Universitätsprofessor Dr. med. K.M. Debatin. 1. Berichterstatter: PD Dr. med. M Hoeher. 2. Berichterstatter: PD Dr. med. B.

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1 Aus der Medizinischen Universitätsklinik und Poliklinik Ulm, Abteilung Innere Medizin II Kardiologie, Angiologie, Nephrologie, Pneumonologie Leiter: Universitätsprofessor Dr. med. V. Hombach Prognostischer Wert ventrikulärer Spätpotentiale des signalgemittelten, hochauflösenden Elektrokardiogramm bei kardiologischen Patienten im Follow-up über drei Jahre Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm vorgelegt von Ralph Orner aus Kempten 2004

2 Dekan: Universitätsprofessor Dr. med. K.M. Debatin 1. Berichterstatter: PD Dr. med. M Hoeher 2. Berichterstatter: PD Dr. med. B. Schumacher Tag der Promotion:

3 Meiner Familie in Dankbarkeit gewidmet -3-

4 1 Einleitung Fragestellung Methodik Patientenkollektiv Hochverstärktes EKG Prinzip der zeitlichen Signalmittelung Technischer Aufbau der Registrierungssysteme Zeitbereichsanalyse nach Simson Time domain Klinische Parameter Nachbeobachtung - Follow-up Datenerfassung und Datenarchivierung Statistik Ergebnisse Kollektivbeschreibung Nachbeobachtungszeit Klinikdaten EKG - Ergebnisse Sinusrhythmus Schenkelblock und unspezifische QRS-Verbreiterung Linksventrikuläre Funktion Koronarangiographische Auswertungen Morphologischer Zustand des Infarktgefäßes bei KHK-Patienten Spätpotentialanalyse Ereignisse in der Nachbeobachtungszeit Myokardinfarkt Mortalität in der Nachbeobachtungszeit Häufigkeit von Spätpotentialen bei Verstorbenen Spätpotentialanalyse und kardiale Todesursachen Einflussgrösse ventrikulärer Spätpotentiale in der Betrachtung von Überlebenskurven Betrachtung der Kaplan-Meier-Kurven unter Einschluss weiterer Risikofaktoren Spätpotentialanalyse bei Patienten mit Herzrhythmus-störungen ohne manifeste kardiale Grundkrankheit Diskussion Methodische Aspekte der Spätpotentialanalyse nach Simson Studiendesign und Auswahl der Kollektive Methodische Aspekte der Signalmittelung Die Zeitbereichsanalyse nach Simson Time domain Follow-up Spätpotentialanalyse Spätpotentialhäufigkeit bei kardialen Patienten Ereignisse in der Nachbeobachtungszeit Prädiktiver Wert ventrikulärer Spätpotentiale Multivariate Analyse und klinische Bedeutung ventrikulärer Spätpotentiale Schlußfolgerung Zusammenfassung Literaturverzeichnis

5 Abkürzungsverzeichnis ANOVA ARVD AV DCM EF EKG EPU HOCM HVEKG HWI KHK LAS LSB MANOVA MI QRS QRSD QT RIVA RMS RSB SCD SP VF VT VWI WPW Varianzanalyse Arrhythmogene rechtsventrikuläre Erkrankung Atrioventrikulär Dilatative Kardiomyopathie Ejektionsfraktion Elektrokardiogramm Elektrophysiologische Untersuchung Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie Hochverstärktes EKG Hinterwandinfarkt Koronare Herzkrankheit Low amplitude signal duration, Dauer des terminalen Anteils des QRS- Komplexes unterhalb einer Amplitude von 40 µv Linksschenkelblock Multiple Varianzanalyse Myokardinfarkt Kammerkomplex im EKG Dauer des hochpassgefilterten, signalgemittelten Kammerkomplexes Intervall vom Beginn des QRS-Komplexes bis zum Ende der T-Strecke Ramus interventricularis anterior Root-mean-square, mittlere Amplitude der terminalen 40 ms des Kammerkomplexes Rechtsschenkelblock Plötzlicher Herztod Spätpotential Kammerflimmern Kammertachykardie Vorderwandinfarkt Wolff-Parkinson-White-Syndrom -5-

6 1 Einleitung In Deutschland versterben jährlich Menschen an Erkrankungen des Herzkreislaufsystems (156), damit stellen kardiovaskuläre Krankheiten unverändert die häufigste Todesursache (50%) in den westlichen Industrienationen dar (138). Allerdings führten die Verbesserung der diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten bei der Therapie des Myokardinfarktes, die Reduktion von Risikofaktoren und die medikamentöse Sekundärprophylaxe zu einer konstanten Senkung der durch Koronarerkrankungen bedingten Mortalität seit Mitte der 60er Jahre (70, 100). Die häufigsten Manifestationen des Todes aus kardialer Ursache sind der plötzliche Herztod, der Myokardinfarkt und das Pumpversagen bei chronisch-progressiver Herzinsuffizienz. Der plötzliche Herztod bedingt etwa die Hälfte der kardiovaskulären Todesfälle, die Inzidenz wird in Deutschland und in den USA auf etwa 1-2 pro 1000 Einwohner pro Jahr geschätzt, entsprechend einer Absolutzahl von in den USA und in Deutschland (45, 138). Üblicherweise wird der plötzliche Herztod - auch bekannt als Sekundenherztod - als Ereignis definiert, das innerhalb von einer Stunde nach dem ersten Auftreten von kardialen Symptomen aus völligem Wohlbefinden heraus eintritt (66, 147). Langzeit-EKG-Registrierungen gaben Aufschluss über das Verhalten des Herzrhythmus unmittelbar vor und während des Ablaufes eines plötzlichen Herztodes. Ventrikuläre Tachyarrhythmien sind mit 80-85% die häufigste Ursache des plötzlichen Herztodes, Bradyarrhythmien oder eine elektromechanische Entkoppelung bei erhaltenem Rhythmus wurden nur in etwa 10 bis 15% beobachtet (7, 8, 143). In einer Studie von Bayes de Luna war ein nach einer ventrikulären Extrasystole aufgetretenes primäres Kammerflimmern bei 12% von 233 Patienten die Ursache für den plötzlichen Herztod. In 49% ging dem Kammerflimmern eine ventrikuläre Tachykardie, in 19% eine Torsade-de-Pointes-Tachykardie voraus. Bei 20% war eine -6-

