplasie Malformationen im Nierengewebe liegen vor, z. B. mikroskopisch sichtbare dysorganisierte Nephronabschnitte, fehldifferenzierte mesenchymale und epitheliale Strukturen und eine reduzierte Anzahl an Nephronen. Oft sind Nierenzysten nachweisbar. Die renale Dysplasie kann einseitig oder beidseitig auftreten und kommt in 2 4 pro 1000 Geburten vor. M anner sind etwas h aufiger betroffen als Frauen (Harris et al. 2000). Im Ultraschall sieht man echoreiches Nierengewebe, eine schlechte Abgrenzbarkeit von Parenchym und Pyelon und ggf. Zysten. H aufig liegen zus atzlich Missbildungen des Nierenbeckens und des Ureters vor (Hydronephrose, Ureter duplex, Megaureter, vesikoureteraler Reflux (VUR), Urethrastenose). 2.3 Multizystische Nierendysplasie Durch eine Störung w ahrend der renalen Differenzierung kommt es zur Bildung einer afunktionellen Niere mit multiplen Zysten. Die meisten Patienten mit unilateraler multizystischer Nierendysplasie sind asymptomatisch. Seite 2 von 7

3 2.4 Nierenagenesie Es liegt ein Defekt der fr uhen metanephrischen Entwicklung vor. Die unilaterale Nierenagenesie tritt in 5 % aller renalen Malformationen auf. Sowohl genetische als auch exogene Ursachen sind beschrieben. Meist sind Patienten mit unilateraler Nierenagenesie asymptomatisch. In % liegen zus atzliche urologische Störungen vor, h aufig ein VUR (37 %). 2.5 Nierenektopie Nierengewebe kann analog zur embryonalen Entwicklung im kleinen Becken und entlang der Wirbels aule vorkommen. Ebenfalls kann eine Fusion beider Nierenanlagen wie bei der Hufeisenniere vorliegen. Bei diesen Patienten können zus atzliche urologische Störungen wie ein VUR bestehen. 2.6 Tubul are Dysgenesie Eine Entwicklungsstörung der proximalen Tubuli mit Verdickung der arteriellen Nierengef aße wird durch genetische Faktoren (Mutation im Renin-, Angiotensinogen-, ACE- oder AT1-Gen) oder exogene Faktoren (fetofetales Transfusionssyndrom, Einnahme von ACE-Hemmern oder AT1-Rezeptorantagonisten) hervorgerufen. Die Nierensonographie ist normal. Es kann zu Anurie und Nierenversagen und in schweren F allen zu einem Potter-Syndrom (s. unten) kommen. Die Mehrzahl der Patienten verstirbt in der Postnatalperiode aufgrund eines Nierenversagens oder einer Lungenhypoplasie. 2.7 Potter-Syndrom Bei bilateralem Nierenfunktionsausfall und schwerem Oligohydramnion entwickelt sich ein Potter- Syndrom mit Lungenhypoplasie, Pseudoepicanthus, fliehendem Kinn, flachen, nach posterior rotierten Ohrmuscheln und einer flachen Nase, das aufgrund der Lungenfunktionsstörung nicht mit dem Leben vereinbar ist. 2.8 Zystische Nierenerkrankungen Diese Nierenerkrankungen sollten spezifisch benannt und nicht unter CAKUT zusammengefasst werden. Die autosomal rezessive polyzystische Nierenerkrankung (ARPKD) ist durch multiple mikroskopische Zysten, v. a. der Sammelrohre, gekennzeichnet. Ursache sind Mutationen im PKHD1-Gen, welches Fibrozystin kodiert. Zus atzlich zur Nierenfunktionsstörung treten Leberfibrose, Oligohydramnion, Lungenhypoplasie, Hypertonie und Herzinsuffizienz auf. Die autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) wird durch Mutationen im PKD1- (85 %) oder PKD2- (15 %) Gen