Histologische Klassifikation zystischer Pankreastumoren

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1 Histologische Klassifikation zystischer Pankreastumoren Bence Sipos Inhalt 1 Einleitung Intraduktale papillär-muzinöse Neoplasie (IPMN) Hauptgang-IPMN IPMN vom pankreatobiliären Typ IPMN vom onkozytären Typ IPMN vom Seitengangtyp Molekulare Veränderungen bei IPMN Muzinös-zystische Neoplasien (MZN) Serös-zystische Neoplasien (SZN) Solid-pseudopapilläre Neoplasien (SPN) Diagnostische pathologische Untersuchungen... 6 Literatur Einleitung Pankreasläsionen, die in der Bildgebung oder makroskopisch zystisch imponieren, können neoplastischer oder nicht neoplastischer Natur sein. Zystische Pankreasläsionen können aufgrund histologischer Eigenschaften als epithelial oder als nicht epithelial eingeteilt werden. Die klinisch wichtigste nicht epitheliale Läsion ist die pankreatische Pseudozyste, die infolge von Pankreatitiden entsteht. In diesem Kapitel werden schwerpunktmäßig die epithelialen neoplastischen zystischen Pankreasläsionen diskutiert, da sie die größte Bedeutung f ur den klinischen Alltag besitzen. Die histologische Einteilung der zystischen Pankreastumoren beruht einerseits auf den Eigenschaften der Epithelauskleidung (z. B. duktal oder intestinal), andererseits auf der Zusammensetzung des Stroma (z. B. ovarielles Stroma bei der muzinös-zystischen Neoplasie). Ein weiteres wichtiges Merkmal f ur die Klassifizierung ist der bestehende oder fehlende Gangbezug des zystischen Tumors (Hruban et al. 2007; World Health Organization und International Agency for Research on Cancer 2010). 2 Intraduktale papillär-muzinöse Neoplasie (IPMN) B. Sipos (*) Allgemeine Pathologie, Universitätsklinikum T ubingen, T ubingen, Deutschland bence.sipos@med.uni-tuebingen.de Die IPMN werden aufgrund des Phänotyps des auskleidenden Epithels (gastrisch, intestinal, pankreatobiliär oder onkozytär) eingeteilt. Der # Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 H. Lehnert et al. (Hrsg.), DGIM Innere Medizin, Springer Reference Medizin, DOI / _

2 2 B. Sipos zweite wichtige Aspekt ist die Lokalisation der Tumoren: Man unterscheidet zwischen Hauptgang- und Seitengang-IPMN. 2.1 Hauptgang-IPMN Abb. 1 A Intraduktale villöse Proliferate einer IPMN vom intestinalen Typ. Die Morphologie der intraduktalen Tumorkomponente erinnert an ein villöses kolorektales Adenom (40, HE-Färbung). B Invasive IPMN vom intestinalen Typ. Die Tumorzellen weisen eine ausgeprägte extrazelluläre Verschleimung auf (muzinöses oder kolloides Karzinom) (100). C IPMN vom pankreatobiliären Typ. Komplexe intraduktale papilläre Proliferate ohne Muzinbildung, welche die Gänge ausf ullen (40). D Nukleäre Atypie (mäßiggradige Dysplasie) in IPMN von pankreatobiliären Typ (400) Der häufigste Typ der Hauptgang-IPMN ist der intestinale Typ. Die IPMN vom intestinalen Typ ist durch intraduktale papilläre Proliferate charakterisiert, die meistens eine deutliche Muzinbildung aufweisen. Die Schleimproduktion f uhrt zu Sekretstau und einer Erweiterung des Pankreasganges. In dessen Folge entsteht in vielen Fällen eine chronisch-obstruktive Pankreatitis. Diese geht mit Parenchymschwund sowie periduktaler Fibrose einher. Im Gegensatz