7 vorangegangene Bradyarrhythmie verschiedener Formen der Grund für den plötzlichen Herztod (8). Neuere Zahlen liegen aus dem AVID-Register vor. Von 4595 Patienten mit Zustand nach Kammerflimmern oder Kammertachykardie oder unklarer Synkope mit induzierbarer ventrikulärer Tachykardie bei der elektrophysiologischen Untersuchung hatten 51% eine Kammertachykardie, 9% eine Synkope bei induzierbarer Kammertachykardie, 33% Kammerflimmern und nur 6% Kammerflimmern bzw. eine Kammertachykardie aus transienter, sekundärer Ursache (4). Untersuchungen aus der Pathologie zeigten, dass bei etwa 90% der plötzlich Verstorbenen eine koronare Herzkrankheit vorliegt (99), neuere Sektionsstudien an selektierten Patienten mit Herzinsuffizienz zeigten Plaquerupturen, Koronarthrombosen oder frische Myokardinfarkte bei 54% der Patienten mit signifikanten Koronarstenosen, aber nur bei 5% der plötzlich Verstorbenen ohne signifikante KHK (165). In etwa 25% der plötzlichen Todesfälle mit Koronarerkrankung ist diese vorher klinisch inapparent und der Tod bildet gleichzeitig die Erst- und Letztmanifestation der Erkrankung (23, 63). Möglicherweise liegt dieser Anteil sogar noch höher bei Berücksichtigung auch der nicht mehr in das Krankenhaus gebrachten Fälle. In eine Maastrichter Studie hatten 53% der Frauen und 44% der Männer mit plötzlichem Herzstillstand keine kardialen Vorerkrankungen (48). Eine neuere Untersuchung über die 5-10% plötzlichen Todesfälle einer Gruppe von Patienten ohne nachweisbare strukturelle Herzerkrankung zeigte ebenfalls, dass der plötzliche Herztod in 50% der Fälle ohne vorherige Symptome auftrat (161). Die wesentlichen pathophysiologischen Faktoren für die Entstehung von malignen, ventrikulären Tachyarrhythmien sind die akute Ischämie (103) und Reperfusion (37), Reentry auf dem Boden einer myokardialen Narbe (61), genetisch bedingte oder sekundäre Änderungen des zellulären Aktionspotentials (QT-Syndrom, Brugada- Syndrom) (10, 30, 164), Elektrolytverschiebungen (74) und Imbalancen der autonomen Innervation (174). Bei der akuten Ischämie führt eine Veränderung des Ruhemembranpotentials durch intra- und extrazelluläre Mechanismen zu einer Verzögerung der Erregungsleitung bis zur Blockierung. Entsprechend dem Gradienten der Ischämie findet sich eine -7-

8 Inhomogenität dieser Mechanismen am lateralen Infarktrand sowie von subendokardial nach subepikardial, was zu einer erhöhten fokalen Impulsbildung durch Verletzungsströme und zu einer Anisotropie der Erregungsleitung und Erregungsrückbildung mit der Folge von Reentry-Arrhythmien führt (36, 112, 113, 83, 102, 145). Die häufigste Ursache von nicht ischämischen, ventrikulären Tachyarrhythmien sind kreisende Erregungen (reentry). Als reentry-fähig, also potentiell arrhythmogen, gilt Gewebe, in dem das isotrope Verhalten der Herzmuskelzellen z.b. durch Ödeme, Bindegewebe oder Hypertrophie (99) so verändert ist, dass es zu uneinheitlichen Leitungsgeschwindigkeiten und Refraktärzeiten kommt (3). Auf diese Weise entstehen Linien fixierter oder funktioneller Blockierungen, die zu einer Verzögerung der Depolarisation führen und so ein Kreisen der Erregung ermöglichen. Die Herzmuskelgebiete, die für das Entstehen und Anhalten einer ventrikulären Tachykardie verantwortlich gemacht werden, werden als arrhythmogenes Substrat bezeichnet (172, 25). Aus solchen Myokardarealen lassen sich während eines Sinusrhythmus fraktionierte, niederamplitudige Elektrogramme ableiten. Die Fragmentation ist auf den diskontinuierlichen Erregungsablauf (71), die niedrige Amplitude auf die synchrone Erregung kleiner, inselartiger Muskelbündel zurückzuführen (23). Eine solche Aktivität führt zu einer Verlängerung des Erregungsablaufes, die sich in partiell geschädigtem Gewebe in einer Depolarisationsverzögerung ausdrückt (164). Am Ende des QRS-Komplexes ist diese sichtbar und wird als Spätpotential bezeichnet (93). Den Ergebnissen der endo- und epikardialen invasiven elektrophysiologischen Untersuchungen im Tierexperiment (18, 58, 148) und den Untersuchungen bei Patienten mit einer ventrikulären Tachykardie (104, 29) vergleichbar, konnten 1978 erstmals Spätpotentiale nicht-invasiv von der Körperoberfläche abgeleitet werden (15, 166). Da die Amplitude von ventrikulären Spätpotentialen im Mikrovoltbereich liegt, bedarf es spezieller Registrierungssysteme, die durch Hochverstärkung (Hochverstärktes EKG; HVEKG) und eine geeignete Filtertechnik das Signal sichtbar machen können. Die -8-

9 Signalmittelung ermöglicht eine Reduktion des das EKG überlagernden, störenden Rauschens (15, 166, 155). Die Auswertung des HVEKG kann anhand des Amplituden-Zeit-Verlaufes (Zeitbereichsanalyse - time-domain), des Frequenzgehaltes (Frequenzbereichsanalyse - frequency-domain) oder einer Kombination beider Verfahren (Frequenzzeitanalyse - spectro-temporal-mapping) erfolgen. Eine vielversprechende neue Methode ist die Einzelschlaganalyse ( beat-to-beat ). Die Zeitbereichsanalyse nach Simson (155) ist inzwischen der akzeptierte Standard der Spätpotentialanalyse (171). Hierbei erfolgt die Analyse nach den Kriterien QRS-Dauer sowie Länge und Dauer der niederamplitudigen Signalanteile eines Summenvektors, der aus drei Einzelableitungen gebildet wird (155). Aus der hierzu benötigten Filterung und QRS-Endpunktbestimmung ergeben sich technische Einschränkungen: Durch das Filtern können Spätpotentiale vorgetäuscht werden und die Auswertekriterien sind direkt abhängig von der Endpunktbestimmung des Kammerkomplexes; die Qualität der Messung korreliert mit der Güte des mathematischen Algorithmus (82), weshalb auf eine visuelle Kontrolle der Endpunktbestimmung nicht verzichtet werden kann (155, 115, 86). Ein klinisches Problem stellen ventrikuläre Leitungsverzögerungen wie Schenkelblöcke dar (33). Aus diesem Grunde wurden in den meisten nach Simson analysierten Studien Patienten mit Blockbildern ausgeschlossen (26). In einigen Studien konnte jedoch nachgewiesen werden, dass eine Modifikation der Spätpotentialkriterien bei Patienten mit Leitungsverzögerungen und Blockbildern die Sensitivität und Spezifität sowie den positiv prediktiven Wert nur unwesentlich ändert (67, 97, 72). Diese angepassten Spätpotentialkriterien nach Buckingham (33) wurden in der vorliegenden Arbeit verwendet. Die bisher uneinheitliche Methodik bei der Ableitung und Klassifizierung von Spätpotentialen wurden von einer Expertenkommission zu einem Standard zusammengefasst (26); nicht nur die zugrundeliegende Technik, auch Analyseverfahren und Definition von Spätpotentialen wurden vereinheitlicht und aufgrund der somit besseren Vergleichbarkeit als Richtlinien für weitere Studien empfohlen. Über die Anzahl der Kriterien, die ein hochverstärktes EKG als pathologisch definiert, herrscht Uneinigkeit. Von zahlreichen Untersuchern wird das Vorhandensein von -9-