hervorgerufen, welche Polyzystin 1 und 2 kodieren. Diese Proteine lokalisieren in den prim aren Zilien der Nierenepithelzellen. Es kommt zu einem progressiven Wachstum multipler Nierenzysten und zur Nierenfunktionseinschr ankung meist erst im Erwachsenenalter. Die Erkrankung ist die h aufigste genetische Erkrankung der Nieren und eine der h aufigsten genetischen Erkrankungen uberhaupt. Hypertonie, H amaturie, Flankenschmerzen und Zysteninfektionen sind h aufig. Eine weitere Störung der zili aren Funktion ist die Nephronophthise. Sie wird durch Mutationen in verschiedenen Genen hervorgerufen (s. Tab. 2) und kann mit retinaler Degeneration oder Retinitis pigmentosa (Senior-Løken-Syndrom), zerebell arer Vermisaplasie, mentaler Retardierung oder Entwicklungsanomalien des Gehirns (Joubert-Syndrom) vergesellschaftet sein. Seite 3 von 7

4 2.9 Fehlbildungen des Urogenitaltraktes Zu diesen Störungen z ahlen eine ureteropelvine Obstruktion, ein Megaureter, ein ektopischer Ureter, eine Ureterozele, ein Ureter duplex, ein Ureter fissus, ein VUR, Blasenstörungen (Blasenexstrophie, Detrusorstörungen) sowie Urethraver anderungen (z. B. posteriore Urethralklappen). Ein Ureter duplex oder fissus ist die h aufigste der urogenitalen Fehlbildungen. Sie entstehen durch Dopplung der Ureterknospe w ahrend der Embryonalentwicklung Prune-Belly-Syndrom Dieses Syndrom tritt meist bei M annern mit einer Inzidenz von 1: auf und ist auf eine CHRM3-Mutation zur uckzuf uhren. Es besteh eine Hypoplasie der Bauchmuskeln, eine große Blase, lange Ureteren und ein Kryptorchismus. 3 Epidemiologie Die Rate an urogenitalen Missbildungen betr agt ca. 0,3 1,6 pro 1000 Kinder (Caiulo et al. 2012; Wiesel et al. 2005). Bei Kindern aus Familien mit bekannten urogenitalen Anomalien sowie bei M uttern mit Nierenerkrankungen oder Diabetes ist die Rate höher (Shnorhavorian et al. 2011). Die h aufigste Fehlbildung ist die Hydronephrose. In Tab. 1 sind die Pr avalenzen der unterschiedlichen Fehlbildungen dargestellt. Renale Malformationen gehen in 30 % mit zus atzlichen kongenitalen Missbildungen einher. Eine Kombination von renalen Malformationen mit nichtrenalen Anomalien findet man in uber 200 verschiedenen Syndromen. Ein erhöhtes Risiko f ur ein CAKUT besteht bei Malformationen des Außenohres oder dem Vorliegen nur einer Umbilikalarterie. 4 Klinik Kongenitale Anomalien pr asentieren sich entweder im Rahmen einer pr anatalen Ultraschalluntersuchung, bei Untersuchungen von Kindern mit Wachstumsretardierung, bei Patienten mit rezidivierenden Harnwegsinfekten, als Zufallsbefund oder bei Erwachsenen mit Nierensteinen, Hypertonie oder Nierenfunktionsstörung. Einige Formen der urogenitalen Fehlbildungen sind auf bereits bekannte Gendefekte zur uckzuf uhren (s. Tab. 2). Eine renale Dysplasie wird z. B. bei Mutationen in FRAS1 (Fraser- Syndrom), PAX2 (Nieren-Kolobom-Syndrom), TCF2 (Nierenfehlbildungen und Diabetes mellitus), SALL1 (Townes-Brocks-Syndrom) sowie EYA1, SIX1 und SIX5 (brachiootorenales Syndrom) beobachtet. Urogenitale Anomalien können auch durch exogene Noxen ausgelöst werden. ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorantagonisten interferieren mit der Differenzierung der proximalen Tubuli und f uhren zu einer tubul aren Dysgenesie mit verst arkter kortikaler und medull arer Fibrose. Daher sind diese Substanzklassen in der Schwangerschaft kontraindiziert. Ebenfalls f uhren Retinoide und eine Vitamin-A-Überdosierung zu Nierenentwicklungsstörungen. Seite 4 von 7