zur alkoholinduzierten chronischen Pankreatitis sind Verkalkungen nicht typisch f ur die IPMN. Das auskleidende Epithel ähnelt in hohem Maße dem Epithel, das man bei klassischen kolorektalen Adenomen findet. Die Epithelzellen sind hochprismatisch und bilden villöse Strukturen (Abb. 1A). Die Einteilung der Dysplasie erfolgt dreistufig (leichtgradige Dysplasie, mäßige Dysplase hochgradige Dysplasie/Carcinoma in situ) und ist weitgehend vergleichbar mit der histologischen Klassifikation der kolorektalen Adenome. 10 bis 50 % der resezierten IPMN vom intestinalen Typ enthalten eine invasive Karzinomkomponente, die beinahe immer ein Muzin produzierendes, in der Regel extensiv verschleimendes Adenokarzinom darstellt (Abb. 1B) (Adsay et al. 2004). Die IPMN vom intestinalen Typ zeigt nicht nur morpholo-

3 ?Histologische Klassifikation zystischer Pankreastumoren 3 Abb. 2 A IPMN vom gastrischen Typ. Zystisch erweiterte benachbarte Gangstrukturen mit zylindrischer einreihiger Epithelauskleidung (40, HE-Färbung). gisch, sondern auch immunphänotypisch einen intestinalen Phänotyp. Die Tumorzellen exprimieren die intestinalen Marker MUC2, Zytokeratin- 20 und CDX2 mit einer variablen Expression des Pankreasgangepithel-typischen Markers Zytokeratin IPMN vom pankreatobiliären Typ Die IPMN vom pankreatobiliären Typ ist die zweithäufigste Form der Hauptgang-IPMN. Sie ist aus komplexen intraduktalen papillären Proliferaten aufgebaut (Abb. 1C). Das Epithel ähnelt dem ortstypischen Pankreasgangepithel mit einer flach-zylindrischen, kuboiden Morphologie. Die Tumorzellen weisen zum Zeitpunkt der Resektion meistens eine mittel- bis hochgradige Polymorphie auf (Abb. 1D). Dieser IPMN-Typ geht mit einer geringen Schleimbildung einher. Ca. 50 % der Fälle sind mit einem invasiven Karzinom assoziiert, das die Charakteristika eines klassischen duktalen Adenokarzinoms trägt. Die invasiven Karzinome haben ein hohes Malignitätspotenzial und sind häufig bereits lokal fortgeschritten. Immunphänotypisch zeigen die Tumorzellen ein ähnliches Profil wie die duktalen Adenokarzinome: Expression von Zytokeratin 7, aberrantem basolateralem MUC1, CEA sowie MUC5AC. B Leichtgradige Dysplasie (LG) mit Übergang in eine hochgradige Dysplasie (HG) in einer IPMN vom gastrischen Typ (200) 2.3 IPMN vom onkozytären Typ Die seltene Hauptgang-IPMN vom onkozytären Typ zeigt Ähnlichkeiten zum pankreatobiliären Typ. Sie bildet ebenfalls komplexe intraduktale Proliferate und weist häufig eine hochgradige Dysplasie auf. Der Begriff onkozytär bezeichnet ein breites, deutlich eosinophiles Zytoplasma der Tumorzellen. Bisher sind wenige assoziierte invasive onkozytäre Karzinome beschrieben (Basturk et al. 2010). 2.4 IPMN vom Seitengangtyp Die IPMN vom Seitengangtyp entsteht in sekundären Pankreasgängen. Sie bildet meistens kleine multizystische traubenartige Läsionen an der Peripherie des Dr usengewebes (Abb. 2A), die in ca. 30 % der Fälle multifokal sein können (Correa-Gallego et al. 2010). Diese charakteristische Erscheinung ermöglicht eine präoperative Diagnose in der Bildgebung. Die Seitengang- IPMN sind fast ausschließlich durch ein gastrales Epithel ausgekleidet, das in hohem Maße auch mit dem Zelltyp der pankreatischen intraepithelialen Neoplasien (PanIN) vergleichbar ist. Weder morphologisch noch durch molekulare Untersuchungen ist es möglich, kleine IPMN vom gastralen Typ von erweiterten kleinen Gängen mit PanIN- Läsionen zu unterscheiden, sodass die Definition