10 mindestens zwei Parametern, die ihren Grenzwert überschreiten, als Kriterium für das Auftreten von Spätpotentialen betrachtet (64, 141, 78, 117, 73). Auch in der vorliegenden Arbeit wurden diese Vorgaben angewandt. Mittlerweile ist die Zeitbereichsanalyse nach Simson (155) als nichtinvasive Screeningmethode für rhythmusgefährdete Patienten etabliert (35, 26). Dies gilt insbesondere für Patienten im akuten Postinfarktstadium; groß angelegte Studien zeigen nach abgelaufenem Infarkt eine Spätpotentialhäufigkeit von 39% bis 93% bei Patienten, die eine ventrikuläre Tachykardie erleiden oder am plötzlichen Herztod versterben. Der positiv prädiktive Wert für diese arrhythmischen Ereignisse beträgt bei Vorhandensein ventrikulärer Spätpotentiale 15% bis 29%, der negativ prädiktive Wert jedoch 95% bis 99%. Die Sensitivität schwankt zwischen 63% und 83%, die Spezifität zwischen 62% und 82% (27, 41, 42, 54, 60, 76, 118, 120, 141, 159). Für das stabile Stadium einer koronaren Herzerkrankung hingegen - Patienten ohne Myokardinfarkt in der Anamnese oder mit einem lange vorbestehenden Infarkt - finden sich in der Literatur bezüglich der Vorhersagbarkeit arrhythmogener Ereignisse mittels ventrikulärer Spätpotentiale nur unzureichende Angaben. In einer Studie von Eberli et al war die Korrelation in einem derartigen Kollektiv wesentlich schlechter als bei Patienten nach akutem Myokardinfarkt, ein statistischer Zusammenhang konnte nicht nachgewiesen werden (55, 24). In der vorliegenden Arbeit wurde deshalb untersucht, ob die Spätpotentialanalyse auch im chronischen KHK-Stadium eine Bedeutung als Vorhersageparameter besitzt. Ein weiteres Ziel war es, den prädiktiven Wert des Signalmittelungs-EKG zur Vorhersage arrhythmogener Ereignisse und des plötzlichen Herztodes bei Patienten mit einer dilatativen Kardiomyopathie in einer Langzeituntersuchung zu ermitteln. In einer Studie von Hofmann et al. betrug die Ein-Jahres-Letalität in einem Patientenkollektiv mit einer dilatativen Kardiomyopathie (DCM) 18%, 72% dieser Patienten verstarben am plötzlichen Herztod (80). Die prognostische Bedeutung ventrikulärer Spätpotentiale konnte in zahlreichen weiteren Arbeiten nachgewiesen werden (49, 108, 128), jedoch wird die prädiktive Wertigkeit weiterhin kontrovers -10-

11 diskutiert (132) und besitzt nicht die Aussagekraft wie für Patienten im akuten Postinfarktstadium. Neben ischämischen Herzerkrankungen und der dilatativen Kardiomyopathie wurden auch Patienten mit anderen strukturellen Herzerkrankungen einbezogen. Die Untersuchung basiert auf Ergebnissen der eigenen Arbeitsgruppe. Über eine Nachbeobachtungszeit von 17 Monaten wurde der prädiktive Wert ventrikulärer Spätpotentiale auf die kardiale Letalität bei Patienten mit nachgewiesener koronarer Herzerkrankung untersucht. Folgende überraschende Ergebnisse konnten erzielt werden: Die Häufigkeit von Spätpotentialen unterschied sich nicht im frühen Postinfarktstadium vom chronischen Postinfarktstadium. Im chronischen Postinfarktstadium zeigte die Überlebensanalyse eine signifikant höhere kardiale Letalität bei Patienten mit SP als bei Patienten ohne dieses Kriterium. Nach akutem Infarkt war dieser Zusammenhang nicht nachzuweisen. In der vorliegenden Arbeit sollte untersucht werden, ob diese Resultate auch über einen mehrjährigen Nachbeobachtungszeitraum im Sinne einer echten Langzeitbeobachtung Gültigkeit besitzen. Die meisten großen Studien wurden vor der Etablierung der Thrombolyse nach akutem Myokardinfarkt durchgeführt. Hier war der prädiktive Wert des hochverstärkten EKG für die durch eine Kammertachykardie oder den plötzlichen Herztod gefährdeten Patienten nachgewiesen. Im Zeitalter der Thrombolyse und Revaskularisierung des betroffenen Infarktgefäßes scheint die prognostische Wertigkeit ventrikulärer Spätpotentiale an Gewichtigkeit zu verlieren (134, 163, 175). Diese Problematik wurde in der vorliegenden Arbeit kritisch hinterfragt, im selben Maße der Einfluss einer Revaskularisierung des Infarktgefäßes auf die Mortalität bezüglich des Vorhandenseins von Spätpotentialen charakterisiert. -11-

12 2 Fragestellung Zusammenfassend wurden folgende Fragestellungen untersucht: Ist die Zeitbereichsanalyse nach Simson auch für Patienten im Stadium einer chronischen koronaren Herzkrankheit eine geeignete Untersuchungsmethode zur Risikostratifizierung eines kardialen Ereignisses? Welche prognostische Bedeutung besitzt das hochverstärkte EKG bei nichtischämischen Herzkrankheiten, im Besonderen bei Vorliegen einer dilatativen Kardiomyopathie und bei Patienten mit vorbestehenden Herzrhythmusstörungen ohne organische Herzerkrankungen? Können die bisher gesicherten Ergebnisse der Spätpotentialanalyse vor Etablierung der Thrombolyse und der Koronarangioplastie auch in der Lyse- Ära bestätigt werden? Wie ist die prognostische Bedeutung des hochverstärkten EKG in einer Langzeituntersuchung mit einer Nachbeobachtungszeit über drei Jahre? -12-

13 3 Methodik 3.1 Patientenkollektiv Im Zeitraum vom bis wurden in der Abteilung Kardiologie, Angiologie und Pneumonologie der Universität Ulm 1955 Patienten konsekutiv mit dem signalgemittelten, hochverstärkten EKG gemessen. Diese Patienten wurden zur invasiven diagnostischen Abklärung stationär aufgenommen oder stellten sich ambulant vor. Folgende Indikationen wurden für die Durchführung eines hochverstärkten EKG gestellt: - frischer Myokardinfarkt - Myokardinfarkt innerhalb des letzten Jahres - Verdacht auf eine koronare Herzkrankheit - Herzrhythmusstörungen - ventrikulären wie supraventrikulären Ursprungs Lown-Klasse IV im Langzeit-EKG arrhythmogener rechter Ventrikel QT-Syndrom - Abklärung einer Synkope Ebenso wurden alle Patienten, die einer elektrophysiologischen Stimulation unterzogen wurden, auch einem hochverstärkten EKG zugeführt. Nach eingehender diagnostischer Abklärung teilten wir das Patientenkollektiv für diese Arbeit in folgende Gruppen auf: Die erste Gruppe umfasste 1250 Patienten mit einer koronarangiographisch gesicherten KHK, wobei als Kriterium eine signifikante Stenose ( 50%) im Bereich einer der drei Hauptarterien Ramus interventricularis anterior, Ramus circumflexus oder rechte Koronararterie herangezogen wurde. In diese Gruppe -13-

14 wurden auch einige wenige Patienten mit gesicherten Myokardinfarkt ohne folgende Koronarangiographie eingeordnet. Die Mehrzahl dieser Patienten erlitt anamnestisch einen Myokardinfarkt, was wiederum eine weitere Untergliederung in drei Subgruppen ermöglichte: - (a) Frühes Postinfarktstadium (n=373 Patienten), der Infarktzeitpunkt lag höchstens sechs Monate zurück. Die mittlere Infarktzeit betrug 8,4 ± 0,36 Wochen. - (b) Chronisches Postinfarktstadium (n=417). Hier lag das Ereignis mehr als sechs Monate zurück. - (c) 460 Patienten mit einer koronarangiographisch gesicherten KHK, bei denen jedoch ein Myokardinfarkt ausgeschlossen wurde. Zur Verifizierung des Infarktes wurden Laborparameter herangezogen, infarkttypische Veränderungen im EKG, anamnestische Angaben des Patienten über typische pectanginöse Beschwerden und zusätzlich echokardiographische, angiographische sowie myokardszintigraphische Hinweise auf Wandbewegungsstörungen. Tabelle 1: Infarktlokalisation im Kollektiv der KHK-Patienten, Vorderwandinfarkt (VWI), Hinterwandinfarkt (HWI), Myokardinfarkt (MI) n VWI HWI VWI+HWI Gesamtkollektiv (18,1%) 414 (22,2%) 63 (3,4%) KHK (26,4%) 405 (32,4%) 62 (5,0%) Frühes Postinfarktstadium (44,2%) 179 (47,99%) 29 (7,8%) chron. Postinfarktstadium (39,4%) 222 (53,2%) 31 (7,4%) KHK ohne MI Der zweiten Gruppe wurden 71 Patienten mit einer primären dilatativen Kardiomyopathie (DCM) zugeordnet. Die Diagnose der DCM erfolgte auf Basis einer kompletten invasiven Diagnostik. -14-