5 Tab. 1 Pr avalenzen urogenitaler Fehlbildungen, die per Ultraschall diagnostiziert werden. (Aus Wiesel et al. 2005) Fehlbildung Pr avalenz (%) Dilatation des oberen Urogenitaltraktes 27 Unilaterale multizystische dysplastische Niere 9 Unilaterale Nierenagenesie 5 Bilaterale Nierenagenesie/-dysgenesie 8 Polyzystische Nierenerkrankung 3 Überz ahlige Niere 3 Ektope Niere 2,5 Posteriore Urethralklappen 2.5 Solit are Nierenzyste 2 Blasenexstrophie 2 Syndrome mit Chromosomendefekt 11 Syndrome ohne identifizierten Chromosomendefekt 6 Multiple Malformationen 16 5 Diagnostik 5.1 Ultraschalldiagnostik Zwischen der 12. und 15. Gestationswoche kann die Niere im transabdominellen Ultraschall bereits detektiert werden. Auf Höhe des 2. Lumbalwirbels sind die Nieren lateral der Wirbels aule als ovale, echoarme Formationen sichtbar. Kortex und Medulla können ab der Woche abgegrenzt werden. Die Ureteren sind normalerweise nicht darstellbar. Wenn sie sichtbar sind, weist dies auf eine Obstruktion oder einen VUR hin. Die uringef ullte Blase l asst sich ab der Woche darstellen. Dies zeigt an, dass zumindest eine der beiden Nieren Urin produziert. Wenn die Blase nicht sichtbar ist, kann dies auf eine Blasenexstrophie hinweisen. Die Sensitivit at des pr anatalen Ultraschalls, urogenitale Fehlentwicklungen nachzuweisen, betr agt ca. 82 % um die 23. Woche. Ab der 20. Woche wird 90 % des Volumens der Amnionfl ussigkeit durch fetalen Urin gebildet, und die Bestimmung des Volumens ist daher ein exzellentes Maß f ur die fetale Nierenfunktion und das Vorliegen eines CAKUT. Bei Oligohydramnion ist das Vorliegen einer fetalen urogenitalen Missbildung sehr wahrscheinlich. 5.2 Funktionelle Diagnostik Oft ist zus atzliche Diagnostik notwendig, um eine Malformation funktionell zu charakterisieren. Ein Miktionszysturethrogramm, eine dynamische Untersuchung mit intravenös appliziertem 99mTc- Mercaptotriglycylglycin (MAG3) oder eine statische Untersuchung mit 99mTc-Dimercaptosuccin- S aure (DMSA) sowie serielle Ultraschalluntersuchungen liefern wertvolle Informationen zur physiopathologischen Bedeutung der Missbildung. Die Bestimmung des Serumkreatinins ist ebenfalls wichtig. Direkt nach der Geburt ist das Kreatinin des Babys genauso hoch wie bei der Mutter. Bei reifen Neugeborenen f allt es innerhalb einer Woche auf Werte von 0,3 0,5 mg/dl (27 44 mmol/l) ab. Bei Fr uhgeborenen dauert diese Phase 2 Wochen. Daher sollte eine erste Kreatininbestimmung des Neugeborenen fr uhestens 24 h nach der Geburt erfolgen. 5.3 Genetische Diagnostik Eine Liste der bereits bekannten genetischen Mutationen ist in Tab. 2 dargestellt. Seite 5 von 7