4 4 B. Sipos der beiden Läsionen arbiträr ist. Erweiterte Gänge/kleine Zysten unter 5 mm werden als PanIN bezeichnet, größere Läsionen gelten als Seitengang-IPMN (Hruban et al. 2004). IPMN vom gastrischen Typ sind zum Zeitpunkt der Diagnose in ca % der Fälle mit einem invasiven Karzinom assoziiert (Fritz et al. 2012; Rodriguez et al. 2007; Crippa et al. 2010). Das Karzinom entsteht auf dem Boden einer klassischen Adenom-Karzinom-Sequenz, die mit zunehmender Komplexität des auskleidenden Epithels und zunehmenden zytologischen Atypien einhergeht (Abb. 2B). Das invasive Karzinom zeigt eine ähnliche Morphologie wie die meisten duktalen Adenokarzinome des Pankreas. Immunhistochemisch zeigen die gastrischen IPMN eine Expression von gastralen Muzinen wie MUC5AC und MUC Molekulare Veränderungen bei IPMN Die bisher bekannten molekularen Veränderungen bei den IPMN sind vergleichbar mit den molekularen Alterationen beim duktalen Adenokarzinom: F uhrend ist eine aktivierende KRAS- Mutation im Kodon 12. Die drei weiteren dominanten molekularen Veränderungen sind inaktivierende genetische und epigenetische Modifikationen in den p53-, SMAD4/DPC4- und CDKN2a (p16)- Genen. Bemerkenswert ist eine neu beschriebene Mutation im GNAS-Gen, die unter den Pankreastumoren ausschließlich in IPMN zu finden ist. Die Frequenz der Mutationen beträgt zwischen 25 % (im gastrischen IPMN) und 100 % (im intestinalen IPMN) (Dal Molin et al. 2013; Wu et al. 2011a). 3 Muzinös-zystische Neoplasien (MZN) Im Gegensatz zu IPMN haben muzinös-zystische Neoplasien keinen Bezug zum Gangsystem des Pankreas. Sie entstehen fast ausschließlich bei Frauen charakteristischerweise im Pankreasschwanz. Diese Tumoren können unilokulär (Abb. 3A) oder multilokulär sein. Ihre Größe schwankt zwischen 3 und 15 cm (Kosmahl et al. 2004a). Der Inhalt der Zysten ist häufig zähfl ussig glasig (Abb. 3A). Allerdings gibt es auch MZN, die serös anmutende Fl ussigkeit enthalten. Das auskleidende Epithel ist meistens hochprismatisch oder bei größeren Tumoren kuboid abgeflacht (Abb. 3B). Diagnoseweisend ist allerdings nicht die Morphologie des Epithels, sondern das typische ovarielle Stroma (Abb. 3B), das sowohl lichtmikroskopisch als auch immunphänotypisch dem Stroma des normalen Ovars ähnelt. Die kompakt gelagerten spindeligen, mesenchymalen Stromazellen exprimieren den Östrogenrezeptor, den Progesteronrezeptor sowie Inhibin-A. Die MZN weisen eine Adenom- Karzinom-Sequenz auf. Mit zunehmendem Dysplasiegrad wird das Epithel mehrreihig und bildet komplexe papilläre oder kribriforme (siebförmige) Formationen. Die zytologischen Unregelmäßigkeiten nehmen ebenfalls zu. Auf dem Boden der MZN entstehen invasive Karzinome, die man in ca % der Fälle findet (Crippa et al. 2008). Diese Karzinome haben meistens einen duktalen Phänotyp. Seltener entstehen auch undifferenzierte Karzinome. Das Vorhandensein eines invasiven Wachstums ist entscheidend f ur die Prognose der Patientin. Invasive Karzinome, die innerhalb der Grenzen der MZN bleiben, weisen eine exzellente Prognose ( uber 95 % 5-Jahres-Überlebensrate) auf (Lewis et al. 2013). Hingegen weisen Karzinome, welche die umliegenden Geweben infiltrieren, nur eine 5-Jahres-Überlebensrate um die 50 % auf (Wilentz et al. 1999; Fritz et al. 2009). 