15 In der dritten Gruppe wurden 545 Patienten zusammengefasst, bei denen weder eine KHK, noch eine primäre DCM vorlag. Bezüglich der einzelnen kardialen Erkrankungen teilte sich das Kollektiv wie folgt auf: - (a) 304 Patienten fielen durch andere organische Herzerkrankungen auf und wurden in einer sehr inhomogenen Gruppe mit folgenden Krankheitsbildern unterschieden: Tabelle 2: Kollektiv der Patienten mit anderen organischen Herzerkrankungen Patientenzahl (n) Mitral- bzw. Aortenvitium 160 Hypertensive Herzkrankheit 78 atypische KHK 24 Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie 8 Arrhythmogene rechtsventrikuläre Dysplasie 8 Myokarditis 4 Atrium- bzw. Ventrikelseptumdefekt 5 Herzaneurysma 1 Vorhoftumor 1 Sekundäre Kardiomyopathie 1 Sonstiges 14 - (b) 99 Patienten fielen durch Herzrhythmusstörungen ohne organische Herzerkrankung auf. Die eigenständige Betrachtung dieser Gruppe organisch Herzgesunder mit Herzrhythmusstörungen schließt jedoch nicht das Vorliegen von Arrhythmien auch in den anderen Gruppen (KHK, DCM, andere organische Herzerkrankungen) aus. -15-

16 Aufgrund der unterschiedlichen Ätiologie und Prognose der Rhythmusstörungen erfolgte eine Unterteilung der Patienten in vier Gruppen mit primären Herzrhythmusstörungen: Bei 34 Patienten lagen Herzrhythmusstörungen mit einer ungünstigen Prognose vor. Dazu zählten Kammertachykardien, Kammerflimmern oder kardiopulmonale Reanimation. Die Patienten wurden in der Gruppe maligne Rhythmusstörungen zusammengefasst. Sonstige prognostisch relevante Rhythmuserkrankungen wie Lown- Klasse IV im Langzeit-EKG, WPW-Syndrom, QT-Syndrom oder ein Vorhofflimmern wurden einer weiteren Untergruppe mit 39 Patienten zugeordnet. Sick-Sinus-Syndrom, supraventrikuläre Extrasystolen im Langzeit-EKG oder eine AV-Knoten-Reentry-Tachykardie galten bezüglich der Prognose als Kriterium für eine sogenannte benigne Rhythmuserkrankung. 13 Patienten konnten dieser Gruppe zugeordnet werden. Bei weiteren 13 Patienten lag eine Synkope vor, die diagnostische Abklärung konnte die Ursache nicht klären. - (c) Schließlich wurden 142 Patienten untersucht, die nach eingehender Diagnostik als kardial gesund eingestuft wurden. Von den insgesamt 1955 gemessenen Patienten konnten 1866 (95,45%) in die Studie eingeschlossen werden. 32 Patienten waren in der Nachbeobachtungszeit nicht nachverfolgbar, einige waren unbekannt verzogen, drei der Befragten lehnten eine Teilnahme an der Studie ab. Bei 57 Patienten war die Messung aus technischen Gründen nicht verwertbar, da entweder das Rauschen über 1,0 µv lag oder antiarrhythmische Medikamente vorher nicht abgesetzt werden konnten. Vor allem Klasse Ic-Antiarrhythmika verlängern die QRS-Dauer und können daher das Vorhandensein von Spätpotentialen maskieren (68). Zwei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie unterzogen sich einer Herztransplantation. Der Nachbeobachtungszeitraum endete hier am Tag der Operation. -16-

17 3.2 Hochverstärktes EKG Für die im Rahmen dieser Arbeit durchgeführten Registrierungen mit dem Hochverstärkten EKG zur Ableitung der kardialen Mikropotentiale wurde das Prinzip der zeitlichen Signalmittelung verwendet (12, 15, 92, 155). Die Auswertung der Rohdaten erfolgte mit der Zeitbereichsanalyse nach Simson (timedomain) (155) Prinzip der zeitlichen Signalmittelung Ventrikuläre Spätpotentiale weisen bei der Registrierung definitionsgemäß eine Amplitude von weniger als 20 µv auf. (91). Unter bestimmten technischen Voraussetzungen können sie von der Körperoberfläche abgeleitet werden. Durch die Signalmittelung werden die gleichzeitig zum Signal auftretenden, aber von ihm stochastisch unabhängigen Störgeräusche (durch Zittern der Skelettmuskulatur, Atembewegungen und elektrisches Rauschen der Messapparatur) (12, 124) minimiert und so die in einem konstanten zeitlichen Verhältnis zu einem Referenzsignal periodisch eintreffenden Mikropotentiale sichtbar gemacht. (91). Speziell für dieses Verfahren entwickelte Computer addieren die digitalen Daten (s.u.) von mehr als 100 hochverstärkten QRS-Komplexen - mit konstanter Vektorrichtung und Amplitude - auf und dividieren sie durch die Anzahl der bereits addierten Schläge (86). Auf diese Weise entsteht, als Funktion der Zeit, ein arithmetisches Mittel der untersuchten Signale, während sich die randomisiert auftretenden positiven und negativen Ausschläge des Rauschens gegenseitig aufheben. (140). Die Optimierung des Signal-Rausch- Verhältnisses (SN-Ratio) verhält sich annähernd proportional zur Quadratwurzel der aufsummierten Herzzyklen (15, 139): Bei z.b. 100 Schlägen erfolgt eine Verbesserung der SN-Ratio um den Faktor 100 = 10. Nach Oeff liegt dabei der Haupteffekt zu Beginn der Registrierung, so dass mit zunehmender Dauer des Prozesses nur noch eine unwesentliche Verbesserung eintritt. Ein Störsignal <1,0 µv ist unbedingt erforderlich; -17-

18 <0,5 µv sollten angestrebt werden und sind in der Regel bereits mit weniger als 200 Herzschlägen zu erreichen (140) Technischer Aufbau der Registrierungssysteme Alle Registrierungen mit dem HVEKG erfolgten in einem speziell dafür eingerichteten Untersuchungsraum in einem Faraday-Käfig, um alle von außen einwirkenden Störeffekte (elektromagnetische Einstreuung) so klein wie möglich zu halten. Für die drei bipolaren, orthogonalen Brustwandableitungen wurden, entsprechend Angaben aus der Literatur (13, 14, 144, 171), folgende Positionen für die Elektroden gewählt: X + : linke mittlere Axillarlinie, auf Höhe der Herzspitze X - : rechte mittlere Axillarlinie, auf Höhe von X + Y + : linke Medioclavicularlinie, unterhalb der Clavicula Y - : in der Verlängerung der Medioclavicularlinie, unterhalb der Herzspitze Z + : über der Herzspitze Z - : auf dem Rücken, gegenüber von Z + Indifferenzelektrode (I): rechte Medioclavicularlinie unterhalb des Rippenbogens -18-