6 Tab. 2 Bekannte genetische Mutationen bei urogenitalen Missbildungen Erkrankung Betroffenes Gen Urogenitaler Ph anotyp ADPKD ( autosomal dominant PKD1, PKD2 Multiple Nierenzysten polycystic kidney disease ) Alagille-Syndrom JAGGED1 Zystische Dysplasie Apert-Syndrom FGFR2 Hydronephrose ARPKD ( autosomal recessive PKHD1 Multiple Nierenzysten polycystic kidney disease ) Bardet-Biedl-Syndrom BBS1-19 Zystische Dysplasie Beckwith-Wiedemann-Syndrom Dysregulation des Imprinting in Chromosom 11p15.5 Medull are Dysplasie Brachio-Oto-Renales Syndrom (BOR) EYA1, SIX1, SIX5 Unilaterale/bilaterale Agenesie/ Dysplasie, Hypoplasie, Nephronabnormalit aten Campomelische Dysplasie SOX9 Dysplasie, Hydronephrose Fraser-Syndrom FRAS1 Agenesie, Dysplasie HDR-Syndrom ( hypoparathyroidism, GATA3 Dysplasie sensineural deafness, renal abnormalities ) Isolierte Nierenhypoplasie BMP4, RET Hypoplasie, VUR Kallmann-Syndrom KAL1 Agenesie Mammary-Ulnar-Syndrom TBX3 Dysplasie Meckel-Gruber-Syndrom MKS, NPHP 3, CEP290 Zystische Dysplasie Nephronophthise CEP290, GLIS2, RPGRIP1L, NEK8, Zystische Dysplasie SDCCAG8, TMEM67, NPHP1-18, NPHP1L Nieren-Kolobom-Syndrom PAX2 Hypoplasie, VUR Okihiro-Syndrom = Duane-Radial Ray Syndrom (DRRS) SALL4 Unilaterale Agenesie, VUR, Malrotation, Ektopie Pallister-Hall-Syndrom GLI3 Agenesie, Dysplasie, Hydronephrose Renal-tubul are Dysgenesie Renin, Angiotensinogen, ACE, Tubul are Dysgenesie AT1-Rezeptor RCAD ( renal cysts and diabetes ) TCF2 Dysplasie, Hypoplasie Rubinstein-Taybi-Syndrom CREBBP Agenesie, Hypoplasie Simpson-Golabi-Behmel-Syndrom GPC3 Medull are Dysplasie Smith-Lemli-Opitz-Syndrom DHCR7 Renale Hypoplasie, Zysten, Aplasie Townes-Brocks-Syndrom SALL1 Hypoplasie, Dysplasie, VUR Zellweger-Syndrom PEX1, PEX5 Zystische Dysplasie 6 Therapie Die Therapie richtet sich nach der spezifischen zugrunde liegenden Ursache der Erkrankung. Wichtig ist, nach einer Obstruktion zu suchen, diese sicher zu diagnostizieren und, wenn möglich, zu beheben. Bei nichtobstruktiven Störungen wird in der Regel konservativ therapiert. Essenziell sind regelm aßige Kontrolluntersuchungen, durch die eine Nierenfunktionsverschlechterung fr uhzeitig erkannt werden kann. Harnwegsinfekte sollten rasch therapiert werden. Seite 6 von 7

7 7 Verlauf und Prognose Patienten mit Malformationen, die mit einer Reduktion der Nierenmasse, Nierengröße oder Nierenzahl einhergehen, haben ein erhöhtes Risiko, sp ater niereninsuffizient zu werden. Der Verlauf ist abh angig vom Grad der Nierenfehlbildung. Literatur Caiulo VA, Caiulo S, Gargasole C, Chiriacò G, Latini G, Cataldi L, Mele G (2012) Ultrasound mass screening for congenital anomalies of the kidney and urinary tract. Pediatr Nephrol 27: Harris J, Robert E, K allén B (2000) Epidemiologic characteristics of kidney malformations. Eur J Epidemiol 16: Shnorhavorian M, Bittner R, Wright JL, Schwartz SM (2011) Maternal risk factors for congenital urinary anomalies: results of a population-based case-control study. Urology 78: Wiesel A, Queisser-Luft A, Clementi M, Bianca S, Stoll C (2005) Prenatal detection of congenital renal malformations by fetal ultrasonographic examination: an analysis of 709,030 births in 12 European countries. Eur J Med Genet 48: Selbsthilfegruppe: Zugegriffen am Seltene Erkrankungen und orphan drugs: Zugegriffen am Zentrum f ur Nephrologie und Stoffwechsel Dr. Mato Nagel: Zugegriffen am Seite 7 von 7