4 Serös-zystische Neoplasien (SZN) Die serös-zystischen Neoplasien können in drei Subgruppen, das serös-mikrozystische Adenom, das serös-oligozytische Adenom und das Von- Hippel-Lindau-Syndrom-assoziierte seröse Zystadenom, eingeteilt werden, wobei die erste Gruppe weitaus am häufigsten vorkommt. Alle drei serös-zystischen Neoplasien sind durch einen multizystischen Aufbau gekennzeichnet. Die serös-mikrozystische Neoplasie zeigt einen

5 ?Histologische Klassifikation zystischer Pankreastumoren 5 Abb. 3 A Unilokuläre muzinös-zystische Neoplasie mit eingedicktem gallertartigen Inhalt. B Zellreiches ovarielles Stroma (S), das histologisch pathognomonisch f ur die MZN ist. Das Epithel ist einreihig uncharakteristisch mit schwammartigen Aufbau, wobei größere Tumoren eine zentrale Vernarbung zeigen (Abb. 3C). Das auskleidende Epithel ist kuboid und einschichtig angeordnet. Typischerweise zeigen die Tumorzellen ein glykogenreiches helles Zytoplasma (Abb. 3D). Atypien kommen nicht vor. Immunphänotypisch sind diese Zellen Alpha- Inhibin- und MUC6-positiv (Kosmahl et al. 2004b). Eine Adenom-Karzinom-Sequenz ist bei diesen Tumoren nicht bekannt, da praktisch alle SZN gutartig sind. Maligne SZN stellen mit ca. 20 publizierten Fällen eine Rarität dar, sodass man im klinischen Alltag mit einem malignen Verlauf nicht rechnen muss. Die serös-oligozystischen Adenome entstehen häufiger im Pankreaskopf und sind schlecht umschrieben, sodass eine präoperative Unterscheidung von einer IPMN sehr schwierig sein kann. Molekularbiologisch geringgradiger Dysplasie (200). C Serös-mikrozystisches Adenom mit schwammartigem Aufbau und zentraler Narbe. D Flaches kuboides hellzelliges Epithel ohne Atypie in einem SZA (400) gibt es eine f uhrende Veränderung bei MZN, nämlich die Inaktivierung des VHL-Gens durch Punktmutationen oder loss of heterozygosity (Wu et al. 2011b). 5 Solid-pseudopapilläre Neoplasien (SPN) Im engeren Sinne sind die solid-pseudopapillären Neoplasien primär solide aufgebaut, weisen aber mit zunehmender Größe ausgedehnte zentrale Nekrosen und Einblutungen auf und imponieren dadurch in der Bildgebung meistens als zystische Tumoren (Abb. 4). Diese Neoplasien können in jeder Pankreasregion auftreten. Typischerweise entsteht die SPN bei jungen Frauen. Die Tumorzellen sind recht monomorph und in pseudopapil-

6 6 B. Sipos Abb. 4 A Die solid-papilläre Neoplasie besteht aus monomorphen epithelähnlichen Zellen, die fokal papillär angeordnet sind (400, HE-Färbung). B Diagnostisch ist die nukleäre Beta-Catenin-Färbung in den Tumorzellen (T). lären Formationen angeordnet. Die Proliferationsrate dieser Tumoren ist bei den meisten Fällen sehr gering. Immunzytochemisch weisen diese Tumoren einen besonderen Phänotyp auf, der keine R uckschl usse auf eine Ursprungszelle erlaubt: Das mesenchymale intermediär Filament Vimentin ist immer nachweisbar, und der B urstensaummarker CD10 ist ebenfalls exprimiert. Epitheliale Marker