19 Abbildung 1: Platzierung der orthogonalen Brustwandableitungen für das HVEKG (Die Indifferenzelektrode ist nicht dargestellt). Die abgeleiteten EKG-Signale wurden in einem defibrillationsgeschützten Vorverstärker 100-fach, im nachfolgenden Hauptverstärker mit QRS-Detektor nochmals um den Faktor 10 verstärkt und im Bereich zwischen 0,05 Hertz (Hz) und 300 Hz zur Bandbegrenzung gefiltert (Antialiasingfilter). Die Abtastrate betrug 2000 Hz. Das Signal wurde dann mit einem Analog-Digital-Wandler in digitale Informationen umgewandelt (600 Datenpunkte; 300ms pro QRS-Komplex). Anhand des elektronischen Triggermechanismus (QRS-Detektor), der stets den gleichen Punkt jedes neu hinzukommenden Signals identifiziert, wurde dann der aktuelle QRS- Komplex mit einem vom Untersucher individuell festgelegten Korrelationsfenster als Bezugspunkt verglichen. Dieses Korrelationsfenster entsteht als eine Art Schablone aus vier repräsentativen, gemittelten Herzschlägen. Das Programm verschiebt die neu registrierten QRS-Komplexe solange, bis eine optimale Übereinstimmung zum Korrelationsfenster erreicht ist (Feintriggerung). QRS-Komplexe mit einem Korrelationskoeffizienten von r 0,98 werden aus dem Signalmittelungsprozess ausgeschlossen. Dadurch wurden ventrikuläre Extrasystolen (VES), stark verrauschte QRS-Komplexe und Artefakte verworfen. Der Rausch-Pegel liegt im µv-bereich und entspricht der mittleren Standardabweichung der drei Ableitungen innerhalb eines benutzerdefinierten Geräuschfensters. Messungen mit einem Rausch-Pegel 1.0µV wurden verworfen. -19-

20 Bei Vorliegen mehrerer Messungen bei einem Patienten wurde die Registrierung mit dem geringsten noise ausgewertet. Die geschilderte Registrierung der Signale erfolgte mit dem kommerziell erhältlichen System Predictor Signal Averaging ECG, version 6.0, FA. Corazonix Inc., Oklahoma, USA. Tabelle 3: Ablauf der Registrierungen und technische Daten der Geräte: 1. EKG-Ableitung (Silber/Silberchlorid Elektroden, bipolar, orthogonal: x, y, z) 2. Vorverstärker Verstärkung (101±1%) (Frequenzbereich 300Hz) 3. Hauptverstärker (Antialiasingfilter: 0,05-300Hz, 9,9±1% -fache Verstärkung) 4. Analog-Digital-Wandler (16bit, 2000Hz pro Kanal) 5. QRS-Detektor und Signalmittelung 6. Speicherung des signalgemittelten, ungefilterten EKG auf Festplatte Zeitbereichsanalyse nach Simson Time-domain Die drei Einzelableitungen wurden mit einer Grenzfrequenz von 40 Hz bzw. 250 Hz gefiltert (bidirektionaler 4-pole Butterworth-Filter), um niederfrequente Signalanteile des ST-Intervalls zu unterdrücken bzw. um hochfrequente elektrische Störungen zu eliminieren. Es resultiert eine Bandpassfilterung mit Hz. Dann wurden die gefilterten Einzelableitungen nach der Formel v= ( x 2 + y2 + z2) zu einem Vektor addiert. Nach automatischer Bestimmung von Anfangs- und Endpunkten der Kammerkomplexe der Einzelableitungen und des Vektors wurden die niederamplitudigen Signalanteile des terminalen QRS berechnet. Die automatisch bestimmten QRS-Anfangs- und Endpunkte mussten visuell kontrolliert und gegebenenfalls manuell korrigiert werden. -20-

21 Folgende Parameter charakterisieren ventrikuläre Spätpotentiale (26): QRSD: LAS: RMS: ( QRS-duration ) Dauer des gesamten QRS-Komplexes in ms. ( low-amplitude-signal ) Dauer des niederamplitudigen Signalanteils (<40µV) am Ende des QRS-Komplexes in ms. Definitionsgemäß entspricht dieser Wert der Dauer der Spätpotentiale. ( root-mean-square ) mittlere Amplitude der terminalen 40ms des QRS- Komplexes in µv. (Berechnet als Quadratwurzel des Mittelwertes der Quadrate der Amplitudenwerte in den letzten 40ms). Definitionsgemäß waren SP vorhanden, wenn die drei Parameter bestimmte Werte annahmen (26): QRSD>114ms LAS>38ms RMS<20µV Für Patienten mit komplettem Schenkelblock oder unspezifischer QRS-Verbreiterung wurden gesonderte, von Buckingham (1988) modifizierte Kriterien mit folgenden Grenzwerten angewandt: (33) QRS 145ms LAS 45ms RMS 17µV Um den Befund SP-positiv erheben zu können, mussten mindestens zwei der drei Kriterien ( 2/3) des Vektors erfüllt sein. Einzelableitungen wurden hier nicht betrachtet. -21-

22 Abb. 2: Darstellung der hochverstärkten, signalgemittelten und gefilterten Einzelableitungen X, Y, Z und des daraus resultierenden Vektors bei einem Patienten mit Spätpotentialen -22-

23 Abb. 3: Darstellung der hochverstärkten, signalgemittelten und gefilterten Einzelableitungen X, Y, Z und des daraus resultierenden Vektors bei einem Patienten ohne Spätpotentiale -23-

24 3.3 Klinische Parameter Entsprechend der Fragestellung wurden folgende klinische Parameter erfasst: Mit dem Ruhe-EKG (Ableitungen Einthoven I, II, III, Goldberger avr, avl, avf, Brustwandableitungen V 1-6 ) wurden Erregungsleitungsstörungen im Sinne von unspezifischen Verzögerungen, Hemiblöcken und kompletten Schenkelblöcken, sowie pathologische Q-Zeichen bzw. eine R-Reduktion als Zeichen eines abgelaufenen Infarktes erfasst. Das 24h-Langzeit-EKG identifizierte die Anzahl und die Art von ventrikulären Extrasystolen. Ihre Klassifikation erfolgte nach der Lown-Einteilung. Mit dem Myokardszintigramm ließen sich sowohl Ischämien als auch Narben von klinisch relevanter Größe eindeutig nachweisen und lokalisieren und konnten als zusätzliches Kriterium für einen Myokardinfarkt verwendet werden. Das zweidimensionale Echokardiogramm diente in erster Linie der Lokalisation von Wandbewegungsstörungen als Kriterium für einen Myokardinfarkt. Die Linksherzkatheteruntersuchung und Koronarangiographie wurde primär zur Sicherung der Diagnose einer KHK herangezogen, auch konnten andere kardiale Erkrankungen damit diagnostiziert werden. Die Lumeneinengung wurde klassifiziert mit <50% (keine KHK), 50-70%, (signifikante Stenose), >70% (kritische Stenose) und 100% (Verschluss). Hinsichtlich der Lokalisation des Befundes wurden die rechte Koronararterie und das Posterolateralsystem des Ramus circumflexus der Hinterwand, der Hauptstamm, der Ramus interventricularis anterior, der Ramus diagonalis und der Ramus marginalis sinister der Vorderwand zugeordnet. Außerdem wurde die Ejektionsfraktion (EF) berechnet, sowie Wandbewegungsstörungen registriert. Nach abgelaufenem Infarkt wurde anhand der Koronarangiographie eine Aussage über den Öffnungszustand des Infarktgefäßes getroffen. Bei grenzwertigen Befunden musste der Herzkatheterfilm nochmals kontrolliert werden. -24-

25 3.4 Nachbeobachtung - Follow-up Zur Nachverfolgung von 1898 Patienten mit verwertbarer HV-EKG-Messung wurden die Patientenanschrift und die zugehörige Hausarztadresse aus der klinikinternen LARS- Datenbank ausgelesen und in einen mit Word-Perfect 5.1 erstellten Serienbrief und Fragebogen eingefügt. In zwei zeitlich getrennten Aktionen wurden die Briefe an die weiterbehandelnden Hausärzte mit Bitte um Rückantwort versandt. Die Daten der beantworteten Fragebögen wurden in eine neu erstellte Datenbank (LARS) eingetragen. Bei fehlenden Antworten oder klinisch unklaren Fällen erfolgte eine telefonische Rücksprache mit den Hausärzten, zum Teil mussten die Patienten selbst telefonisch befragt und um Auskunft gebeten werden. Im Falle eines erneuten Klinikaufenthaltes der Patienten wurden die Klinkbefunde als ergänzende Information zum Fragebogen herangezogen. -25-

26 Universität Ulm -Abteilung Innere Medizin II, Kardiologie, Angiologie, Nephrologie, Pneumonologie- Leiter: Prof. Dr. V. Hombach Sehr geehrter Herr/Frau Doktor {Name}, In unserer Abteilung Innere Medizin II der Universität Ulm wird seit 1988 ein Forschungsprojekt zur Identifikation von Patienten mit einem erhöhten Risiko für einen plötzlichen Herztod durchgeführt. Die Methode der "Spätpotentialanalyse" hat sich mittlerweile etabliert und wird routinemäßig angewandt. Hierzu wurde auch bei einem Ihrer Patienten ein Hochverstärktes EKG abgeleitet. Um den prognostischen Wert dieses Verfahrens besser beurteilen zu können benötigen wir einige Daten über den weiteren Krankheitsverlauf des Patienten. Bereits 1991 konnte Dank Ihrer Mitarbeit eine erfolgreiche Aktion durchgeführt werden, auch jetzt sind wir wieder auf Ihre freundliche Zusammenarbeit angewiesen. Wir möchten Sie daher herzlich bitten, den beiliegenden Fragebogen vollständig auszufüllen und an uns zurückzusenden. Dieser Fragebogen wurde EDV-mäßig erstellt. Aus logistischen Gründen kann daher nicht ausgeschlossen werden, dass Ihr Patient zwischenzeitlich erneut in unserer Klinik behandelt wurde. Bitte verwenden Sie den frankierten Rückumschlag, da unfrankierte Rückantworten von unserer Poststelle nicht angenommen werden! Für eventuelle Fragen stehen wir jederzeit zur Verfügung unter den Telefonnummern (Fr. Konrad, MDA / R. Orner) oder (Fr. Gruber, OA-Sekreteriat). Vielen Dank für Ihre Mitarbeit und mit freundlichen Grüßen, OA Dr. M. Hoeher gez. Prof. Dr. V. Hombach Abb. 4: Brief an die Hausärzte -26-

27 Fragebogen I) Ist der Patient zwischenzeitlich verstorben? Nein Ja, am... Während eines stationären Aufenthaltes? Nein Ja, in... (Ort u. Name der Klinik) Todesursache kardial bedingt? Nein Ja Myokardinfarkt? chronische Herzinsuffizienz? plötzlicher Herztod? (=innerhalb 1h nach Beginn von Beschwerden) II) Gab es bedrohliche Arrhythmieereignisse? Nein Ja Synkope Kammertachykardie Reanimation Bemerkungen:... III) Erlitt der Patient zwischenzeitlich einen Myokardinfarkt? Nein Ja Hinterwandinfarkt Vorderwandinfarkt IV) Wurde der Patient zwischenzeitlich stationär behandelt? Nein Ja, Name der Klinik:... Zeitraum:... Bemerkung:... Abb.5: Fragebogen an die Hausärzte der in die Studie eingeschlossenen Patienten -27-

28 Die Anzahl der Fragefelder wurde absichtlich sehr klein gehalten um die Mitarbeit der Hausärzte zu erleichtern und die Response-Rate zu erhöhen. Die erste Frage des Fragebogens stellt eine der wichtigsten Zielgrößen der Studie dar, den Krankheitsverlauf und das Überleben der Patienten. Dabei lässt die Angabe des Todesortes eine genauere Einschätzung der Todesursache und eine eventuelle Rückfrage nach detaillierten Angaben zum Versterben in der betreffenden Klink zu. Bereits bei Studienbeginn wurden die einzelnen Todesursachen eingeteilt in nicht kardial und kardial. Der kardiale Tod wurde weiter unterteilt in plötzlichen Herztod (SCD), Myokardinfarkt (MI) und Versterben in der Herzinsuffizienz (HIZ). Für die Todesursache MI wurden die allgemein gültigen Kriterien herangezogen, zur Unterscheidung eines tödlichen Myokardinfarktes von einem plötzlichen Herztod mussten die Symptome bereits mehr als eine Stunde vor dem Ableben aufgetreten sein: Infarktspezifische EKG-Veränderungen, Wandbewegungsstörungen in der Echokardiographie, Myokardszintigraphie, oder in der Herzkatheteruntersuchung, sowie laborchemische Parameter und Ergebnisse einer Autopsie wurden beurteilt. Maßgebliches Kriterium für die Todesursache chronische Herzinsuffizienz war eine kardiale Dekompensation (Links- oder Rechtsherzinsuffizienz) bei vorbestehender Herzinsuffizienz zum Zeitpunkt des Ablebens. Als Kriterium für den plötzlichen Herztod verwendeten wir die anerkannte Definition: Letales Ereignis innerhalb einer Stunde nach Auftreten von Symptomen aus völligem Wohlbefinden oder einer stabilen Phase einer chronischen Krankheit heraus (66, 157). Selbstverständlich war eine kardiale Ursache grundlegend, somit Unfälle oder ähnliche plötzliche Ereignisse ausgeschlossen. Als weitere Zielgröße sollten die kardialen Ereignisse in der Nachbeobachtungszeit näher betrachtet werden. Synkopen, arrhythmische Ereignisse wie ventrikuläre Tachykardien, oder kardiopulmonale Reanimation waren hier ebenso von Bedeutung wie ein ischämisches Ereignis (Vorderwand-/ Hinterwandinfarkt). Die Frage nach einer etwaigen stationären Behandlung der Patienten diente dazu, den weiteren Krankheitsverlauf der Patienten besser einschätzen zu können, auch konnten so -28-

29 die Abschlussberichte einer weiterbehandelnden Klinik als zusätzliche Information herangezogen werden. Die beantworteten Fragebögen wurden mehrfach überprüft, zum Teil wurden die Hausärzte telefonisch befragt, in manchen Fällen war auch eine direkte Patientenbefragung notwendig. Im Falle eines erneuten stationären Aufenthaltes wurde mit den zuletzt behandelnden Kliniken Kontakt aufgenommen, die Daten anhand des Arztbriefes erweitert. 3.5 Datenerfassung und Datenarchivierung Die Archivierung aller anamnestischer Angaben und Stammdaten sowie der zahlreichen Untersuchungsbefunde erfolgte in einer Datenbank (Programm LARS, Version 4.0, FA. Midas, Frankfurt) mit insgesamt 602 Feldern. Aus diesem umfangreichen Datenmaterial wurden nur die Angaben zur Auswertung dieser Arbeit herangezogen, die zur Beantwortung der jeweiligen Fragestellung von Bedeutung waren. Zusätzliche Erkrankungen wurden nicht berücksichtigt. Bei einer Wiederholung von Untersuchungen (z.b. EKG, Langzeit-EKG, Echokardiographie, Herzkatheter) wurden jeweils die Befunde derjenigen Auswertung zugrundegelegt, die zeitlich der Messung mit dem HVEKG zugeordnet werden konnten. 3.6 Statistik Zur Auswertung wurden die Daten - als ja-nein -Entscheidungen oder als numerische Angaben - aus der LARS-Datenbank in ein Statistikpaket (Complete Statistical Software - CSS Version 3.0; Stat. Soft., Inc., 13th Street, Tulsa, OK 74104) eingelesen. Die Quantifizierung der Korrektheit und Treffsicherheit der Einstufung von Patientengruppen bei Verwendung eines fixen Grenzwertes wie zum Beispiel der Spätpotentialanalyse oder die Betrachtung der Todesarten erfolgte anhand von -29-

30 Vierfelder-Tafeln mit Gegenüberstellung der tatsächlichen Klassenzuteilung und der zu prüfenden diagnostischen Einstufung: tatsächliche Einstufung z.b. Vorhandensein einer Krankheit diagnostische 0 1 Einstufung 0 RN FN z.b. Test positiv 1 FP RP RN=richtig negativ, RP=richtig positiv, FP=falsch positiv, FN=falsch negativ Sensitivität (Sensi), Spezifität (Spezi), positiv prädiktiver Wert (ppv) negativ prädiktiver Wert (npv) und relatives Risiko wurden nach folgenden Formeln berechnet: RP Sensi = RP + FN RN Spezi = RN + FP RP PPV = RP + FP RN NPV = RN + FR Das relative Risiko zur Abschätzung der Wahrscheinlichkeit eines Ereigniseintrittes bei positivem Test (z.b. SP vorhanden) wurde anhand der Odds Ratio (OddsR) mit folgender Formel berechnet (169): RP RN OddsR = FN FP Das dazugehörige Konfidenzintervall (135) (95%) beträgt: -30-

31 OddsR e ± , 96 1 / RP 1 / RN 1 / FP 1 / FN Der Zusammenhang zwischen Testergebnissen und tatsächlicher Situation wurde mit dem Chi-Quadrat-Test (Chi 2 ), bei kleineren Stichproben mit dem Exakten Fischer-Test bestimmt. Die Prüfung auf Unterschiede von Mittelwerten bzw. Medianen erfolgte mit dem Mann- Whitney-U-Test für unverbundene Stichproben (129), beim Vergleich mehrer Subgruppen mittels einfacher Varianzanalyse (ANOVA) (75) oder Rangvarianzanalyse nach Friedman (69). Zur Analyse der Unabhängigkeit der Unterschiede eines Parameters zwischen verschiedenen Patientengruppen von weiteren Messgrößen wie der linksventrikulären Funktion wurden univariate und multivariate Kovarianzanalysen (MANOVA) durchgeführt (5). Überlebensunterschiede von Gruppen wurden mit der Kaplan-Meier-Survival-Analyse untersucht (106). Der Einfluss der verschiedenen Parameter wie Spätpotentiale oder linksventrikuläre Funktion auf das Überleben wurde mittels Cox-Regressionsanalyse univariat und multivariat analysiert (6, 157). Das Signifikanzniveau der statistischen Tests wurde auf eine Irrtumswahrscheinlichkeit von p<0,05 bezüglich des α-fehlers festgelegt und in den Abbildungen folgendermaßen gekennzeichnet: * p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001; n.s. nicht signifikant. -31-

32 4 Ergebnisse 4.1 Kollektivbeschreibung Eingeschlossen in die Untersuchung wurden 1866 Patienten. Das durchschnittliche Alter betrug insgesamt 58,4 ± 11,0 Jahre (Minimum 18, Maximum 84 Jahre). Patienten mit einer dilatativen Kardiomyopathie waren mit 51,1 ± 13,6 Jahren deutlich jünger als die KHK-Patienten (p<0,001), die mit einem Altersdurchschnitt von 59,8 ± 9,3 Jahren die älteste Gruppe bildeten. Auch die Gesunden unterschieden sich von den beiden genannten Kollektiven und lagen mit 56,0 ± 11,8 Jahren dazwischen (Varianzanalyse nach Anova, Scheffé-post-hoc-Test, p<0,05). Die KHK-Patienten bildeten altersmäßig ein sehr homogenes Kollektiv, bezüglich des Infarktstadiums waren keine Unterschiede in der Altersverteilung zu erkennen. Tabelle 4: Geschlecht und Alter des untersuchten Kollektives -32- Kollektiv n Geschlecht Alter weibl. männl. Min Max Mean Stdv Median Gesamtkollektiv 28,9% 71,1% ,4 11,0 59,0 KHK ,6% 77,4% ,8 9,3 60,0 akute KHK ,1% 76,9% ,1 9,7 59,0 chronische KHK 21,1% 78,9% ,9 9,4 60,0 KHK ohne MI 23,7% 76,3% ,3 9,0 61,0 DCM ,9% 83,1% ,1 13,6 54,0 andere Herzkrankheiten 46,7% 53,3% ,9 12,9 57,5 Rhythmuserkrankungen 41,4% 58,6% ,3 15,8 57,0 gesunde Patienten 43,0% 57,0% ,0 11,8 57,0

33 Insgesamt wurden 539 Frauen (29%) untersucht und 1327 Männer (71%). Vor allem bei den KHK- bzw. DCM-Patienten überwog der Anteil der Männer (77% / 83%) den Frauenanteil deutlich gegenüber der Gruppe mit anderen organischen Herzerkrankungen, den Gesunden und Patienten mit Rhythmuserkrankungen (53% / 57% / 59% männlichen Geschlechts) (Chi-Quadrat-Test, p<0,05). KHK-Patienten ließen im Vergleich der einzelnen Untergruppen keine Unterschiede in der Geschlechtsverteilung erkennen, jeweils war der Frauenanteil wesentlich niedriger als der Anteil der erkrankten Männer (Chi-Quadrat-Test, p<0,05). 4.2 Nachbeobachtungszeit Die mittlere Nachbeobachtungszeit des gesamten Patientenkollektives betrug 41 ± 13,4 Monate und war im Gesamtkollektiv gleich verteilt. Da einige Patienten kurz nach der Messung mit dem hochverstärkten EKG, noch während des Krankenhausaufenthaltes, verstarben, war die Follow-up-Zeit in diesen Fällen sehr kurz. Mit dem Tod endete auch hier das Follow-up. Zur Veranschaulichung der Ergebnisse wurde in der nachfolgenden Tabelle der Gesamtbetrachtung das Patientenkollektiv der primär Überlebenden gegenübergestellt. -33-

34 Tab 5: Nachbeobachtungszeit (FU-Zeit) n FU-Zeit Lebende FU-Zeit (Tage) Min. Min Max Mean Stdv Median Gesamtkollektiv ,2 400,7 1281,0 KHK ,7 411,4 1279,5 frühes Post- Infarktstadium ,2 396,8 1297,0 chron. Post- Infarktstadium ,5 432,9 1256,0 KHK Ohne MI ,2 401,9 1283,0 DCM ,9 489,5 1276,0 andere organ. Herzkrankheiten Rhythmus- Erkrankungen Gesunde Patienten ,3 375,6 1296, ,3 368,5 1293, ,5 318,1 1286,0 4.3 Klinikdaten EKG - Ergebnisse Das normale Oberflächen-EKG wurde für diese Arbeit hinsichtlich folgender Parameter ausgewertet, die für die Betrachtung der Spätpotentialanalyse eine besondere Rolle spielen, bei Vorliegen mehrerer EKGs wurde die zeitlich der Messung mit dem Signalmittelungs-EKG am nächsten liegende Auswertung verwendet: -34-

35 Sinusrhythmus Schenkelblockbild (komplett bzw. inkomplett) Rechtsschenkelblock (RSB) Linksschenkelblock (LSB) unspezifische QRS-Verbreiterung Tab. 6: Ergebnisse der EKG-Auswertung.(QRS-Ver.=unspezifische QRS-Verbreiterung) erkrankungen gesunde Patienten 86,9% ,9% Klinikdaten n Sinusrhythmus Gesamtkollektiv ,1% KHK ,4% frühes Postinfarktstad ,3% chron. Postinfarktstad ,9% KHK ohne MI 96,1% DCM ,1% andere Herzerkrankungen ,2% Rhythmus Inkompletter RSB 64 3,4% 37 3,0% 7 1,9% 14 3,4% 16 3,5% 0 0,0% 20 6,6% 1 1,0% 6 4,2% Inkompletter LSB 89 4,8% 61 4,9% 13 3,5% 32 7,7% 16 3,5% 4 5,6% 15 4,9% 3 3,0% 6 4,2% RSB LSB QRS- Ver. 55 3,0% 44 3,5% 18 4,8% 14 3,4% 12 2,6% 3 4,2% 4 1,3% 3 3,0% 1 0,7% 87 4,7% 57 4,6% 13 3,5% 26 6,2% 18 3,9% 9 12,7% 12 4,0% 5 5,1% 4 2,8% 26 1,4% 10 0,8% 2 0,5% 6 1,4% 2 0,4% 4 5,6% 6 2,0% 6 6,1% 0 0,0% Sinusrhythmus Insgesamt wurde bei 93,1% aller Patienten ein Sinusrhythmus im Oberflächen-EKG festgestellt. Mit nur 76,1% wurde bei den DCM-Patienten am seltensten ein -35-

36 Sinusrhythmus diagnostiziert, ein signifikanter Unterschied zur KHK-Gruppe, die mit 96,4% im Bereich des Gesamtkollektives anzusiedeln ist (Chi-Quadrat-Test, p<0,05). Bei Patienten mit anderen organischen Herzerkrankungen bzw. bei Rhythmuserkrankten war hingegen häufiger ein fehlender Sinusrhythmus zu erkennen als bei Vorliegen einer KHK (Chi-Quadrat-Test, p<0,05). Entsprechend einer Arbeit von Buckingham 1993 (32) galt ein Vorhofflimmern nicht als Ausschlusskriterium für eine Spätpotentialanalyse. Die Spätpotential-Parameter ändern sich nicht wesentlich nach Konversion eines VHF in einen normalen Sinusrhythmus Schenkelblock und unspezifische QRS-Verbreiterung Bei DCM-Patienten wurde am häufigsten ein kompletter Linksschenkelblock nachgewiesen (12,7%), wie auch eine unspezifische QRS-Verbreiterung (5,6%) (p<0,005 gegenüber der KHK-Gruppe bzw. gesunden Patienten). In mehreren Studien wurde das Vorliegen der genannten Parameter als Ausschlusskriterium gewertet, da die drei Spätpotentialkriterien beeinflusst werden. In einer Studie von Buckingham 1988 (33) konnte jedoch gezeigt werden, dass auch Patienten mit Schenkelblöcken oder unspezifischen QRS-Verbreiterungen einer Spätpotentialanalyse zugänglich waren. Die erforderlichen strengeren Kriterien wurden bei den betroffenen Patienten in dieser Studie angewandt (siehe Methodik 3.2.3) Linksventrikuläre Funktion Um die linksventrikuläre Funktion der untersuchten Patienten einschätzen und klassifizieren zu können, wurde die Auswurffraktion (EF) während der Linksherzkatheteruntersuchung gemessen (n = 1663). -36-

37 Sie wird nach folgender Formel berechnet: enddiastolisches Volumen endsystolisches Volumen Auswurffraktion (%)= x 100 enddiastolisches Volumen DCM-Patienten hatten im Mittel die niedrigste Auswurffraktion zu verzeichnen (EF 39% ± 14,3%) (p<0,05), die KHK lag mit 57% ± 16,2% im Bereich des Gesamtdurchschnitts (EF 59% ± 16,6%). Bei den gesunden Patienten konnte eine deutlich höhere EF gemessen werden (EF 72% ± 9,5%) (p<0,05) (Varianzanalyse nach Anova, Scheffé-post-hoc-Test, p<0,05). Zur Erstellung eines Risikoprofils wurde das Kollektiv eingeteilt in Patienten mit einer EF>45% und Patienten mit einer EF <45% (eingeschränkte Auswurfleistung). Erwartungsgemäß hatten nur 42,9% aller DCM-Patienten eine EF >45%, eine gute Auswurffraktion hatten jedoch 77,5% der KHK-Patienten und 99% der gesunden Patienten (p<0,05). (Chi-Quadrat-Test, p<0,05). Linksventrikuläre Funktion Gesamtkollektiv 100% 80% 60% 40% 20,3 22,5 79,7 77,5 * * 57,1 * 0,9 99,1 14,6 85,4 * p<0,05 20% 0% 42,9 gesamt KHK DCM gesund and. HK EF<45% EF>45% Abb. 6: Linksventrikuläre Funktion des Herzen im Gesamtkollektiv (and. HK= andere organische Herzkrankheiten). -37-

38 Betrachtet man das Kollektiv der KHK-Patienten im einzelnen, so fällt auf, dass Patienten nach abgelaufenem Infarkt unabhängig vom Infarktzeitpunkt eine wesentlich niedrigere Auswurffraktion hatten (Infarkt <6 Monate EF 55% ±15,6% / Infarkt >6 Monate EF 53% ± 16,2%) als KHK-Patienten ohne vorausgegangenes Infarktereignis (EF 64% ± 14,5).(p<0,005), (Varianzanalyse nach Anova, Scheffé-post-hoc-Test, p<0,05). Linksventrikuläre Funktion Gruppe der KHK-Patienten 100% 80% 60% 22,5 25,5 * 32,9 * 12,3 * p<0,05 40% 77,5 74,5 67,1 87,7 20% 0% KHK akute KHK chronische KHK KHK ohne MI EF<45% EF>45% Abb. 7: Linksventrikuläre Funktion des Herzens im KHK-Kollektiv. Nur 13% der Patienten ohne Infarkt im KHK-Kollektiv wiesen eine eingeschränkte linksventrikuläre Funktion auf (EF<45%), im akuten bzw. chronischen Infarktstadium dagegen 26% bzw. 33%. -38-

39 Tab..7: Auswurfleistung n EF (%) Min Max Mean Stdv Median Gesamtkollektiv ,2 16,6 62,0 KHK ,5 16,2 60,0 frühes Postinfarktstadium ,9 15,6 56,0 chron. Postinfarktstadium ,9 16,2 54,5 KHK ohne MI ,8 14,5 66,0 DCM ,1 14,3 36,0 andere organische Herzerkrankheiten Rhythmus- Erkrankungen Gesunde Patienten ,7 15,9 66, ,9 10,4 70, ,5 9,5 73, Koronarangiographische Auswertungen Zur Einteilung des Schweregrades einer koronaren Herzerkrankung wurde nach Auswertung der Herzkatheterbefunde neben der Ejektionsfraktion auch die Anzahl der Gefäßstenosierungen ermittelt. Eine Stenose mit einem Schweregrad > 50% im Verlauf der drei großen Herzkranzarterien RCA, RIVA und RCX wurde als signifikant betrachtet. Die Angaben wurden der entsprechenden Herzkatheteruntersuchung entnommen, die zeitlich am ehesten in Bezug zur Messung mit dem hochverstärkten EKG stand. Im chronischen Postinfarktstadium wurden auffallend häufiger relevante Gefäßstenosierungen (57,4% der Fälle) festgestellt als bei Patienten nach einem akuten -39-