wie Zytokeratine oder neuroendokrine Marker wie Synaptophysin und Chromogranin sind nicht oder nur fokal in Einzelzellen in den SPN nachweisbar. Diagnoseweisend ist die nukleäre Translokation des physiologisch membranständigen Onkogens Beta-Catenin. Die molekulare Grundlage f ur dieses charakteristische Färbemuster liegt in einer Punktmutation des Beta-Catenin-Gens (Wu et al. 2011b). Die Morphologie der SPN ist in dieser Tumorgruppe sehr einheitlich und gibt keine Hinweise auf das biologische Verhalten dieser Tumoren. Ca % aller SPN verhalten sich maligne, wobei das einzig sichere Malignitätskriterium das Vorhandensein von Metastasen ist. Angioinvasion oder invasives Wachstum gelten nicht als Merkmale f ur einen malignen Verlauf (Hruban et al. 2007). Die umliegenden normalen Azinuszellen (N) weisen eine regelhafte membranständige Beta-Catenin-Expression auf (400) 6 Diagnostische pathologische Untersuchungen Die präoperative histologische und zytologische Diagnostik haben einen geringen Stellenwert in der Behandlung zystischer Läsionen. Dies liegt zum einen an der Tatsache, dass die meisten symptomatischen oder malignitätsverdächtigen Läsionen primär chirurgisch behandelt werden (Hartwig et al. 2009). Zum zweiten beträgt die Sensitivität der Endosonographie gesteuerten Feinnadelpunktionen hinsichtlich Unterscheidung zwischen muzinösen und nicht muzinösen Läsionen nur um 50 % (Thornton et al. 2013). Das Ziel einer präoperativen Punktionsdiagnostik ist in erster Linie der Malignitätsausschluss, der allerdings wegen des %igen negativen prädiktiven Werts der Zytologie nicht sicher gewährleistet werden kann. Diese Unschärfe der Methode entsteht aufgrund der heterogenen Verteilung der dysplastischen oder malignen Veränderungen innerhalb der zystischen Neoplasien, die zum Probenahmefehler f uhrt.

7 ?Histologische Klassifikation zystischer Pankreastumoren 7 Literatur Adsay NV, Merati K, Basturk O, Iacobuzio-Donahue C, Levi E, Cheng JD, Sarkar FH, Hruban RH, Klimstra DS (2004) Pathologically and biologically distinct types of epithelium in intraductal papillary mucinous neoplasms: delineation of an intestinal pathway of carcinogenesis in the pancreas. Am J Surg Pathol 28: Basturk O, Khayyata S, Klimstra DS, Hruban RH, Zamboni G, Coban I, Adsay NV (2010) Preferential expression of MUC6 in oncocytic and pancreatobiliary types of intraductal papillary neoplasms highlights a pyloropancreatic pathway, distinct from the intestinal pathway, in pancreatic carcinogenesis. Am J Surg Pathol 34: Correa-Gallego C, Ferrone CR, Thayer SP, Wargo JA, Warshaw AL, Fernández-Del Castillo C (2010) Incidental pancreatic cysts: do we really know what we are watching? 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8 8 B. Sipos Wu J, Jiao Y, Dal Molin M, Maitra A, De Wilde RF, Wood LD, Eshleman JR, Goggins MG, Wolfgang CL, Canto MI, Schulick RD, Edil BH, Choti MA, Adsay V, Klimstra DS, Offerhaus GJA, Klein AP, Kopelovich L, Carter H, Karchin R, Allen PJ, Schmidt CM, Naito Y, Diaz LA, Kinzler KW, Papadopoulos N, Hruban RH, Vogelstein B (2011b) Whole-exome sequencing of neoplastic cysts of the pancreas reveals recurrent mutations in components of ubiquitindependent pathways. Proc Natl Acad Sci 108: